抗抑郁药 (6)

优点：有效性,安全性，日服一次，服用方便。 已成为临床上的一线抗抑郁药。
副反应：出血、性功能障碍，增加自杀的危险性。
以氟西汀和帕罗西汀最显著
2003年10月，FDA要求标签加警告：逐渐增量，不能突然
停药；密切观察，尤其用药后1-9天。
14
盐酸氟西汀
（fluoxetine hydrochloride）
早年从植物中提取
现多采用全合成方法制备
一杯茶 50mg 咖啡因
49
溶剂萃取法
萃取
蒸馏
焙烧
升华
萃取：取10g研细的茶叶，放入索氏提取器的滤纸 筒中，110ml95%乙醇连续虹吸两次，停止；
蒸馏：改成蒸馏装置，回收提取液中的乙醇至溶液 呈墨绿色；
焙烧：将浓缩液放置蒸发皿中，拌入5g石灰粉放在 石棉网上，用小火焙烧至干砂状；
21
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
CONHNH2 N
异烟肼
CONHNH2
苯乙肼
H C CH
CH2
NH2
环苯丙胺
O CNHCH2CH2N
奶酪反应
O
CH2OH
N
O
Cl
Cl
O
吗氯贝胺
托洛沙酮
22
主要内容
掌握抗抑郁药的分类及作用机制 熟悉三环类抗抑郁药 了解氟西汀、丙咪嗪结构、作用
25
碱性极弱， pKa(HB+) 0.6 与强酸不能形成稳定的盐
Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等 形成复盐，加大水中溶解度
O
N
N
安钠咖（苯甲酸钠咖啡因 ）
ON
N
是苯甲酸钠与咖啡因形成的复盐 由于分子间形成氢键，水溶度增大 可制成注射剂 -O O H O H O
N
N
ON N
. H2O
54
2）水解性
氟伏沙明 Fluvoxamine
F
O
O
O
N H
帕罗西汀 paroxetine

其 临 床 用 途 和 氟 西 汀 类 似
20
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应 而灭活各种单胺类化合物。 两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺 能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱， 都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去 甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重 于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。
F3C
O
NHCH3
R
O
N CH3
16
H
氟西汀的立体化学
氟西汀分子中具有一个手性碳，上市产品为其外消旋体。 R-氟西汀和S-氟西汀对于大脑突触体的5-HT再摄取具有
相当的抑制强度，Ki分别为21和16nM。 出人意料的是，S-去甲氟西汀和-R去甲氟西汀对5-HT再
摄取的Ki值分别为268和20nM ，S-去甲氟西汀的抑制作 用比R-去甲氟西汀强14倍以上
N
NH
NH2
O N NH2 O
NaOH
O
H
N
N
ON N
(CH3)2SO4 NaOH
O N ON
N . H2O
N
51
半合成
茶碱
O
H
N
N
ON N
甲基化
咖啡因
O
(CH3)2SO4 NaOH
N ON
N . H2O
N
(7-methyl-theophylline)
53
3、理化性质
碱性 水解开环 鉴别反应
SSR149415 选择性Vb1拮抗剂
MeO Cl
N
NO OSOO N
OMe
OMe
具有显著的抗抑郁 样和抗焦虑样活性。 同时在高剂量未见 中枢抑制作用，也 不影响认知过程。
33
褪黑激素激动剂
（melatonin agonists）
OMe
HN
O 阿戈美拉汀III期临床
谷氨酸受体拮抗剂 （glutamate receptors inhibitors ）
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2, cyclic 1-6 disulfide
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH2, cyclic 1-6 disulfide
32
加压素拮抗剂
研究表明，加压素能系统在压力反应的调节中可能起 着与CRF同等重要的作用，抑郁症和焦虑症患者HPA功 能亢进可能与受到加压素介导的控制增加有关。
功能、呕吐和炎症等有关。它们分别与NK-1、NK-2和NK-3
受体结合。
NK-1受体拮抗剂 （P物质拮抗剂）
NK-2受体拮抗剂
O N
O
N
N
H
Cl Cl
沙瑞度坦III期临床
30
加压素拮抗剂
加压素为9肽，是Arg-vasopressin和Lys-vasopressin 混合物。其受体（V1a和V1b 受体）主要分布于边缘系 统和下丘脑。
（S）
（R）
17
氟西汀的代谢
本品在胃肠道吸收，在肾脏消除 在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀
在体内S体的代谢消除较慢
F F
F
O
*
NH2
18
合成
H
O
N
H
HO
N
[H]
β-甲氨基苯丙酮
F
F
Cl
F
F
F F
HCl
F F
F
H
O
N
H
O
N
HCl
19
同类药物
氯伏沙明 Clovoxamine
舍曲林 Sertraline
OH
NH2
HO
NH2
HO
NE
HO
5-HT
N
抑郁症 缺乏 躁狂症 缺乏
减少 过多
5
抗抑郁药分类 (按作用机制)
去甲肾上腺素重摄取抑制剂
盐酸丙咪嗪
（三环类抗抑郁药）
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） 异烟肼
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） 氟西汀
其他类
安非他酮
6
三环类抗抑郁药 （ tricyclic antidepressants, TCAs）
N
N
用于治疗内源性抑郁症、反应性 抑郁症、更年期抑郁症
毒性：在治疗剂量的2－6倍即可产生严重毒性。其
中最危险的是心脏毒性，可引发猝死。因此，用于
具有自杀倾向的患者时尤其需要加强监护。
8
理化性质
丙米嗪的降解 A、N-脱甲基或脱侧链 B、七环变六元环（氧化）
N
OH
N Me
N Me
NH Me
N
Me N Me
3）鉴别反应
O
O
N
OO
N
N
OO
N
O
O
碘试液反应
N
H O OH O
NH3 - H2O
N
H NO
ONO
ONO
N ON
N
N
ON O OH
饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉
淀
O
O
紫色
NH3 N
N
N
紫脲酸铵
在过量的氢氧化钠试液中，沉淀复O 溶N 解ONOH4 N O
H
O
N
F F
*
HCl
F
礼来公司－百优解（Prozac）
3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐
15
氟西汀的发现
O
N(CH3)2
研究表明，苯海拉明(diphenhydramine)和其他抗组胺药可 增强对单胺类神经递质再摄取的抑制。 于是合成了一系列芳氧基苯丙胺类化合物，研究它们在体 外对5-HT、NE和DA再摄取的抑制强度， 结果发现，氟西汀是其中强度最大和选择性最高的5-HT再 摄取抑制剂。－－美籍华人为首
O N ON
N . H2O
N
46
1、结构和命名
1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二
酮一水合物
1 HN
O 65
7 N
O 3N 4 N
O 1 N
O 3N
7 N
. H2O
N
母体 1H - 嘌呤 -2，6-二酮
47
2、制备
存在于咖啡豆及茶叶中
溶剂萃取法 升华法 超临界法
回苏药 复智药
42
按照化学结构及来源分类
生物碱类 酰胺类衍生物 苯乙胺类 其它类
咖啡因 吡拉西坦，尼可刹米 哌醋甲酯 甲氯芬酯
43
一、生物碱类
典型药物 同类药物
O
R3
R1 N1 6
5
N
7
8
O
23
N
4
N
9
R2
山梗菜
金雀花(野靛)
44
（一）典型药物
咖啡因 Caffeine
三甲基黄嘌呤
一个位对于CR下F1部受体的具芳有环高（亲取合力代的苯对运环动或功吡能啶影环响小）
对CRF1受体和sigma受体具有
高亲合力，而对于CRF2受体
无亲合力。具有强效的抗抑
郁样和抗焦虑样活性。
29
神经激肽（neurokinin，NK）拮抗剂
NK：一组短肽家族，分布于中枢神经、胃肠道淋巴组织等，
与疼痛、压力反应（stress response）、胃肠道和呼吸
N H
O
N Me
N Me
9
代谢
首先在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪； 二者通过血脑屏障，代谢成2-羟丙米嗪或2-羟 去甲丙米嗪。与葡糖醛酸结合从尿排除。
N Me
N
Me Imipramine
肝脏
N NH Me
通 过 BBB
OH
N Me
N
OH
N
NH
10
Me
合成
亚氨基联卞为原料，经烷基化，成盐等而得
LiNH2
3
判定症状
犯罪感，或无用感，可达妄想程度
性欲明显减退 自杀企图或念头
注意 情绪低落与脾气暴躁
如果情绪低落 且以上9种症状中的4种显著而持续至少两周
疑似抑郁症
阈下抑郁
4
抑郁症的机制
原因不明
去甲肾上腺素学说－当脑内肾上腺素能突触部位 的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。
血清素学说－当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT) 相对减少时产生抑郁症。
寻找新型抗抑郁药
现有抗抑郁症药对于约30-40％的患者无效， 而且很多药物存在疗效滞后期（therapeutic lag），即用药后至少三周才能显著改善抑郁 症患者的临床症状。
因此，寻找有效性和安全性优于现有药物的 新型抗抑郁药的努力从未间断。
26
促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂
促肾上腺皮质激素释放因子： CRF具有Biblioteka Baidu1肽结构，是调节下丘脑-垂体-肾上
HCl
CH2
100-120
CH2
CH2
C ONa O
C OH O
ClCH2CH2CH2N(CH3)2
HCl
Mg
Grignard反应
C
CH3
HO
CH2CH2CH2N
CH3
P2O5 130-140
C
O
C CH3
CHCH2CH2N
CH3
13
选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)
作用机理:选择性抑制神经细胞对突触间隙中5HT的再摄取。
34
总结
促皮质激素释放因子拮抗剂 神经激肽拮抗剂 加压素拮抗剂 褪黑激素激动剂 谷氨酸受体拮抗剂
36
Thank you!
37
第六节 中枢兴奋药
Central Stimulants
38
提高中枢神经系统功能的药物
主要作用于大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性
剂量 作用强度 作用范围 选择性
腺（HPA）的主要激素。 有证据表明，情感障碍患者中存在着CRF 过
度分泌的现象；提示CRF活性过高与抑郁相关。
28
具有拓扑学特征
促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂
O
NH2
N
N Cl
Cl
N NN
NN
N N(CH3)2
N N
N
R N
R278995
一个顶R端121带91有9 叔胺边链的中C心P-核154526
升华：冷却后，用玻璃漏斗罩在隔以此有许多小孔 滤纸的蒸发皿上，当滤纸上出现白色结晶时停止加 热即可。
50
全合成路线
1, 嘧啶环 2, 嘌呤环
O HO
O N ON
O
N NH
N H
OO
O
O
N H
ON
N OH Fe, HCl
O N
NH
ON
N NaOH
O N
ON
NaNO2, H2SO4 NH
O
NH2
HCOOH
39
使用注意
用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥
过度抑制
危及生命
必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用
量（特别是敏感体质）
41
依作用部位分类
兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药) 咖啡因、哌醋甲酯等
兴奋延髓呼吸中枢（用于抢救）
尼可刹米、洛贝林等
促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等
同异戊巴比妥
水解开环（酰脲结构）
与碱共热,（开环、脱羧）生成咖啡亭 石灰水碱性弱无影响。
O
N
N
ON N
NaOH, H2O
O
N
N
HO O N N
H
- CO2
O
N
N
H NN
H
Caffeidine
56
氧化后缩合
O
O
O
N ON
NN黄嘌KC呤lO3类, HC药l 物O N的N 鉴OO定+HOO
N NO
N
N
Cl
H
Me
Me N
N
Me
Me
HCl
N
Me HCl
N
11
Me
同类药物
.HCl CH3 N CH3
阿米替林
代谢
S
Cl
N
. HCl
N
二苯并环庚二烯衍生物
去甲替林
羟化排出
（有活性）
12
合成
O C
O
C O
酞酐
C6H5CH2COOH 240
CH C
O
C O
NaOH
CH2 C
O
C ONa O
H2/Ni
CH2
第四节 抗抑郁药
Antidepressants
1
抑郁症属精神病
表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状
2
判定症状
对日常生活丧失兴趣，无愉快感 无原因的持续疲乏感，精力明显减退 食欲和/或体重显著改变 思维缓慢困难，注意力难以集中，或联想困难 睡眠改变（失眠或贪睡） 精神运动性激越或迟滞
按选择性的程度差异可分为去甲肾上腺素能 和5-羟色胺混合型、去甲肾上腺素能倾向型 抑制剂两大类 化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链
去甲丙咪嗪
去甲替林
混合型
N
HCl
N
丙咪嗪
阿米替林
倾向型
7
盐酸丙咪嗪 Imipramine Hydrochloride
乙撑基替代吩噻嗪的硫
N
HCl Cl
N
S . HCl