吡格列酮在2型糖尿病中的治疗地位
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PPAR激活剂 增加对胰岛素的反应 – 增加葡萄糖摄取 – 降低脂肪酸释放
蛋白合成 PPAR 基因转录 RXR
mRNA
Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.
噻唑烷二酮的作用机制
改善 β-细胞的功能
0
2
10
14
诊断后的年数 虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势
Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
β-细胞功能减退不受治疗方法的影响
-2
Day 1
4
8
12
16
24
32
42
52
a b
剂量 1 剂量 2
c d
剂量 3 剂量 2*
*为使吡格列酮的剂量可以减小，向下滴定后剂量水平 2 仅含有30毫克吡格列酮
对患者的处置
筛查 n = 2145
未通过筛查 n = 946
随机化分组 n = 1199 未治疗 n=5
治疗 n = 1194
停药 n = 98 (16%) 不良反应 = 42 无效 = 15 违反研究方案 = 4 撤回知情同意书 = 23 失访 = 10 其它= 4
-0.04
3. 胰岛素抵抗状况
空腹胰岛素, C-肽, 胰岛素原和口服葡萄糖耐量试验
胰岛素分泌: 从基础值到最后测量值的改变量
空腹胰岛素 (IU/ml)
3 2 1 0 -1 -2 -3 -0.3
(-2.1%)
C-肽 (ng/mL)
3 2 1 0 -1 -0.2 (-5.3%)
(2.7%)
32,33裂解胰岛素原 (pmol/l)
11 10 9 8 7 6 5 0 10 20 30 Weeks of Treatment 40 50 60
血糖: 单一药物治疗
(从基础值到治疗第 52周时的血糖改变量)
HbA1c (%)
0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -1.41 -1.5
• 降低空腹血糖水平 (稍优于二甲双胍)
吡格列酮
n = 597
二甲双胍
n = 597
完成试验 n = 499 (84%)
完成试验 n = 501 (84%)
停药 n = 96 (16%) 不良反应 = 39 无效 = 10 违反研究方案 = 9 撤回知情同意书 = 27 失访 = 6 其它 = 5
人口学统计学资料
单一药物治疗研究 (EC404)
四重研究观察项目
1. 血糖
2. 血脂谱
3. 胰岛素抵抗状况 4. 安全性
EC404 : 吡格列酮 vs. 二甲双胍
吡格列酮与二甲双胍对2型糖尿病患者的有效性
多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验
目的和背景
目的
为阐明经过一年治疗后在2型糖尿病患者吡格列酮降低 HbA1C的疗效 不弱于 二甲双胍.
0.25
-0.11
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 吡格列酮
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 二甲双胍
空腹游离脂肪酸变化(nmol/L)
(从基础值到治疗第 52周时的改变量)
0.00 -0.05 -0.10 -0.12 -0.15 -0.20
吡格列酮 二甲双胍 吡格列酮-二甲双胍: p < 0.001
0.00
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001
LDL-Cholesterol (mmol/L)
0.30 0.20 0.10 0.00 -0.10 -0.20 -0.12 0.27
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 Total-Cholesterol(mmol/L)
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 -0.05 -0.10 -0.15
降低脂解作用
+
+
+
减少肝糖生成
噻唑烷二酮
+
增加葡萄糖摄取量
吡格列酮：理想的降糖药物
1. 减轻胰岛素抵抗，保护β细胞 （TRIPOD/PIPOD研究）
2. 改善心血管危险因素，预防大
血管病变（PROactive研究）
1.TZDs治疗IGT/早期糖尿病患者，可以
保护β细胞功能，延缓2型糖尿病进程
原理
二甲双胍是治疗肥胖2型糖尿病的一线用药 目前仍没有比较吡格列酮和二甲双胍的有效性、安全性 和耐受性的长期研究
研究设计 (EC404)
45 / 2550c 45 / 1700b 30 / 850a Visit 随访 Week 周数 1 2 3 4 5 6 45 / 2550 c 30 / 1700 d 30 / 850a 7 8 9 10
6
5018
12
4786
18
4619
24
4433
30
4268
36
693 (228)
Time from randomization (months)
Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.
PROactive: 显著降低二级终点复合事件
0.15 Kaplan–Meier event rate
。
2.在IGT/早期糖尿病患者中，TZDs通过保
护β细胞的功能，减小机体对胰岛素的
抵抗，从而降低β细胞的分泌需求。
PROactive 吡格列酮治疗有大血管病变
的2型糖尿病患者
PROactive: 一级复合终点事件无显著变化
0.25 Kaplan–Meier event rate 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0
2 0 -2 -4 -6 -8 -6.6 -7.2 (-34.2%) (-30.2%)
0.1
-2.4 (16.6%)
吡格列酮-二甲双胍:
p <0.001
吡格列酮-二甲双胍:
p = 0.216
吡格列酮-二甲双胍:
p = 0.512
吡格列酮
二甲双胍
OGTT结果
OGTT : 从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变
Placebo (n = 358) Pioglitazone (n = 301)
0.10
P = 0.027
0.05
0.0 0
N at risk: 5238
死亡, 心肌梗塞，脑卒中 Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.84; 95% CI: 0.72–0.98
6
5102
12
吡格列酮在2型糖尿病 治疗中的地位
2型糖尿病的发病机理
胰岛素分泌下降
高血糖症
肝糖生成 增加
葡萄糖摄取降低
2型糖尿病发病机制
肥胖
葡 萄 350 糖 300 （ 250 ） mg/dl
IFG*
糖尿病
不被控制的高血糖症
餐后血糖 空腹血糖
相 对 功 能 （ ） %
200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10 -5
性别 50% 男性
种族
年龄
主要是白人
56 岁
糖尿病发病时间
体重 身高 体重指数
3年
88 公斤 1.68 米 31 千克/平方米
基线血糖参数
研究
治疗
HbA1c (%)
空腹血糖 (mmol/L)
EC404 吡格列酮
二甲双胍
8.70
8.69
11.4
11.3
有效性参数
• HbA1C (主要终点: 从基础值到最后测量值的变化)
UKPDS 6年随访证明：不论用何种药物，-细胞功能随病程进展呈进行性衰退
非肥胖患者（n=887）
100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6
肥胖患者（n=269）
0
1
2
3
4
5
6
年 饮食 磺脲类
年 二甲双胍
胰岛素抵抗的危害
中心性肥胖 前胰岛素↑ 纤维蛋白原↑ PAI-1↑ 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 运动减少 微量白蛋白尿 小而密LDL TG↑
葡萄糖 (mmol*h/L)
0 -1 -2 -3 -4 -5 -5.0 -6 -2.3
胰岛素(IU*h/mL)
35 30 25 20 15 10 5 0 3.1 33.5
吡格列酮-二甲双胍: p <0.001
吡格列酮-二甲双胍: p = 0.049
吡格列酮
二甲双胍
EC404 总结：吡格列酮
• 降低 HbA1c (与二甲双胍类似)
Leslie RDG等，《糖尿病发病的分子机制》；1997；第22章；P131~156
随病程进展胰岛素呈进行性缺乏:UKPDS
100
75 诊断时50% β-细胞仍有功能
β-细胞功能 (%)
50 餐后高血糖 2型糖尿病 I期 2型糖尿病 III期
25
IGT
2型糖尿病 IFra Baidu bibliotek期 6
0 -12
-10
-6
-2
BP↑
IGT、DM
HDL↓
2型糖尿病治疗手段和目的
改善β细胞功能 减轻胰岛素抵抗
改善糖代谢
延缓、减少并发症的发生率、病死率
理想的口服降糖药
减轻胰岛素抵抗，保护细胞功能
纠正高血糖和预防微血管并发症 改善心血管危险因素和预防大血管并发症
（卡司平）
激活PPAR增加胰岛素的活性
视黄酸
血脂谱: 从基础值到治疗第 52周时的改变量
Triglycerides (mmol/L)
0.00 -0.10 -0.20 -0.30 -0.40 -0.50 -0.60 -0.70
HDL-Cholesterol (mmol/L)
0.20 0.16 0.15
-0.30
0.10 0.05
0.08
-0.61
胰岛素 敏感性 30% 50% 胰岛素分泌 50% 70% -100%
2型糖尿病 (T2D) 糖耐量低减(IGT) 血糖代谢受损 正常糖代谢
大血管并发症 发生率
50% 30 % - 40%
70%
100%
150%
100%
10%
大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防； 且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素
• 空腹血糖水平
• 胰岛素 • C-肽 • 胰岛素原 • 口服糖耐量实验 (OGTT)
– 血糖, 胰岛素
• 血脂谱
– 甘油三酯, 高密度酯蛋白胆固醇,低密度酯蛋白胆固醇, 总胆固醇, 游离脂肪酸
安全性参数
• 不良反应事件
• 实验室检查指标 • 体格检查 • 体重
1. 血糖
HbA1c,
空腹血糖
EC404: HbA1c 的时程曲线
吡格列酮临床对比研究
• 吡格列酮四重研究 • 吡格列酮 Vs. 格列齐特 • 吡格列酮 Vs. 罗格列酮
四重研究
单一药物治疗
EC404 吡格列酮 vs.二甲双胍 EC405 吡格列酮vs.磺酰脲类
联合治疗
EC409 吡格列酮＋磺酰脲类vs.二甲双胍＋磺酰脲类 (联合用药) EC410 吡格列酮＋二甲双胍vs. 磺酰脲类＋二甲双胍(联合用药)
4991
18
4877
24
4752
30
4651
36
785 (256)
Time from randomization (months)
Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.
噻唑烷二酮:治疗2型糖尿病的基本原理
• 已证明的特性
–改善胰岛素抵抗 –改善血糖控制 –改善脂质谱 –保存β-细胞的功能 –预防葡萄糖耐量减退 –预防动脉粥样硬化性心血管病（吡格列酮 PROactive研究）
10
吡格列酮 二甲双胍 -1.41% -1.50％
9
HbA1c (%)
8
7 6 5
0
10
20
30
40
50
60
Weeks of Treatment
EC404: 空腹血糖的时程曲线
15 14 13 12
FPG (mg/dl)
艾可拓
二甲双胍
-2.5mmol/L vs. -2.2mmol/L, p=0.016
N at risk: 5238 Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events)
P = 0.095
所有原因引起的死亡、非致死性心梗（包括无 痛性心梗）、脑卒中、急性冠脉综合征、下肢 截肢、冠状动脉或下肢血管重建术.
Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.90; 95% CI: 0.80–1.02.
空腹血糖(mmol/L)
0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -2.5 -3 -2.2
吡格列酮-二甲双胍:
0.09 (-0.01, 0.19) 吡格列酮
吡格列酮-二甲双胍: -0.3 (-0.6, -0.1); p = 0.016
二甲双胍
2. 血脂
甘油三酯, 高密度酯蛋白-胆固醇,低密度 酯蛋白-胆固醇, 总胆固醇和游离脂肪酸
胰岛素抵抗
细胞失能
0 5 10 15 20 25 30
*IFG
= 空腹血糖受损= 100 mg/dl
糖尿病患病年数
©2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.
2型糖尿病的自然病程
蛋白合成 PPAR 基因转录 RXR
mRNA
Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.
噻唑烷二酮的作用机制
改善 β-细胞的功能
0
2
10
14
诊断后的年数 虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势
Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
β-细胞功能减退不受治疗方法的影响
-2
Day 1
4
8
12
16
24
32
42
52
a b
剂量 1 剂量 2
c d
剂量 3 剂量 2*
*为使吡格列酮的剂量可以减小，向下滴定后剂量水平 2 仅含有30毫克吡格列酮
对患者的处置
筛查 n = 2145
未通过筛查 n = 946
随机化分组 n = 1199 未治疗 n=5
治疗 n = 1194
停药 n = 98 (16%) 不良反应 = 42 无效 = 15 违反研究方案 = 4 撤回知情同意书 = 23 失访 = 10 其它= 4
-0.04
3. 胰岛素抵抗状况
空腹胰岛素, C-肽, 胰岛素原和口服葡萄糖耐量试验
胰岛素分泌: 从基础值到最后测量值的改变量
空腹胰岛素 (IU/ml)
3 2 1 0 -1 -2 -3 -0.3
(-2.1%)
C-肽 (ng/mL)
3 2 1 0 -1 -0.2 (-5.3%)
(2.7%)
32,33裂解胰岛素原 (pmol/l)
11 10 9 8 7 6 5 0 10 20 30 Weeks of Treatment 40 50 60
血糖: 单一药物治疗
(从基础值到治疗第 52周时的血糖改变量)
HbA1c (%)
0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -1.41 -1.5
• 降低空腹血糖水平 (稍优于二甲双胍)
吡格列酮
n = 597
二甲双胍
n = 597
完成试验 n = 499 (84%)
完成试验 n = 501 (84%)
停药 n = 96 (16%) 不良反应 = 39 无效 = 10 违反研究方案 = 9 撤回知情同意书 = 27 失访 = 6 其它 = 5
人口学统计学资料
单一药物治疗研究 (EC404)
四重研究观察项目
1. 血糖
2. 血脂谱
3. 胰岛素抵抗状况 4. 安全性
EC404 : 吡格列酮 vs. 二甲双胍
吡格列酮与二甲双胍对2型糖尿病患者的有效性
多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验
目的和背景
目的
为阐明经过一年治疗后在2型糖尿病患者吡格列酮降低 HbA1C的疗效 不弱于 二甲双胍.
0.25
-0.11
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 吡格列酮
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 二甲双胍
空腹游离脂肪酸变化(nmol/L)
(从基础值到治疗第 52周时的改变量)
0.00 -0.05 -0.10 -0.12 -0.15 -0.20
吡格列酮 二甲双胍 吡格列酮-二甲双胍: p < 0.001
0.00
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001
LDL-Cholesterol (mmol/L)
0.30 0.20 0.10 0.00 -0.10 -0.20 -0.12 0.27
吡格列酮–二甲双胍; p < 0.001 Total-Cholesterol(mmol/L)
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 -0.05 -0.10 -0.15
降低脂解作用
+
+
+
减少肝糖生成
噻唑烷二酮
+
增加葡萄糖摄取量
吡格列酮：理想的降糖药物
1. 减轻胰岛素抵抗，保护β细胞 （TRIPOD/PIPOD研究）
2. 改善心血管危险因素，预防大
血管病变（PROactive研究）
1.TZDs治疗IGT/早期糖尿病患者，可以
保护β细胞功能，延缓2型糖尿病进程
原理
二甲双胍是治疗肥胖2型糖尿病的一线用药 目前仍没有比较吡格列酮和二甲双胍的有效性、安全性 和耐受性的长期研究
研究设计 (EC404)
45 / 2550c 45 / 1700b 30 / 850a Visit 随访 Week 周数 1 2 3 4 5 6 45 / 2550 c 30 / 1700 d 30 / 850a 7 8 9 10
6
5018
12
4786
18
4619
24
4433
30
4268
36
693 (228)
Time from randomization (months)
Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.
PROactive: 显著降低二级终点复合事件
0.15 Kaplan–Meier event rate
。
2.在IGT/早期糖尿病患者中，TZDs通过保
护β细胞的功能，减小机体对胰岛素的
抵抗，从而降低β细胞的分泌需求。
PROactive 吡格列酮治疗有大血管病变
的2型糖尿病患者
PROactive: 一级复合终点事件无显著变化
0.25 Kaplan–Meier event rate 0.20 0.15 0.10 0.05 0.0 0
2 0 -2 -4 -6 -8 -6.6 -7.2 (-34.2%) (-30.2%)
0.1
-2.4 (16.6%)
吡格列酮-二甲双胍:
p <0.001
吡格列酮-二甲双胍:
p = 0.216
吡格列酮-二甲双胍:
p = 0.512
吡格列酮
二甲双胍
OGTT结果
OGTT : 从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变
Placebo (n = 358) Pioglitazone (n = 301)
0.10
P = 0.027
0.05
0.0 0
N at risk: 5238
死亡, 心肌梗塞，脑卒中 Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.84; 95% CI: 0.72–0.98
6
5102
12
吡格列酮在2型糖尿病 治疗中的地位
2型糖尿病的发病机理
胰岛素分泌下降
高血糖症
肝糖生成 增加
葡萄糖摄取降低
2型糖尿病发病机制
肥胖
葡 萄 350 糖 300 （ 250 ） mg/dl
IFG*
糖尿病
不被控制的高血糖症
餐后血糖 空腹血糖
相 对 功 能 （ ） %
200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 -10 -5
性别 50% 男性
种族
年龄
主要是白人
56 岁
糖尿病发病时间
体重 身高 体重指数
3年
88 公斤 1.68 米 31 千克/平方米
基线血糖参数
研究
治疗
HbA1c (%)
空腹血糖 (mmol/L)
EC404 吡格列酮
二甲双胍
8.70
8.69
11.4
11.3
有效性参数
• HbA1C (主要终点: 从基础值到最后测量值的变化)
UKPDS 6年随访证明：不论用何种药物，-细胞功能随病程进展呈进行性衰退
非肥胖患者（n=887）
100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6
肥胖患者（n=269）
0
1
2
3
4
5
6
年 饮食 磺脲类
年 二甲双胍
胰岛素抵抗的危害
中心性肥胖 前胰岛素↑ 纤维蛋白原↑ PAI-1↑ 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 运动减少 微量白蛋白尿 小而密LDL TG↑
葡萄糖 (mmol*h/L)
0 -1 -2 -3 -4 -5 -5.0 -6 -2.3
胰岛素(IU*h/mL)
35 30 25 20 15 10 5 0 3.1 33.5
吡格列酮-二甲双胍: p <0.001
吡格列酮-二甲双胍: p = 0.049
吡格列酮
二甲双胍
EC404 总结：吡格列酮
• 降低 HbA1c (与二甲双胍类似)
Leslie RDG等，《糖尿病发病的分子机制》；1997；第22章；P131~156
随病程进展胰岛素呈进行性缺乏:UKPDS
100
75 诊断时50% β-细胞仍有功能
β-细胞功能 (%)
50 餐后高血糖 2型糖尿病 I期 2型糖尿病 III期
25
IGT
2型糖尿病 IFra Baidu bibliotek期 6
0 -12
-10
-6
-2
BP↑
IGT、DM
HDL↓
2型糖尿病治疗手段和目的
改善β细胞功能 减轻胰岛素抵抗
改善糖代谢
延缓、减少并发症的发生率、病死率
理想的口服降糖药
减轻胰岛素抵抗，保护细胞功能
纠正高血糖和预防微血管并发症 改善心血管危险因素和预防大血管并发症
（卡司平）
激活PPAR增加胰岛素的活性
视黄酸
血脂谱: 从基础值到治疗第 52周时的改变量
Triglycerides (mmol/L)
0.00 -0.10 -0.20 -0.30 -0.40 -0.50 -0.60 -0.70
HDL-Cholesterol (mmol/L)
0.20 0.16 0.15
-0.30
0.10 0.05
0.08
-0.61
胰岛素 敏感性 30% 50% 胰岛素分泌 50% 70% -100%
2型糖尿病 (T2D) 糖耐量低减(IGT) 血糖代谢受损 正常糖代谢
大血管并发症 发生率
50% 30 % - 40%
70%
100%
150%
100%
10%
大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防； 且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素
• 空腹血糖水平
• 胰岛素 • C-肽 • 胰岛素原 • 口服糖耐量实验 (OGTT)
– 血糖, 胰岛素
• 血脂谱
– 甘油三酯, 高密度酯蛋白胆固醇,低密度酯蛋白胆固醇, 总胆固醇, 游离脂肪酸
安全性参数
• 不良反应事件
• 实验室检查指标 • 体格检查 • 体重
1. 血糖
HbA1c,
空腹血糖
EC404: HbA1c 的时程曲线
吡格列酮临床对比研究
• 吡格列酮四重研究 • 吡格列酮 Vs. 格列齐特 • 吡格列酮 Vs. 罗格列酮
四重研究
单一药物治疗
EC404 吡格列酮 vs.二甲双胍 EC405 吡格列酮vs.磺酰脲类
联合治疗
EC409 吡格列酮＋磺酰脲类vs.二甲双胍＋磺酰脲类 (联合用药) EC410 吡格列酮＋二甲双胍vs. 磺酰脲类＋二甲双胍(联合用药)
4991
18
4877
24
4752
30
4651
36
785 (256)
Time from randomization (months)
Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366:1279–1289.
噻唑烷二酮:治疗2型糖尿病的基本原理
• 已证明的特性
–改善胰岛素抵抗 –改善血糖控制 –改善脂质谱 –保存β-细胞的功能 –预防葡萄糖耐量减退 –预防动脉粥样硬化性心血管病（吡格列酮 PROactive研究）
10
吡格列酮 二甲双胍 -1.41% -1.50％
9
HbA1c (%)
8
7 6 5
0
10
20
30
40
50
60
Weeks of Treatment
EC404: 空腹血糖的时程曲线
15 14 13 12
FPG (mg/dl)
艾可拓
二甲双胍
-2.5mmol/L vs. -2.2mmol/L, p=0.016
N at risk: 5238 Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events)
P = 0.095
所有原因引起的死亡、非致死性心梗（包括无 痛性心梗）、脑卒中、急性冠脉综合征、下肢 截肢、冠状动脉或下肢血管重建术.
Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.90; 95% CI: 0.80–1.02.
空腹血糖(mmol/L)
0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -2.5 -3 -2.2
吡格列酮-二甲双胍:
0.09 (-0.01, 0.19) 吡格列酮
吡格列酮-二甲双胍: -0.3 (-0.6, -0.1); p = 0.016
二甲双胍
2. 血脂
甘油三酯, 高密度酯蛋白-胆固醇,低密度 酯蛋白-胆固醇, 总胆固醇和游离脂肪酸
胰岛素抵抗
细胞失能
0 5 10 15 20 25 30
*IFG
= 空腹血糖受损= 100 mg/dl
糖尿病患病年数
©2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.
2型糖尿病的自然病程