吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的循证证据

怎么办
危害大！
中国T2DM人群胰岛素抵抗严重
需重视！
主要内容
一．胰岛素抵抗的危害
二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修
三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍
二甲双胍作为T2DM一线药物，具有一定增敏效果
二甲双胍
100
肌肉 肝脏
TZD
90 80 胰岛素敏感性 %
激活AMPK
激活AMPK
70
60 50 40 30 20 10 0
MET+
MET+
磺脲
磺脲+胰岛素
卒中 卒中
J Clin Endocrin Metab. 2012; 97(12):4605-4612
Stroke
主要内容
一．胰岛素抵抗的危害
二．吡格列酮联合二甲双胍（卡双平）：内外兼修
三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍
新诊断为2型糖尿病人吡格列酮二甲双胍片复方 制剂（卡双平）与二甲双胍片单药治疗后血糖控 制效果与安全性评价的比较研究
胰岛素抵抗在多种代谢性疾病中高发
一项关于普通人群，按性别、年龄分层（男450人，女438人，年龄：40-79岁），其胰岛素抵抗情况的流行病学研究
100
Prevalence of insulin resistance (%)
83.9 65.9 53.5
84.2
88.1 62.8 58.0
80 60 40 20 0
1. 主要疗效指标——糖化血红蛋白
用药12周后，两组的HbA1c均有明显下降（ p<0.01） 卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p<0.01）
% 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8.57 7.08 8.44 HbA1c治疗前后变化 6.86
治疗前 治疗后
二甲双胍组
卡双平组
2. 次要疗效指标——空腹血糖
Clin Ther. 2000;22(12):1395-1409.
PIOCOMB研究显示： 吡格列酮+二甲双胍（卡双平）能显著改善患者的血脂等代谢参数
Cardiovascular Diabetology 2011, 10:65
远期收益：吡格列酮+二甲双胍（卡双平）比其他常用联合方案 全因死亡、MACE、心梗及卒中风险更低
16
12
9.9
8
4
0
白种人
P=NS BMI(Kg/m2) 白种人 23.3 ± 1.6
中国人
中国人 21.8 ± 1.1
印度人
印度人 22.1 ±1.5
Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27(7): 784-9.
T2DM的胰岛素抵抗必须要干预！
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素 胰岛素抵抗贯穿整个T2DM自然病程 胰岛素抵抗加重2型糖尿病血管并发症 胰岛素抵抗参与糖代谢、脂代谢等多种 代谢紊乱
一．胰岛素抵抗的危害
二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修
三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍
谢
谢
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
MET+ 吡格列酮 Met + Met + DPP4 Pioglitazone
Referent
Met + Met + Sulphonylurea Met + Insulin Rosiglitazone Sulphonylurea
MET+ 罗格列酮
MET+ 磺脲
磺脲
mmol/L 16 14 12 10
餐后2h血糖治疗前后变化
13.77
10.56 14.58
9.44 治疗前 治疗后
8
6 4 2 0 二甲双胍组 卡双平组
4. 安全性评价
% 20
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
二甲双胍组
肯定有关的不良事件发生率情况
6.56
4.62 1.54 1.54 恶心 腹部不适 4.62 4.62
用药12周后，两组的空腹血糖均有明显下降（ p<0.01）
mmol/L
12 10
空腹血糖治疗前后变化
10.10
9.01 6.68 6.71 治疗前 治疗后
8
6 4 2 0
二甲双胍组
卡双平组
2. 次要疗效指标——餐后2h血糖
用药12周后，两组的餐后2h血糖均有明显下降（ p<0.01） 卡双平组较二甲双胍组降幅亦有统计学意义（p<0.01）
Diabetes diagnosis
血浆葡萄糖 200 (mg/dL) 150
100 50 250 200
胰岛素抵抗 胰岛素作用 β细胞功能 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30
相关功能 (%)
150
100
50 0
胰岛素水平
糖尿病进程（年）
European journal of internal medicine 20 (2009):S329-S339
安慰剂+二甲双胍
吡格列酮+二甲双胍
吡格列酮+二甲双胍
随访时间(周) * P≤0.05，与基线相比；†P≤0.05，与安慰剂+二甲双胍相比
随访时间(周)
Clin Ther. 2000;22(12):1395-1409.
Einhorn 研究显示： 吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善胰岛素敏感性
陈家伦.临床内分泌学 2011版
.
ACC活化
SREBP-1 表达
糖异生
葡萄糖摄取
脂肪生成酶 基因表达
二甲双胍
脂肪酸氧化 VLDL合成 脂肪肝 肝脏胰岛素敏感性
单用二甲双胍患者， 胰岛素敏感性还有进一步提升约70%左右的空间
二甲双胍 & TZDs 增加胰岛素敏感性比较：
100 90 Maximum 100%
肝糖输出过多
吡格列酮
二甲双胍
早期积极联合治疗

生活方式 调节 口服降糖药 单药治疗 口服降糖药 联合治疗
更早达到控制目标

减少大剂量单药物带来的副作用
口服降糖药
大剂量治疗 口服降糖药 + 基础胰岛素
10 9 HbA1c (%) 8 7 6
口服降糖药 + 每日多次胰岛素
ACTION POINT: HbA1c = 7% HbA1c = 6.5%
Text
1
2
对照组:
二甲双胍治疗
试验组:
卡双平治疗
N=65
N=65
筛选合格的病人进入12周的观察，总共入选了130例病例，被随机分成2个组， 分别是卡双平组和二甲双胍（格华止500mg片剂）组。 给药方法：每次一片，一天2次；受试者在第四周或第八周空腹血糖>7mmol/L, 剂量上调，增加至每天服用三次，每次服用一片
Insulin and C-peptide at 16 weeks
0.5
+0.1 ng/mL
自基线的变化 (ng/mL)
p<0.05 -0.1 ng/mL
0 -0.5 -1 -1.5 -2
+0.4 ng/mL
p<0.05
-2.1 ng/mL
-2.5
胰岛素 安慰剂 +二甲双胍
C-肽 吡格列酮 + 二甲双胍
若TZDs+双胍：
增敏更强效
保护β细胞功能 降糖更持久，减少继发失效
Maximum 30%
80
胰岛素敏感性 70 60
50
40 30 20 10 0
陈家伦.临床内分泌学 2011版
TZDs
双胍
一外一内，完美配合
作用机制: 两种不同作用机制相叠加
+
外周胰岛素抵抗
（主要在肌肉、脂肪）
改善 血糖 控制
N=888
（男=450 女=438）
Diabetes 1998; 47:1643–1649..
亚洲人胰岛素抵抗亦不容忽视
20
18.8
BMI相同时， 中国人和印度人比白种人 胰岛素抵抗更重！
14.1﹡
﹡
* P=0.005 （ vs. 白种人）
胰岛素敏感指数 (mg/min kg FFM/μU/ml)
罗格列酮
磺脲
2.4 2.2
Hazard ratio (± 95% CIs)
Hazard ratio (± 95% CIs)
心梗
Death 全因死亡率
2.4 2.2 2.0
卒中
MACE MACE
2.0 1.8 1.6 1.4
1.8
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4
Referent
1.2
磺脲+胰岛素
0.2
MI MI：心肌梗死 MACE：主要心血管不良事件
MI
MET+ 吡格列酮 Met + Pioglitazone
磺脲 Met + DPP4 罗格列酮 Met + Met + Sulphonylurea Met + Insulin Rosiglitazone Sulphonylurea
2.4 2.2 2.4
Hazard ratio (± 95% CIs)
2.0
Hazard ratio (± 95% CIs)
Death
2.2 2.0
MACE
1.8
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
Met + Met + DPP4 MET+ Pioglitazone 吡格列酮
卡双平组
低血糖
两组在低血糖事件发生率、恶心及腹部不适等消化道症状上，无显著 性差异。结果表明，卡双平在更好得控制血糖的同时，不良反应未增 加，与二甲双胍相似。
试验小结
卡双平对HbAlc、2hPG的改善较二甲双胍显著 卡双平具有脂代谢改善的额外收益 卡双平与二甲双胍同样具有良好的安全性
主要内容
申办单位：杭州中美华东制药有限公司
负责单位：南方医科大学珠江医院
试验参加单位及中心号
研究中心号 医院名称
ห้องสมุดไป่ตู้
01
02 03
南方医科大学附属珠江医院
广东医学院附属医院 汕头大学医学院第一附属医院
04
05 06
珠海市人民医院
佛山市中医院 中山大学附属第三医院
试验方法
随机、双盲、双模拟对照试验，12周观察
吡格列酮联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的循证证据
主要内容
一．胰岛素抵抗的危害
二．吡格列酮联合二甲双胍：内外兼修
三．多中心临床研究：卡双平VS二甲双胍
胰岛素抵抗是2型糖尿病始动因素并贯穿始终
正常
350 300 250
糖代谢受 损
Pre Diabetes (IFG、IGT)
糖
尿
病
血糖失控、多种并发症 餐后血糖 空腹血糖
1.8
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4
Referent
Referent
MET+ MET+ Met + Met + Sulphonylurea Met + Insulin 磺脲 磺脲 +胰岛素 Rosiglitazone Sulphonylurea 罗格列酮 磺脲
0.2
Met + MET+ Pioglitazone 吡格列酮 Met + DPP4 MET+ Met + Met + Sulphonylurea Met + Insulin MET+ 磺脲+胰岛素 Rosiglitazone Sulphonylurea 磺脲
Duration of diabetes
Einhorn研究证实： 吡格列酮+二甲双胍（卡双平）联合治疗显著改善血糖
16周、双盲、开放标签研究：共纳入328例患者，随机接受吡格列酮30-45mg + 二甲双胍或安慰剂+二甲双胍治疗。
HbA1c平均改变 (%)
安慰剂+二甲双胍
FPG平均改变 (mg/dl)