紫杉醇的抗癌机理及其应用

紫杉醇的抗癌机理及其应用

祝融峰罗征魏月李天阳

北京大学化学与分子工程学院 100871

摘要:紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物，是迄今国际市场最畅销，最热门的新型抗癌药物，也是晚期癌症患者的最后一道防线，具有极高的开发利用价值。本文将对其历史、抗癌机理以及制备作一个介绍。

关键词:紫杉醇红豆杉微管抗癌机理制备

一、紫杉醇概述

紫杉醇于1967年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。其外观为白色结晶体粉末。无臭，无味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。它的分子式为C47H51NO14，分子量853.92，结构式如下图：

紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。

二、紫杉醇研究历史

1、红豆杉简介

紫杉醇的最初来源是从红豆杉中提取。红豆杉在地球上已有250万年的历史，它属常绿针叶植物，结樱桃大的奇特红豆果，是第四世纪冰川后遗留下来的世界珍稀濒危

植物，全世界自然分布极少，列为国家一级重点保护植物。红豆杉南北各地均适宜种植，具有喜荫、耐旱、抗寒的特点，要求土壤PH值在5.5～7.0，可与其他树种或果园套种，管理简便。它侧根发达、枝叶繁茂、萌发力强、耐修剪、耐病虫害，而且可以长成高大的乔木、有的单株甚至可以生长上千年不衰，既可以用做药用品种，又可以用做绿化品种。其木材细密，色红鲜艳，坚韧耐用，也是珍贵的用材树种。

红豆杉

红豆杉为红豆杉属植物的总称，属于裸子植物门松杉纲红豆杉目红豆杉科（又称紫杉科）。红豆杉属下共11种，我国产3种2变种（也有4种1变种的说法），分别为东北红豆杉（又名紫杉，Taxus cuspidata Sieb. et Zucc）、喜马拉雅红豆杉（又名云南红豆杉，Taxus wallichiana Zucc.）、喜马拉雅密叶红豆杉（又名西藏红豆杉，Taxus fuana Nan Li et l），红豆杉（Taxus wallichiana var. chinensis（Pilger.）Florin）、南方红豆杉（又名台湾红豆杉、美丽红豆杉、血仔树，Taxus wallichiana var. mairei（Lemee et Levl.）L.K.Fu et N.Li）为喜马拉雅红豆杉种下的变种。

在我国，东北红豆杉主要分布在吉林省长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。喜马拉雅红豆杉主要分布在滇西与地州16个县总面积约9万平方公里，其特点分布广，生长分散，无纯林，多为林中散生木。喜马拉雅密叶红豆杉主要分布在云南西北部，西藏南部和东南部。南方红豆杉主要分布在滇东、滇西南，滇东纯林，多为林中散生木。红豆杉分布于安徽南部的黄山，福建，甘肃南部，广西北部，贵州的西

部和东南部，湖北西部，湖南东北部，陕西南部，四川，云南东部，浙江；在江西庐山和越南北部也有栽培。

除分布外，这四种红豆杉中紫杉醇的含量也有差异，具体数值见下表（无喜马拉雅密叶红豆杉数据）：

部位南方红豆杉紫杉醇平均

含量（%）

东北红豆杉紫杉醇平均

含量（%）

喜马拉雅红豆杉紫杉醇

平均含量（%）

皮0.01777 0.01710 0.00151 枝条0.01280 0.0149 0.00107 叶0.00946 0.00470 0.01370 种子 0.01406

2、紫杉醇历史

紫杉醇是美国北卡罗莱纳州三角研究所的Wall博士和Wani博士于1967年发现的。之

后，他们又从太平洋红豆杉中分离出了这种化合物并发现它具有广泛的抗恶性肿瘤作用。因

为通过Zemplen醇解作用紫杉醇可被分解成可结晶的两部分，在1970年这两位三角研究所

的科学家通过X射线衍射分析并测定了其结构，并在1971年发表了这一研究成果。紫杉醇

分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物：一个紫杉烷环加一个四个元素组成的氧烷环，在

C-2和C-13上还分别有一个苯氧基和酯基侧链。

尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细

胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：

首先，它的资源极为有限；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉

醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。期间，Wall 和Wani继续热切

地研究着他们发现的紫杉醇广谱抗癌活性。1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan

Horwitz报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形

阶段。

纺锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、

长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相

反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并

使它们稳定。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、

长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。另外，紫杉醇

还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束。

以上的成功研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。同时，美国国家癌症

研究所获得了大量临床研究的数据。约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的

惊人疗效并被1989年的国内医药学年鉴收录。同年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指

定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化。1991年，美国国家癌症研究所主任

Broder博士断言在未来15年，紫杉醇将成为国际最主要的抗癌药物。1992年12月，紫杉

醇通过了美国国家食品与药品管理中心的批准，成为晚期卵巢癌的治疗药物。随后又批准用

于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于对包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、卡波

氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究，测试

证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。美国国家食品与药物管理中心也已经获得了大量

关于紫杉醇的临床疗效及其负反应的资料。

3、多烯紫杉醇

虽然紫杉醇是至今所知的最好的治疗卵巢癌和乳腺癌的药物，但其价格非常昂贵，市

场售价为4800美元/克。并且它的自然资源---红豆杉和东非罗汉松（1999年测知含紫杉醇）

---都生长地十分缓慢，数量有限且其中有效成分的含量非常低。因此，人们开始致力于探究