HBV相关性肝癌的抗病毒治疗
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HBV相关性肝癌的抗病毒治疗
乙肝是一危害全球健康的问题
世界其它地区 亚太地区75%
全世界有3.5亿慢性携带者 超过20亿人感染过乙肝病毒 全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区 最高可达25%的人将死于乙肝或其相关
并发症
每年超过100万人死于HBV感染,是全球 范围内第9位死因
75%的长期慢性携带者来自亚太地区
量HBV。HBV的半衰期为1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，约有50%是新复制 的病毒。
HBV在人体内动力学研究
l 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维 持的。 cccDNA的半衰期33～70天，必须 不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA 再进细胞核，形成新的cccDNA。
0.47
研究者
由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾) 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1981) 390 3.3
0.62
Beasley)1988) 407 8.9
0.77
Liaw(1986) 432 2.2
0.83*
Lo (1982) 52 3.8
1.0
* 年龄 35岁的患者为2.8
恢复
乙肝感染的进程 恢复
静止期 肝硬化
急性感染
慢性肝炎
肝硬化
肝癌
死亡
慢性携带者
肝硬化
30 - 50 年
死亡
由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾)
研究者 样本数 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1981) 3032 3.3
0.27
Beasley(1988) 3414 8.9
中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患 者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。
合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝 功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。
一项回顾性大样本队列研究分析了2003～2010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预 后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予 以NAs治疗（不含ADV）。
◆ 是HBV DNA复制的模板; ◆ DHBV实验证明: 感染后cccDNA 先经9～20h早期
扩增期,再经约4d的持续扩增期，cccDNA增加 50～100倍,即保持稳定; ◆ 人感染HBV后，cccDNA 在核内通过构象变化与 组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群, 使半 衰期延长。推断为10～100d。
慢性HBV感染难治的原因 ➢ 整合性感染，cccDNA难以清除 ➢ 免疫低应答，尤见于幼年性感染 ➢ 复制环节多，靶点难以选择 ➢ 存在肝外感染—— 如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、
胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库 ➢ 基因变异或准种性感染—— 耐药 ➢ 不能坚持长期治疗
HBV在人体内动力学研究
健康肝细胞的半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大
经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P ＜ 0.0001；NAs组总体病死 率为10.6%，对照组为28.3%（P ＜ 0.001）
该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P ＜ 0.001）；
6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P ＜0.001）；
cccDNA的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。
我国HBV基因型主要为B和C型
§A型：西欧、北欧、北美、中非 § B型：东南亚、中国、日本 § C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 § D型：地中海盆地、中东、印度 § E型：非洲 § F型：美洲原住居民、波利尼西亚 § G型：美国、法国 Ø自发性HBeAg血清转换：B早于C Ø肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C > B Ø对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C
HBV感染时肝细胞的消长情况
感染肝细胞半衰期为10～100天 肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。 当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为10天。当肝脏炎症较轻时，感染 肝细胞的半衰期约为100天。
cccDNA与肝细胞“共存亡” 尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较 长,cccDNA很难清除。
Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.55～ 0.81；P ＜ 0.001）
亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组 HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P = 0.04），比数比（oddsratio，OR）为 0.59（95%CI 0.35～0.97）；
研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1988) 40 8.9
2.2
Liaw(1989) 76 2.9
2.8
Chen(1994) 657 5.0
3.5
Lo(1982) 24 3.8
4.4
关于c百度文库cDNA(共价闭合环状DNA-Covalently closed circular DNA)
由CHB状态进展转化至肝硬化的比率
研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Ikeda(1998) 662(日本) 4.1
2.4
Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5
3.3
Lo (1982) 52(台湾) 3.8
4.0
Liaw(1988) 509(台湾) 2.9
2.4
由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)
cccDNA池与稳定
◆ 胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重来源 保障其稳定: ①入侵感染的病毒直接进入胞核内; ②新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛环状)从 胞浆移到胞核内。
◆ cccDNA稳定的调节: ①如使前S/S减少, 少量的包膜蛋白可促进rcDNA入 核转成cccDNA； ②肝细胞生长周期对cccDNA的影响。 如 G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并释放,几个半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也减少；
乙肝是一危害全球健康的问题
世界其它地区 亚太地区75%
全世界有3.5亿慢性携带者 超过20亿人感染过乙肝病毒 全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区 最高可达25%的人将死于乙肝或其相关
并发症
每年超过100万人死于HBV感染,是全球 范围内第9位死因
75%的长期慢性携带者来自亚太地区
量HBV。HBV的半衰期为1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，约有50%是新复制 的病毒。
HBV在人体内动力学研究
l 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维 持的。 cccDNA的半衰期33～70天，必须 不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA 再进细胞核，形成新的cccDNA。
0.47
研究者
由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾) 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1981) 390 3.3
0.62
Beasley)1988) 407 8.9
0.77
Liaw(1986) 432 2.2
0.83*
Lo (1982) 52 3.8
1.0
* 年龄 35岁的患者为2.8
恢复
乙肝感染的进程 恢复
静止期 肝硬化
急性感染
慢性肝炎
肝硬化
肝癌
死亡
慢性携带者
肝硬化
30 - 50 年
死亡
由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾)
研究者 样本数 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1981) 3032 3.3
0.27
Beasley(1988) 3414 8.9
中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患 者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。
合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝 功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。
一项回顾性大样本队列研究分析了2003～2010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预 后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予 以NAs治疗（不含ADV）。
◆ 是HBV DNA复制的模板; ◆ DHBV实验证明: 感染后cccDNA 先经9～20h早期
扩增期,再经约4d的持续扩增期，cccDNA增加 50～100倍,即保持稳定; ◆ 人感染HBV后，cccDNA 在核内通过构象变化与 组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群, 使半 衰期延长。推断为10～100d。
慢性HBV感染难治的原因 ➢ 整合性感染，cccDNA难以清除 ➢ 免疫低应答，尤见于幼年性感染 ➢ 复制环节多，靶点难以选择 ➢ 存在肝外感染—— 如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、
胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库 ➢ 基因变异或准种性感染—— 耐药 ➢ 不能坚持长期治疗
HBV在人体内动力学研究
健康肝细胞的半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大
经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P ＜ 0.0001；NAs组总体病死 率为10.6%，对照组为28.3%（P ＜ 0.001）
该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P ＜ 0.001）；
6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P ＜0.001）；
cccDNA的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。
我国HBV基因型主要为B和C型
§A型：西欧、北欧、北美、中非 § B型：东南亚、中国、日本 § C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 § D型：地中海盆地、中东、印度 § E型：非洲 § F型：美洲原住居民、波利尼西亚 § G型：美国、法国 Ø自发性HBeAg血清转换：B早于C Ø肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C > B Ø对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C
HBV感染时肝细胞的消长情况
感染肝细胞半衰期为10～100天 肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。 当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为10天。当肝脏炎症较轻时，感染 肝细胞的半衰期约为100天。
cccDNA与肝细胞“共存亡” 尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较 长,cccDNA很难清除。
Cox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.55～ 0.81；P ＜ 0.001）
亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组 HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P = 0.04），比数比（oddsratio，OR）为 0.59（95%CI 0.35～0.97）；
研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Beasley(1988) 40 8.9
2.2
Liaw(1989) 76 2.9
2.8
Chen(1994) 657 5.0
3.5
Lo(1982) 24 3.8
4.4
关于c百度文库cDNA(共价闭合环状DNA-Covalently closed circular DNA)
由CHB状态进展转化至肝硬化的比率
研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)
Ikeda(1998) 662(日本) 4.1
2.4
Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5
3.3
Lo (1982) 52(台湾) 3.8
4.0
Liaw(1988) 509(台湾) 2.9
2.4
由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)
cccDNA池与稳定
◆ 胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重来源 保障其稳定: ①入侵感染的病毒直接进入胞核内; ②新合成的 rcDNA(relaxed circular，松弛环状)从 胞浆移到胞核内。
◆ cccDNA稳定的调节: ①如使前S/S减少, 少量的包膜蛋白可促进rcDNA入 核转成cccDNA； ②肝细胞生长周期对cccDNA的影响。 如 G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但随cccDNA的聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大部分成熟并释放,几个半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也减少；