环境雌激素研究进展_李剑

[作者单位]1 湖南省疾病预防控制中心,长沙,410005;2 湖南省第二人民医院检验科;3 柳州市疾病预防控制中心理化科;4 湘南学院医学检验系

[作者简介]李剑(1979~),女,检验师,大学本科,工作主向:卫生检验工作. 综述

环境雌激素研究进展

李剑1,徐飞2,李少旦3,李木兰4

[关键词] 环境雌激素;研究;进展

[中图分类号]R994 6 [文献标识码]A [文章编号]1003-8507(2006)08-1355-05

环境雌激素(Environmental Estrogens简写EES),又称为环境荷尔蒙(Environmental Hormones)、或环境内分泌干扰物(Env ironmental Endo crine Disrupting chemicals,ED Cs),参照美国国家环保局(EPA)和联合国环境规划署等文献的叙述,目前较一致性的描述可认为是:进入生物体内,可通过干扰生物体自身激素的合成、分泌、转运、结合、活性反应、代谢、消解或产生类似生物体自身激素的作用,对生物有机体维护正常的动态平衡、繁殖、生长及行为有不利影响的环境化学物质(生物体外源物质)。这些化学物质都有激素样的作用,即使数量很少,也可能导致各种生物的性激素分泌量下降、活性减弱、精子数量减少、生殖器官异常、癌症等发病率增加,并影响到各种生物的性行为、生殖功能、免疫系统和神经系统等等[1~3]。就近年来国内外学者对环境雌激素的研究进展,综述如下。

1 环境雌激素的结构、性质和分类

1 1 分子结构 具有苯环结构的居多,分子量在150~400之间。分子结构和分子大小与生物体内的激素相似。

1 2 性质 大多数是脂溶性化合物,分子中不含有强的水溶性基因,因此较易溶于油脂类物质中,水中溶解度较小。具有难分解性,不易生物降解,可通过食物链进入体内并富集。有机氯化物比例较大,且具有可吸附性。在环境中高蓄积性,化学性质稳定,生物半衰期较长,不易排出体外。高毒性,即它们进入靶细胞后,与体内激素竞争性地结合甾类受体,形成激素-受体复合物,然后进入细胞核与DNA结合,发挥生物学作用,改变细胞功能,扰乱身体内分泌系统的正常代谢。低含量,在环境中一般是以PPt 浓度甚至PPg浓度存在的,污染范围广,在大气、水、土壤、沉积物、植物、人体和动物组织中均检出此类物质。还具有致癌性、致突变和致畸作用,微量EES就能产生显著的效果,因此其对人体健康和生态环境形成潜在的威胁。

1 3 种类 目前在美国化学文摘中登记的化学物质已超过2000万,进入环境的就有数万种。此外每年全球市场还要增加1500~2000种新的化学物质[4]。这些化学物质都可能对环境以及人类健康构成极大的危害。到目前为止,已经列入EES的化学物质大约有70余种[5]。按其来源大致可分为以下5类[6]:

酮(Estrone)和雌三醇(Estr iol),其中以雌二醇活性最强。

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2 植物性雌激素(Phytoestrogens) 是一类存在于植物中,本身或其代谢产物具有与雌激素结构相似并具有雌激素效能的天然化合物。目前已知至少有400多种植物含有具有生物活性的雌激素样物质如异黄酮、香豆雌酚和木酚素。适量的植物性雌激素有利于人体的健康,但对于孕妇和婴幼儿,若大量食用,其安全性值得深入研究。

1 3 3 真菌性雌激素(M ycoestrogens) 是由环境中的霉菌毒素产生,如玉米赤霉烯酮,其合成的衍生物 玉米赤霉醇常被用作家畜促进生长激素。它进入体内,与雌激素受体结合,使雌激素依赖的基因活化发生转录,从而产生雌激素效应。

1 3 4 人工合成的雌激素 包括与雌二醇结构相似的类固醇衍生物,也有些是结构简单的同型物,即非甾体雌激素,如己烯雌酚(DES),己烷雌酚(Hexestrol)、炔雌醇(Ethinyl Estradiol)等口服避孕药或用于促进家畜生长的同化激素。

1 3 5 环境化学污染物 农药:有机氯农药及其代谢产物,拟除虫菊酯类农药; 氯化芳烃和环烃:二口恶英(T CDD)、氯代酚类、多氯联苯(PCBs); 去污剂/洗涤剂中的表面活性物质:烷基酚、壬基酚、辛基酚等酚类; 某些金属:铅,有机锡,镉; 邻苯二甲酸酯类(PAEs); 二苯烷烃/双酚类化合物(BPs):双酚A、双酚F等,它们普遍用于塑料行业,在环境中难降解,且具有生物富集等特性,因此对环境以及人类健康潜在的威胁会持续相当长的时间。

2 环境雌激素的作用机制以及对生物体和人体的危害

2 1 作用机制 EES种类广泛,对机体产生多方面的损害作用。随着分子生物学和细胞生物学的发展,EES的作用机理正在深入研究,目前EES干扰机体功能的有关机制主要有以下几种推测[7~10]:

2 1 1 与激素受体结合而发挥直接作用 某些EES作为配体与激素有着类似的化学构象,可以和激素受体直接结合,形成配体受体复合物,复合物再结合到细胞核DNA结合域的雌激素反应元件上,诱导或抑制有关调节细胞生长和发育的靶基因的转录,启动一系列激素依赖性生理生化过程具有雌激素活性的物质在体外能引起ER阳性的MCF-7细胞增殖,而对ER阴性的MDA-MB-231细胞无明显作用,并且

这种作用可以被雌激素拮抗剂所阻断,说明它是通过ER起作用的;还有如己烯雌酚(DES)等,与雌激素受体结合后可发挥类似于激素的作用,增大原有激素的生物学效应;而某些物质可竞争性结合雄激素受体,虽然二者结合后无生理活性,但由于该类物质占据了正常激素的结合位点,使之无法与受体结合从而减弱了正常的激素效应。

2 1 2 与激素以外的生物大分子结合而发挥间接作用 某些EES,如三丁基锡可通过抑制芳烃化酶而减少雌激素的合成;二口恶英、多氯联苯(PCBs)等,进入体内可与芳烃受体(AhR)结合;多氯联苯及二口恶英类物质还可结合甲状腺结合蛋白,降低体内T4的水平。

2 1

3 经非受体途径发挥作用 EES也可通过影响与受体无关的细胞信号传递途径或干扰基因表达发挥作用。研究表明,DEHP的活性代谢产物M EHP可诱导28天龄Fis che:雄性大鼠支持细胞波形蛋白丝的崩解,双酚A可对一成年SD大鼠睾丸支持细胞波形蛋白产生严重干扰,导致精原细胞与支持细胞分离。Ca2+作为细胞内第二信使,在维持细胞的结构和功能方面有重要作用,细胞内钙稳态失调可激活Ca2+依赖的一系列生化反应。研究表明,低浓度的壬基酚、辛基酚、双酚A可以抑制睾丸微粒体Ca2+(Ca2+ -A T P酶)泵活性从而对细胞内的钙稳态产生干扰。

总之,EES是一类非常复杂的化学物质,不管它们化学结构和内源性激素的结构相似与否,都可通过雌激素受体或其它细胞核受体以及直接通过胞内其他信号传递系统(如离子通道、Ca2+浓度以及钙调蛋白、微管的装配和解聚等)的一系列介导产生生物学效应。

2 2 对生物和人体的危害 EES难降解、高亲脂性、残留期长等特性使得EES可通过生物富集和食物链的放大作用引起体内富集,形成区域性或全球性的威胁,对生态系统及人类造成极大的危害,直接影响到生物体的生命能否延续。它主要是通过进入体内,与体内受体结合,扰乱正常的内分泌、神经、免疫等系统,从而产生各种病变。EES 对生物和人体的危害主要体现在以下几个方面:

2 2 1 对生殖与发育的影响[11~16] 主要表现为生殖能力的变化,包括雄性动物雌性化、生殖能力低下、孵化率低下、幼仔成活率下降、性激素分泌及活性下降、生殖行为异常等等,某些动物的后代都长不到成年,少数发育成熟的也不能繁衍后代。如英国的一项调查报告说,生活在工厂排污河流的石斑鱼发生了严重的雌化现象。在诺福克郡的艾尔河观测点,接受调查的雄性石斑鱼60%出现了雌性化的特征,不少石斑鱼的生殖器开始具有排卵功能,并出现了两性鱼;而今最有名的例子是位于美国佛罗里达州一个湖中的鳄鱼的变异。自从此淡水湖中DDE(DDT的诱导体)泄漏事故后,鳄鱼的数量急剧减少,鳄鱼的孵化率从90%降到18%,而幸存的雄性阴茎都普遍变小,只相当于正常的1/4;而雌性的卵都不成熟,原因是DDT的激素样作用使鳄鱼的内分泌紊乱,从而影响了正常的性成熟。研究报道:以泰晤士河水为饮用水源的居民,有不孕记录的男子的精子量,1984年~1989年比1978年~1983年,数量明显减少;而不以泰晤士河水为饮用水源的居民却无此现象。因为伦敦泰晤士河水含有一定浓度的EES,包括起激素作用的农药。自1986年到1995年印度男性的精子数目平均下降了43%。而1995年之前的20年间,印度国内

生产总值增加了2 5倍,环境污染却增加了4倍。据统计,俄罗斯目前有400万男子患有不育症。日本最近几年的调

查发现,30~50岁的日本男子平均1毫升的精液中有8400万个精子,而20岁左右的男子只有4600万个,几乎少了

一半,这造成了男性不孕症大大增加。由于人类的精子数和精液量正迅速减少,男婴的出生率也下降。美国和加拿

大男婴出生率自70年代以来分别下降了0 1%和0 22%。我国医疗卫生部门的最新统计数字表明,我国男性的平均

精子数仅为2000多万个,比50年前少了4000万个。目前我国每8对夫妻就有一对不育。台湾成功大学敦育良教

授的研究表明,在过去50年,台湾男性精液质量正在呈逐年下降趋势,精子数目减少了一半。这些现象的出现和

EES的大量排放有密切关系。

2 2 2 致癌作用[17-18] 主要是通过对细胞核及DNA的影响、抑制微管聚合或干扰细胞周期而进行的。可引起乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌等。调查显示,在美

国1973~1999年间的肿瘤发病率,发现激素依赖性器官肿瘤发病增加:乳腺癌增长24%,卵巢癌增长40%,睾丸癌

增长41%,前列腺癌增长126%。调查还发现妇女孕期摄入EES类物质可引起其女性子代生殖系统腺癌增多;在环

境受到EES类物质污染的地区,野生动物肿瘤发病率也比较高。有报道受多环芳烃(多氯联苯,DDT)污染区域的鱼类中发现极高的肝癌率,在wr ence沿海区的野生

动物中,大约50%自然死亡的动物中患有肿瘤,其中25%为恶性肿瘤。研究表明体内脂肪和血清中DDE和多氯联苯

含量高的妇女,其乳腺癌发生率高于对照组。实验室研究也显示一些阳性结果。沿波罗的海国家精巢癌发病率在不

断增加。丹麦男性精巢癌患者中占1%的人有生命危险,而且情况还在恶化。美国50岁以下男子患精巢癌的发生率以

2%~4%的增长率上升。日本,北欧各国,英国,澳大利亚和新西兰等国精巢癌的发病率在增加。男子前列腺癌近

年也有所增加。例如美国1990年以来,前列腺癌增加了3倍,开始年份为10万人,现已超过30万人;1996年死于

前列腺癌的有4万人之多,死亡率在美国仅次于肺癌,居第2位。前列腺癌也是日本男性的第8号死亡原因,每年

约有5000人死于该病。目前在美国患子宫癌等恶性肿瘤和子宫肌瘤等良性肿瘤的妇女很多,从初潮到闭经的女性,5

个人中就有1位;而且前卵巢机能不全的病症也在增加。对亚马逊盆地南部阿尔塔地区怀孕不同时期的妇女通过临

床实验和特殊的问卷调查,结果显示:孕妇毛发中汞的浓度从0 05到8 2 g/g不等,13%的孕妇超过了20 g/g。

除此以外,乳腺癌的发病率在美国每年以32%的速度增长。上述变化均可能与EES有关。

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3 对免疫系统的影响[19,20] 对免疫系统的影响主要是通过改变自身某些分子,使免疫系统将其判定为异物、

改变参与免疫反应的细胞的基因表达、妨碍胸腺素的分泌,从而抑制健田胞的成熟,未成熟的T细胞可能攻击自身细胞而引发自身免疫性疾病或促使向外周释放自身免疫性细胞。降低及抑制免疫能力、加速自身免疫性病变的发生和引起胸腺萎缩;EES可通过作用于下丘脑 垂体 性腺轴中的任一环节,打破机体内雌激素和雄激素间的平衡,改