中药致肝损伤研究进展

中药有效成分与肝损伤的关系
致毒成分：
Relationship
——壮骨关节丸
成分 淫羊藿
毒性成分 淫羊藿总黄酮
毒性反应/部位 药物性肝损伤、黄疸纳差、 瘙痒/肝、皮肤
补骨脂苷、异补骨脂苷、补骨脂素、 肾毒性、肝毒性、细胞毒性、 补骨脂 异补骨脂素、补骨脂酚 光毒性/肾、肝、皮肤
中药有效成分与肝损伤的关系
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中药致肝损伤研究进展
资料搜集： 陈峥、王璐、林丽芝、黄钰 资料整理、PPT制作及汇报： 郭诗雨
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研究背景
Background
目 录
CONTENT
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中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
研究总结与展望 参考文献
Reference
Research summary and prospect
《国家药品不良反应监测年度报告（2017 年）》数据显示， 药品不良反应/事件报告涉及药品情况：按照怀疑药品类别统 计，化学药品占 82.8%、中药占 16.1%、生物制品占 1.1%。
首先,具有肝毒性的中药要达到一定的剂量,才能造成肝损伤,甚至有 的剂量需要超级大； 其次,服用具有肝毒性的中药要达到一定的时间,才能造成肝损伤。 目前,我国药典中对中药的常用量有所规定,也就是说,只要掌握好中 药服用剂量和时间,一定程度上就可以防止肝损伤。
Relationship
——制何首乌
制何首乌活性成分的致肝损伤毒性研究
3 . 鞣质类
鞣质分为缩合鞣质和可水解鞣质，缩合鞣质对肝脏无毒，可水解 鞣质的毒性较高，对肝脏有严重的损害作用。何首乌中的鞣质量高达 15.7%。研究显示，何首乌中鞣质对大鼠肝脏具有一定损伤作用。
中药有效成分与肝损伤的关系 制何首乌致肝损伤机制研究
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中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
研究认为，生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类 以及金属类中药，其毒性的发生率比较集中。 研究分析了55种中药， 含有生物碱类成分者为16种， 苷类20种，萜类8种， 内酯类3种，金属类4种，蛋白类3种， 没有成分记载的10种，其中，含有碱类、苷类成分的药物 性肝病发生率明显高于含有其他成分的药物。
中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
——制何首乌
制何首乌活性成分的致肝损伤毒性研究
2 . 二苯乙烯苷类
二苯乙烯苷为制何首乌的主要活性成分，但其致肝损伤作用的研 究不多。胡锡琴等的研究表明：二苯乙烯苷大剂量长期使用时，会对 肝脏造成一定的损伤，停药后可恢复肝功正常。
中药有效成分与肝损伤的关系
中成药
① 中成药引起的肝损伤也有 报道。如中成药壮骨关节丸、 消银片、克银丸、银屑散、增 生平及治疗皮肤病、骨关节病、 甲亢及其他疾病的中药汤剂 ② 中药之间以及中药与化学 药物之间也可能发生相互作用， 使肝毒性增加。
中药有效成分与肝损伤的关系
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——壮骨关节丸
高源、秦楠等人利用脂多糖介导的药物特异质肝损伤模型，对壮 骨关节丸及其组成药味补骨脂、淫羊藿致大鼠肝损伤进行比较研究。 测分析血清谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、 肝脏病理变化、肝组织染色、血清细胞因子等。结果发现，壮骨关节 丸及其组成药味淫羊藿、补骨脂均可导致免疫特异质肝损伤，其中淫 羊藿致肝损伤作用最强，补骨脂次之，且两者联合后肝损伤进一步加 重，由此可见，淫羊蕾、补骨脂可能是壮骨关节丸中导致肝损伤的关 键药味且两者中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
误 用
① 一些草药形态或名称容易 混淆，导致其使用时常被误用。 在中药相关肝损伤中，最典型 的是民间常把含有吡咯生物碱 的菊科土三七误认为是不含吡 咯生物碱的五加科三七而泡酒 或煎服，导致肝窦阻塞综合征。 ② 一些中药常被认为属保健 品而被滥用。例如，何首乌常 被认为是传统安全无毒的滋补 品，在民间广泛应用。但目前 该药已成为我国中药相关药物 性肝损伤中最常见的原因之一。
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研究背景
Background
研究背景
Background
研究背景
Background
本身的复杂性
科 学 客 观
体现中药特点
科研基础薄弱
联合用药普遍
研究背景
Background
药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI) 顾名思义就是由所服用药物导致的肝损伤。
中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
黑升麻、山竹果、绿茶等至少37类 HDS可作用于CYP酶，可能与其他作用于 CYP酶的芗发生相互作用；一些HDS与化 学芗间相互作用也有可能导致对肝脏有 毒性的化合物，导致药物性肝损伤发生 的风险增加。而患者常常忽略服用 HDS 历史，在就医时未向医师说明，存在发 生药物相互作用的潜在风险。
Relationship
——制何首乌
1 . 对血液生化酶的影响及肝脏病理研究
胡锡琴等的研究表明，制何首乌水煎浓缩液长时间较大剂量灌胃 时对大鼠肝脏有一定程度的毒副作用，并且这种肝毒性呈现“量－时 －毒”相关性，且为可逆性损伤，随着停药可以逐渐恢复正常。
中药有效成分与肝损伤的关系 制何首乌致肝损伤机制研究
——土三七
中药有效成分与肝损伤的关系
作用机理：
Relationship
——土三七
简单来说就是：土三七含有吡咯烷生物碱，可造成肝 窭和肝小静脉的内皮细胞损伤，导致肝小静脉阻塞，肝细 胞不同程度液化坏死，晚期可见肝纤维化，患者出现肝大、 右上腹痛、腹水和黄疸等肝脏损害。这种损害一经形成， 常常无法逆转，最终发展为肝功能衰竭或顽固性腹水。
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参考文献
Reference
参考文献
Reference
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超 量
① 中药尤其是饮片类， 不像化学药物有一定规 格，容易超量使用。近 年来的研究发现许多中 药的肝毒性与剂量相关。 ② 中药的炮制等制备 工艺也是影响肝毒性的 重要因素。
中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
——制何首乌
制何首乌活性成分的致肝损伤毒性研究
1 . 蒽醌类
大黄中化学成分与肝肾性相关性研究显示，游离及结合态蒽醌类 成分都可能具有肝肾毒性，游离蒽醌类的毒性顺序为: 芦荟大黄素 ＞ 大黄素甲醚 ＞ 大黄酸 ＞大黄素 ＞大黄酚;结合态蒽醌的毒性顺序为: 结合芦荟大黄素 ＞结合大黄素甲醚 ＞结合大黄酚 ＞结合大黄素 ＞ 结 合大黄酸。
Relationship
张乐的动物实验结果显示，制首乌中易感 物质顺式二苯乙烯苷含量与制首乌特异质肝损 中药何首乌有生首乌与制何首乌之分 伤存在一定的量- 毒关系。为了防范何首乌引 直接切片入药为生首乌 起的肝损伤，2014年7月9日国家食品药品监 用黑豆煮汁拌蒸后晒干入药为制何首乌 督管理总局发布规定，保健食品中生何首乌每 日用量不得超过1.5 g，制何首乌每日用量不 得超为3.0 g，且不宜长期服用。 例如，制何首乌传统方法需“九蒸九晒” 与水提工艺，二苯乙烯苷含量较低，很少引起 肝损伤；如果改用醇提工艺等，可导致二苯乙 烯苷含量增加，从而加重肝损伤。
中药有效成分与肝损伤的关系
如何区分三七和“土三七”?
Relationship
——土三七
其实“三七”和“土三七”很容易辨别，可从叶形和花形来看，五加科三七 的叶形肥大，长得像张开的手掌，六七片叶子朝不同的方向伸展，花是红色的。 而土三七的叶形较小，叶子沿着茎对称生长，花是黄色的。
土三七
三七
中药有效成分与肝损伤的关系
中药有效成分与肝损伤的关系 制何首乌致肝损伤机制研究
Relationship
——制何首乌
3 . 致肝损伤的免疫机制研究
卫培峰等研究发现，制何首乌( 6.67 g/kg·d－1)大鼠灌胃连续 3 个月，可诱导大鼠肝细胞凋亡，并使血清 TNF－α含量明显升高。提 示制何首乌导致的肝脏损害可能是由TNF－α作为刺激肝细胞凋亡的正 性触发因子诱导肝细胞凋亡而发生的。
Relationship
——制何首乌
2 . 致肝损伤的化学机制研究
胡锡琴等从化学机制角度研究制何首乌致肝损伤的毒性机制。结 果发现，不同剂量制何首乌水煎浓缩液大鼠灌胃 90d，肝组织匀浆检 测，大剂量组( 40 g/kg·d－1) MDA与对照组比较有显著升高 ( P＜0.05) ;其他剂量组无显著性差异。MAO、GSH－ST 各剂量组均 无显著性差异。提示，制何首乌肝损伤可能与脂质过氧化相关。
淫羊藿作用机理：
Relationship
——壮骨关节丸
阎小青等认为，淫羊藿有效成分主要为 黄酮类化合物，其中淫羊藿苷含量较高。 徐厚明等认为淫羊藿有雄激素样作用， 可干扰肝细胞的正常代谢，引起肝内毛细 胆管的胆汁淤积而出现黄疸及肝功能异常。
中药有效成分与肝损伤的关系
补骨脂作用机理：
Relationship
毒效物质：吡咯生物碱（PAs）
中药有效成分与肝损伤的关系
作用机理：
Relationship
——土三七
中药有效成分与肝损伤的关系
作用机理：
Relationship
——土三七
中药有效成分与肝损伤的关系
作用机理：
Relationship
——土三七
中药有效成分与肝损伤的关系
作用机理：
Relationship
中药有效成分与肝损伤的关系
Relationship
——土三七
土三七与三七在名称上仅一字之别，两者均有活血散瘀、清热解毒、消肿止 痛等功效，但两者属不同科植物。三七属五加科人参属，属于名贵中药材，是云 南白药的主要组成成分，常用于止血、跌打损伤等方面。三七具有良好的止血、 活血、补血的功能，同时对于心血管、脑血管、神经系统及免疫系统等作用显著。 土三七属菊科三七草根茎或全草，虽与三七具有相似功效，但其毒性不同，土三 七中含有 PAs 是造成肝小静脉闭塞症（HVOD） 最主要原因。
——壮骨关节丸
周昆等认为补骨脂水提物可以导致大鼠肝损害， 水提物中含有的主要成分是补骨脂苷、异补骨脂苷和 补骨脂素、异补骨脂素，这4个成分中某些或者全部 都具有肝毒性。 异补骨脂素可引起人肝癌细胞HepG2细胞内胆汁 酸升高和细胞毒性； 补骨脂素对HepG2细胞有体外细胞毒性，这种毒 性可能与其影响了胆汁酸转运体有关，在较低剂量下 对于部分敏感部分个体可能导致毒性的发生。
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Research summary and prospect
研究总结展望
研究总结展望Research summary and prospect I. 中药的毒性是不可忽视的。因此，既要正视、重视中药的毒性作用， 又不能因其毒性而全面否定中药，应辨证的去认识和应用，切不可 因畏其毒而“因噎废食”。 II. 应该加强中药及相关保健品的监管，普及安全服用中药及相关保健 品的知识，合理、科学应用，减少这些药物的滥用和误用，避免其 毒性的发生。 III. 由于中草药成分多样、炮制加工流程复杂及特异性诊断指标不足， 寻找一种合适的客观辨识方法，将中草药溯源这一环节加入诊断流 程中，也对中医药产业健康发展有着积极的意义。