天然产物化学的全合成
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1975年，Corey E.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸为起 始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我 国特有植物喜树中发现的具有抗癌活性的成分。1966年 Wall首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱，继Corey E. J.等人之后，1978年我国科学家合成了消旋的喜树碱。
1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：
天然产物化学的全合成
(3). 解决自然界没有的衍生物；
天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生 物或合成代用品。红霉素→罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉 素，可的松→醋源自文库氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻
松等。
(4). 期待发现新反应，新理论。
天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂，其
合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O
+ MeOOC
O
a
O H
MeOOC H
O H
b
OH
O
OH
H
H
Hc
O
H H
OH
O
H MeO
Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生
素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。
Corey (1990年诺贝尔化学奖)：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作：
(A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。 (B). 将合成目的放在研究新反应之前。 (C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。
Br
HO
65 H
H 8O H
d
OH
O
H OMe
O
e
H HOOC
H
H
f
OCOMe OMe
OH
O
OH
H
g
H
MeOOC
OCOMe
H
OMe
MeOOC
H MeOOC
CHO
H
+ MeO
OCOMe OMe
NH2
h
N
MeO
H
N N H MeOOC H MeOOC
H OCOMe
OMe
M eO
i
M eO
M eO
N HO N
(D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
半个世纪以来，有机合 成在路线设计、方法和试 剂等各方面都取得了巨大 的进展。
马钱子碱：
N H
H
H
O
N
H
H
O
1954年，28步，总产率0.00006% (Woodward)； 1994 年，15步，总产率10%(Rawal)。
在上述合成路线中，B、C、D环的形成都很简洁，合成 的中心工作是围绕E环而展开的，其中形成化合物I是该路 线的关键所在，这一步使得20-位碳原子活化，使后面的反 应能顺利地进行，从而形成20-位的季碳。这条路线的另一 个特点是所用的试剂都很简单，合成中的分离方法主要是 重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达18%。
对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目 前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（topotecan），已 被美国FDA于1996年批准上市，由Smithk-line-Beecham （现为GSK）公司生产。 Topotecan已被广泛用于治疗卵巢
癌与小细胞肺癌。
携手共进，齐创精品工程
Thank You
a. K2CO3, DMF, 丙烯酸甲酯; b. HCl, HAc; c. (CH2OH)2; d. (EtO)2CO, NaH, PhCH3; e. C2H5I, NaH, DMF; f. HCl-HAc; g. Ac2O-HAc, [H]; h. NaNO2; i. CuCl2, DMF, [O].
e. ①CrO3/HOAc; ② Zn/HOAc。
f.①CH2N2; ②Ac2O; ③OsO4, NaClO3, H2O.
g. ①HIO4; ②CH2N2. h. PhH.
i. NaBH4/MeOH. j. ①POCl3; ②NaBH4.
k. ①KOH/MeOH; ②HCl; ③DCC/Py.
l. t-BuCO2H, 二甲苯.
m. ①NaOMe, MeOH, 回流; ②3,4,5(MeO)3C6H2COCl, 吡啶.
共十三步
2.喜树碱（Camptothecin）的合成
喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有栱桐科 植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物 由于具有独特的作用机制已经成为近20年来抗肿瘤药物研 究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床， 并有多个衍生物处于临床研究阶段。
Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了 协同反应过程中的轨道对称守恒原则，这一规律的揭示对有 机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和 方法具有深远的指导意义。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。
Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善。1917年脱品酮(tropanone)全合成。全合 成的开始。
世界触手可及
j
H
H
M eO 2C
OAc OM e
N
H
N
H3
H
k
H
M eO O C M eO
OCOM e
N
N
HH
H
H
O O OMe
M eO
l
N
N
HH
H
H
O O OMe
M eO
m
N
N
HH
H
O H
M eO 2C
O OM e
M eO
OM e
OM e
a.PhH, 回流.
b. Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.
c. ①Br2; ②NaOH, MeOH. d. NBS(aq)·H2SO4, 30℃.
1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：
天然产物化学的全合成
(3). 解决自然界没有的衍生物；
天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、 毒性更低、理化性质更优越、成本更低廉的天然产物的衍生 物或合成代用品。红霉素→罗红霉素、阿奇霉素、克拉红霉 素，可的松→醋源自文库氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻
松等。
(4). 期待发现新反应，新理论。
天然产物的种类繁多，化学结构极其多样、复杂，其
合成研究是一项极富挑战性和探索性的工作，也是最能 体现化学家创造性和智慧、灵感的研究领域。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O
+ MeOOC
O
a
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b
OH
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Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生
素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。
Corey (1990年诺贝尔化学奖)：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作：
(A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。 (B). 将合成目的放在研究新反应之前。 (C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。
Br
HO
65 H
H 8O H
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(D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
半个世纪以来，有机合 成在路线设计、方法和试 剂等各方面都取得了巨大 的进展。
马钱子碱：
N H
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N
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1954年，28步，总产率0.00006% (Woodward)； 1994 年，15步，总产率10%(Rawal)。
在上述合成路线中，B、C、D环的形成都很简洁，合成 的中心工作是围绕E环而展开的，其中形成化合物I是该路 线的关键所在，这一步使得20-位碳原子活化，使后面的反 应能顺利地进行，从而形成20-位的季碳。这条路线的另一 个特点是所用的试剂都很简单，合成中的分离方法主要是 重结晶，几乎不用柱层析，共总产率高达18%。
对喜树碱进行结构修饰合成其衍生物具有重要主义，目 前用于临床的喜树碱衍生物如拓扑泰康（topotecan），已 被美国FDA于1996年批准上市，由Smithk-line-Beecham （现为GSK）公司生产。 Topotecan已被广泛用于治疗卵巢
癌与小细胞肺癌。
携手共进，齐创精品工程
Thank You
a. K2CO3, DMF, 丙烯酸甲酯; b. HCl, HAc; c. (CH2OH)2; d. (EtO)2CO, NaH, PhCH3; e. C2H5I, NaH, DMF; f. HCl-HAc; g. Ac2O-HAc, [H]; h. NaNO2; i. CuCl2, DMF, [O].
e. ①CrO3/HOAc; ② Zn/HOAc。
f.①CH2N2; ②Ac2O; ③OsO4, NaClO3, H2O.
g. ①HIO4; ②CH2N2. h. PhH.
i. NaBH4/MeOH. j. ①POCl3; ②NaBH4.
k. ①KOH/MeOH; ②HCl; ③DCC/Py.
l. t-BuCO2H, 二甲苯.
m. ①NaOMe, MeOH, 回流; ②3,4,5(MeO)3C6H2COCl, 吡啶.
共十三步
2.喜树碱（Camptothecin）的合成
喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有栱桐科 植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物 由于具有独特的作用机制已经成为近20年来抗肿瘤药物研 究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床， 并有多个衍生物处于临床研究阶段。
Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了 协同反应过程中的轨道对称守恒原则，这一规律的揭示对有 机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和 方法具有深远的指导意义。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。
Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善。1917年脱品酮(tropanone)全合成。全合 成的开始。
世界触手可及
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b. Al(Oi-Pr)3,i-PrOH.
c. ①Br2; ②NaOH, MeOH. d. NBS(aq)·H2SO4, 30℃.