难治性肾病综合征 (1)

激素抵抗型
激素治疗无效
儿童：8周 成人：12周 FSGS：16周?

根据病理类型决定进一步治疗
原发性肾病综合征(临床诊断)
儿童及青少年 单纯性肾病综合征 肾病综合征 伴肾炎综合征 中、老年
肾活检、临床-病理确诊
(P)规范化治疗 激素 无效 抵抗 有效8~12周后 按规范撤药
MCD 轻系摸
环孢素
二线药物 用于难治性肾病综合征 用法

副作用

肾毒性 肝毒性


高血压
高尿酸 多毛
5mg/kg· d，分2次口服 血浓度谷值100-200ng/ml


2-3个月后缓慢减量
共服半年左右

牙龈增生
价格昂贵
CyA的肾毒性
血管损伤（内皮细胞损伤） 血管收缩（肾素产生、释放增多）
微小病变肾病
肾增生硬化或局灶硬化 过敏性紫癜 肾淀粉样变
3
3 1 1
3
1 0 0
1
0 0 1
狼疮肾炎
合计
1
21
2
11
3
14
程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419
肾静脉血栓形成的分布
二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效
合并症及其治疗3
蛋白质营养不良
机体抵抗力差
蛋白结合物质的丢失：如激素类
可与肾小管TH蛋白形成管型，阻塞肾小管，诱 发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭
使用血浆制品注意事项
只用于顽固性水肿，其 它利尿措施无效时使用
输入的蛋白多于24 ～48小时内由尿中排出


肾小球高滤过 肾小管高代谢
影响激素疗效 损害肾功能
肾病综合征应慎用 有心脏病者慎用 传染疾病
心力衰竭
减少尿蛋白的药物
甲状腺激素：影响对激素的敏感性 生长激素：长期缺乏可影响生长

合并症及其治疗4
急性肾衰竭
肾病综合征合并特发性ARF 肾前性氮质血症

严重水肿
血容量相对不足 实际GFR小于50ml/min

应用利尿剂 应用ACEI和/或NSAID

利尿剂
进一步降低有效血容量 有效扩容前提下使用
噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪


压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑
去除感染
合并症及其治疗2
疾病分类 膜性肾病 系膜增生性肾炎 IgA肾病 微小病变肾病 膜增殖性肾炎 肾局灶硬化
肾病综合征血栓栓塞
例数 26 22 10 14 3 2 2 4 11 3 3 100 RVT 12 10 4 7 0 1 2 1 6 2 1 46 46 54.5 % 46.2 45.5 40 50
慢减

长期

细胞毒及免疫抑制剂作用机理
烷化剂
体细胞
MMF
DNA和RNA 从头合成
B淋巴细胞 T淋巴细胞
环孢素A FK506
calcineurin
LEF
原理
环磷酰胺（CTX）
肝脏
磷酸酰胺氮芥 CTX 羟化酶 丙烯醛
结合DNA
膀胱毒性
转录和翻译
肾脏排泄（95%） 用法：用于原发和继发性肾脏病

CsA和FK506的特点比较
Cyclosporine

Tacrolimus



Cyclic undecapeptide Binds cyclophilins Does not bind FKBPs Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of cyclophilin rotamase activity Regulate gene transcription


Macrolide antibiotic Binds FKBPs Does not bind cyclophilins Inhibitor of calcineurin phosphatase activity Inhibitor of FKBP rotamase activity Regulate gene transcription
胃肠道症状较常见 性腺抑制与累计剂量和年龄相关 骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率↑

监测血常规
监测肝功能 充分水化 2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% 终生监测尿常规
肝损害

CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤

Immunophilin (亲免素) 结合剂
Immunophilin—可结合一系列免疫抑制 剂
MMF MPA IMPDH
-
De novo purine synthesis 高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷 酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径
MMF联合激素治疗轻微病变
MCD 轻系膜 中系膜 共计 9 1 12 2 0 11 2 0 3 7 0 19
完全缓解
刘玉春等。中国实用内科 2004
疗效及安全性
2例完全缓解，3例部分缓解 SLEDAI：18±1.22下降为4±2.83 血清白蛋白全部恢复正常：早 尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 肾功能恢复或保持正常 4例重复肾活检，AI由15.25±4.92显著下降为 3.25±1.71 副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、 2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。
MCD和MsPGN对激素的治疗反应
激素敏感型 激素依赖型 激素抵抗型
激素敏感型
单次发病---迅速缓解

如6周仍效果差，应肾活检 不常复发

复发

头6个月内1次，1年内＜3次 6个月内≥2次，1年内≥3次

经常复发

激素依赖 Steroid dependent
激素有效 减量中复发 停用激素2周内复发

可降低肾小球滤过率（GFR） 不影响肾小球滤过率
袢利尿剂

渗透性利尿剂
一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分 肾小管内液高渗，减少水、钠重吸收 常用不含钠的低分子右旋糖酐和706代血浆

分子量为2.5～4.5万Da 250ml 静点，一般不超过每周2次 随后加用袢利尿剂可增强利尿效果 少尿患者慎用
部分缓解 无效 共计
2
3 0 5
赵明辉等 中华医学杂志 2001；81（9）：528-531 Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-109
北大医院已经启动膜性肾病的临床观察
难治性肾病综合征

FK506治疗狼疮肾炎的初步观察
5例弥漫增殖性狼疮肾炎 FK506
开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d 维持药物全血浓度（2-15ng/ml）

强的松
初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， 6个月减至10mg/d-15mg/d

观察6个月
CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂
T-cell activation
PLC
TCR
Src, Syk, Adaptors
Ca 2+
CsA/CyP FK506/KFBPs
NFB
Calcineurin
MEF2
NFAT
Cytokine gene transcription
有合并症
感染 血栓栓塞合并症 蛋白质代谢紊乱? 急性肾衰竭

治疗方案

糖皮质激素应用中的问题
糖皮质激素应用的注意事项
有效后撤药过快
疗程不足 足疗程后撤药过快

严重水肿
糖皮质激素片剂不能有效吸收 静脉制剂：MP--40mg/d

肝功能差

强的松龙
临床常用各种糖皮质激素的特点
剂型 考的松 氢可的考 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙 阿塞松 地塞米松 半效期* 8-12h 8-12h 12-36h 12-36h 12-36h 12-36h 36-54h 抗炎能力 0.8 1.0 3.5 4 5 5 30 水钠潴留 1.0 1.0 0.8 0.8 ± － ± 等效剂量 25mg 20mg 5mg 5mg 4mg 4mg 0.75mg
1-2mg/kg/d，Bid 0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr<30ml/min，0. 5g/m2BSA
百度文库
瘤可宁（苯丁酸氮芥）
原理
瘤可宁
苯乙酸氮芥 结合DNA
转录和翻译
国外治疗难治性肾病综合征有效

本科用于治疗MN效果差
可维持用药 剂量：0.1-0.2mg/kg/d
CTX和瘤可宁临床应用的注意事项
刘玉春等。中国实用内科 2004
治疗前后肾脏病理的变化（6月）
治疗前
治疗前
治疗后
吗替麦考酚酯（MMF）
免疫抑制剂，二线用药 选择性抑制T、B淋巴细胞 近期短期治疗肾病综合征的初步经验
对于激素依赖型、激素抵抗型有效 可使激素顺利撤下 副作用可耐受 价格昂贵

吗替麦考酚酯（MMF）
作用机理
MN FSGS
MPGN
激素依赖
稳定
激素和免疫抑制剂
除外可逆因素
肾活检 定期复查 UP, BP, RF
“难治”的可逆性诱因
有合并症
感染 血栓栓塞合并症 蛋白质代谢紊乱? 急性肾衰竭

治疗方案

糖皮质激素应用中的问题
合并症及其治疗1
感染
痤疮

局部治疗为主：碘酒和酒精
隐性感染
口腔、肛周脓肿等：切开引流 特发性腹膜炎
去除诱因 继续肾病综合征的免疫抑制治疗 有效 难治
难治性肾病综合征的治疗 （MCD和MsPGN） 糖皮质激素 细胞毒药物

环磷酰胺
环孢素A FK506 吗替麦考酚酯 来氟咪特
原发性肾病综合征(临床诊断)
儿童及青少年 单纯性肾病综合征 肾病综合征 伴肾炎综合征 中、老年
肾活检、临床-病理确诊
(P)规范化治疗 激素 无效 抵抗 有效8~12周后 按规范撤药
持续大量蛋白尿影响肾功能

肾小球高滤过 加重肾小管-间质损伤 促进肾小球硬化
降低肾小球内压 可降低肾小球滤过率（特别是血容 量不足、应用利尿剂和NSAID时）
肾小球 入球小动脉
包曼氏囊
肾病综合征不推荐首选ACEI

NSAID

出球小动脉
收缩入球小动脉，降低肾小球内压
“难治”的可逆性诱因
系统性高血压 肾内血管收缩
肾脏低灌注、低滤过 慢性CsA肾病
PTC
+
Tubulotoxicity
ACEI
CyA
+
↑TGFβ
↑Collagen
Synthesis
间质成纤维细胞
↑MMP ↑IGF-I
间质纤维化
Activity
FK506
已经应用于器官移植 系统性红斑狼疮和狼疮肾炎

国内多家临床观察
强的松 利福平 龙 抗酸药（减少生物利用度） 41 卡马西平 79 苯巴比妥 76 苯妥英
其他经常使用的药物?!
糖皮质激素药物代谢异常的处理
高清除、对激素无效、无明显副作用
停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到 治疗浓度 联合应用癫痫药物，MP→强的松（龙） 分次服药 长效制剂

肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用 ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质 血症，对激素不敏感
*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化
联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响
GC
MP
增加清除
%
减少清除
酮康唑 三乙酰竹桃霉素 红霉素 克拉霉素 口服避孕药 酮康唑 口服避孕药
%
60 50-70 50-70 50-70 50 27 50
208 卡马西平 341 苯巴比妥 478 苯妥英 利福平（哮喘者激素失效）
肾增生硬化或局灶增生硬 化 其他原发肾小球病 狼疮肾炎 肾淀粉样变 过敏性紫癜 合计
程蕙芳等。中华医学杂志 1992；72（7）：416-419
肾静脉血栓形成的分布
RVT的分布 疾病分类 膜性肾病 系膜增生性肾炎 IgA肾病 1个II度分支 6 4 2 2个II度分支 0 4 1 2个以上分支或主干 6 2 1
MCD 轻系摸
MN FSGS
MPGN
激素依赖
稳定
激素和免疫抑制剂
除外可逆因素
肾活检 定期复查 UP, BP, RF
应用强的松治疗的方案
起始足量

1mg/kg· d口服8～12周，一般40 ～60mg/d 足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更 慢 以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右
环孢素A（CsA） 普乐可复（ FK506, tacrolimus） 雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）

Immunophilins

Cyclophilins：结合CsA FK506 结合蛋白（FKBPs)
结合FK506和雷帕霉素
Parvulins
Calcineurin（钙调磷酸酶）
难治性肾病综合征
内容
概述 什么是难治性肾病综合征 造成“难治”的原因 难治性肾病综合征治疗进展
肾病综合征的分类和常见病因
分类 儿童 青少年 MsPGN MPGN FSGS 中老年 MN MCD 原发性 MCD
继发性 过敏性紫癜肾炎 乙肝病毒相关肾炎 先天性肾病综合征
SLE肾炎 糖尿病肾病 过敏性紫癜肾炎 肾淀粉样变性 乙肝病毒相关肾炎 骨髓瘤性肾病 淋巴瘤或实体 肿瘤性肾病