口腔黏膜给药

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药物透过口腔黏膜的途径
口腔上皮在其表层约 1/3处颗粒层细胞中，由膜被 颗粒排出的脂质构成屏障层，如图2A所示。该屏障层阻 碍能力弱于角质层，是药物透过非角化口腔黏膜的主要 障碍。
药物穿过口腔黏膜主要存在两条途径，即 跨细胞膜途径和细胞旁路途径，如图2B所示。
口腔黏膜上皮为典型的复层鳞状上皮， 细胞膜亲脂，上皮细胞内部为亲水的细胞质， 外部分布着由膜被颗粒排出的偏极性脂质。 这些脂质通常为无定形态，偶尔也会出现短 棒状的脂质板，脂质外部包围着亲水性的细 胞间基质。脂溶性较强的药物易于穿过脂质， 通常为跨细胞膜途径，而水溶性药物偏向于 细胞旁路途径。
于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药， 因而剂量准确。
我国对膜剂的研究开展较早，侯惠民等【7】在20世 纪80年代采用乙基纤维素、乙酸纤维素(cellulose acetate)为背衬层，再涂上明胶、聚维酮(PVP)、羟丙 甲纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)或海藻酸钠与甘油、 艹 药物(硝苯地平、硫氮卓酮或可乐定 )的混合物，干燥后 切成直径10 mm、厚度为0.05～0.5 mm的圆片状膜。家 艹 兔体内药动学研究表明，硝苯地平、硫氮卓酮膜剂能维 持稳定而较持久的血药浓度，生物利用度比口服溶液剂 组高。
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口腔黏膜给药剂型
口腔黏膜给药速释制剂： 是指口腔黏膜给药后能快速起效的药物 制剂，主要包括片剂(口腔崩解片、口含片、
舌下片等)、口腔喷雾剂和液体制剂等。【3】
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口腔崩解片：
口腔崩解片遇唾液时能迅速崩解或溶解，FDA规 定其崩解时限为lmin，通常为15s。口腔崩解片主要 用于可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药
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口腔黏膜的结构与生理
02
药物透过口腔黏膜的途径
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影响口腔黏膜吸收的因素
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口腔黏膜给药剂型
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01
口腔黏膜的结构与生理
人口腔黏膜主要分 为四层结构：上皮 层、基底层、固有
层和粘膜下层（如
图 1）
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口腔黏膜分为角化上皮和非角化上皮 。角 化上皮构成口腔保护屏障，而颊黏膜和舌下黏
膜上皮均未角化，利于药物吸收，是口腔黏膜
品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。药物
在口腔中崩解后，一部分通过口腔黏膜吸收，另一部 分会随吞咽动作，通过咽部、食管和胃肠道黏膜吸收， 发挥作用。
AstraZeneca公司以交联聚维酮、阿司帕坦、 甘露醇、微晶纤维素、无水枸橼酸、碳酸氢钠和 微粉硅胶等为辅料，采用直接压片法制备佐米曲 普坦口腔崩解片(商品名Zomig-ZMT），对治疗偏 头痛效果良好。 吴志明等【4】采用固体分散技术制备的硝苯 地平舌下片与普通片剂相比,体外10min的累积释 放度是后者的10倍；体内试验结果表明，受试者 服用舌下片后的Cmax是普通片剂的10倍，生物利 用度是后者的8倍。
口腔黏膜给药缓释制剂：
口腔黏膜给药缓释制剂主要是指口腔生 物黏附制剂，能长时间黏附在口腔黏膜表面， 延长药物在口腔黏膜或病灶处的滞留时间， 以增加疗效。
生物黏附片
生物黏附片剂是近年来研究最广泛的生物黏 附给药制剂，在制备工艺、辅料应用及制剂体积 等方面与普通片剂有较大差别。生物黏附片在经 唾液润湿后可黏附在黏膜上，随后以合适的释药 速度向黏膜或唾液中缓慢释放药物。 （例）文献报道【6】以乙酸地塞米松为模型药， 采用卡波姆、糊精、丙烯酸树脂等为辅料，制得 用于治疗口腔溃疡的双层口腔生物黏附片。
主要参考文献：
[1] 刘建平.生物药剂学与药物动力学[M].北京：人民卫生出版社， 2011 [2] 刘国霞，方桂清，郭洪.口腔黏膜促投机研究进展[J].中国药 业，2014，23（10）:90-91 [3] 李丁，王健，侯惠民.口腔黏膜给药系统研究进展[J].中国医 药工业杂志,2009,40(4):303-306 [4] 吴志明，王雅珍，侯惠民，等.高效硝苯啶舌下片的研究[J]. 中国医药工业杂志，1992,23(7):304-307 [5] Cernea S，Kidron M，Wohlgelernter J,et parison of pharmacokinetic and pharmacodyuamic properties of singledose oral insulin spray and subcutaneous insulin injection in healthy subjects using the euglycemic clamp technique[J].Clin Ther,2004，26(12)：2084．2091 [6] 刘国勤，马晓蓬，宋培智，等．醋酸地塞米松双层缓释贴膜的 生物安全性评价[J]．第二军医大学学报，2002，23(6):665-666 [7]侯惠民，吴志明，贺芬，等．口腔粘贴膜剂的研究[J].中国医 药工业杂志[J]，1989，20(7)：319.324
给药的常用部位。舌下黏膜上皮层厚度低于颊
黏膜，且通透性较高，对于合适的药物有较好
透过性，但因唾液的冲洗作用，该处不适用于 缓释剂型的给药 ; 颊黏膜面积大，受唾液影响 小，更适合口腔给药。
【 2】
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颊黏膜和舌下黏膜的生理特征比较见表 1。
舌下给药对小分子量药物具有较好的吸收率 和生物利用率，但是不适合持续给药; 而颊粘膜 渗透性较舌下黏膜稍弱，但更适合持续给药。
液体制剂
口腔生物黏附液体制剂与口腔速释给药 液体制剂的黏度及所用辅料有较大差异。增 大液体制剂的黏度既可保护黏膜表面，又可 延长药物在口腔黏膜上的滞留时间。常用材 料为羧甲纤维素钠(CMC—Na)等。当唾液缺少 时，液体制剂本身可作为一种润滑剂帮助药 物吸收。
口腔黏膜给药基本属于胃肠外途径，与其它黏 膜给药途径相比有如下特点：
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影响口腔黏膜吸收的因素
生理因素
剂型因素
生理因素
吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层 扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障 舌下＞颊＞牙龈＞腭 药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短
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剂型因素
口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶 性、解离度、分子量的影响。 舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速， 生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。 主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药 物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等 颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物 粘附制剂可提高滞留与吸收 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等
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口腔喷雾剂
口腔喷雾剂是一种通过一定压力将含药液体 喷射到口腔黏膜上的制剂，具有分布广、吸收快、 药物降解少的特点。 Cernea等【5】比较了胰岛素单剂量人口腔喷 雾给药与皮下注射给药的药动学及药效学。结果 表明，与皮下注射给药相比，口腔喷雾给药有更 高Cmax及更短的tmax ，有效作用时间达2 h。
凝胶剂：
生物黏附凝胶多采用交联聚丙烯酸等聚合 物为黏附性辅料。该剂型最大的缺陷是不能保持 原有形状，给药后较易分散到机体各处，不能使 指定剂量药物在药用部位释放，因此多限用于治 疗窗较宽的药物。
膜剂
口腔黏附用膜剂薄而软，能将药物直接释放
到黏膜表面，快速吸收。与生物黏附凝胶剂相比，
膜剂最大的优点是成形性好，给药后可直接黏附
①给药方便，易于给药，易于除去，患者顺应性好。 ②口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不 经过肝脏而直达心脏，因此能避免胃肠液对药物的 降解作用及肝脏的首过效应、酶代谢及酶降解。 ④口腔抗机械刺激性强，黏膜不易损伤，更新修复 快。
③可局部用药，也可发挥全身作用；局部作 用剂型多为溶液型或者混悬型漱口剂 ,气雾剂 ,膜剂,口腔片剂等,可用于治疗口腔溃疡、细 菌或真菌感染 ,以及其他口腔科或牙科疾病。 全身作用常采用舌下片、粘附片、贴膏等剂 型。 ⑤较多的口腔粘膜粘附制剂，可使药物与口 腔粘膜较长时间地接触，延长药物在口腔的 滞留时间，使组织的通透性改变而有利于药 物的吸收。
口腔黏膜给药
主讲人：
口腔黏膜给药（oral mucosal administration） 是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系 统的给药方法。药物经口腔黏膜给药可发挥局部 或全身治疗作用。【1】
局部治疗： 漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂 全身作用