Kazal型人类丝氨酸蛋白酶抑制因子研究现状

胞外基质 （ Ｃ 及基膜 的能力密切相关 ， 制这些蛋 白酶活 Ｅ Ｍ） 抑
性 ， 有 可 能影 响肿 瘤 的进 程 ， 为 治 疗 肿 瘤 的一 种 有 效 方 就 成 法 。蛋 白酶 的 活性 可 由 多 个 层 次 进 行 调 控 Ｊ但 最 直 接 的 。， 方 法 还是 阻 断 蛋 白酶 活 性 。过 表 达 的 蛋 白 酶 抑 制 因 子 或 者
医师杂志（ 电子版 ）ｏｏ年 ８月第 ４卷第 ８期 ２ｌ
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・
综 述 ・
Ｋ ｚｌ ａａ 型人 类 丝氨 酸 蛋 白酶 抑制 因子研 究 现状
迟庆 伦 永 志
胞 因子 和信 号转 导途 径分子的表达 ， 而成为肿瘤 治疗 的新 从
靶点 。 ． 二 、 ａａ 型 丝 氨 酸 蛋 白酶 抑 制 因子 家 族 的 主 要 成 员 Ｋ ｚｌ
在 肿 瘤 的生 长 、 管 生 成 以 及 浸 润 和 转 移 过 程 中 ， 了 血 除 生长 因子 与 抑 癌 基 因突 变 、 胞 周 期 改 变 等 上 游 机 制 的 参 与 细 外 ， 白酶 扮 演 了最 终 共 同 途 径 的 角 色 ， 且 在 功 能 性 或 病 蛋 并
瘤 细胞 的浸 润 和 转移 。
、
Ｋ ｚｌ 丝 氨 酸 蛋 白酶 抑 制 因 子 的 结 构 ａａ 型
Ｋ ｚｌ ａａ 型丝 氨 酸蛋 白酶 抑 制 因子 一 般 是 由一 个 或 多个 重 复 保 守 的 Ｋ ｚｌ 构 域 所 组 成 。 典 型 的 Ｋ ｚｌ 构 域 通 常 是 ａａ结 ａａ 结
３ Ｅ Ｋ： Ｅ Ｋ基 因是 Ｔｋｈ ｓｉ ．Ｒ Ｃ Ｒ Ｃ ａ ａａｈ 等 在 ｖＫ— ｓ — ｉａ 转染 ｒ
的 ＮＨ Ｔ Ｉ ３ ３细 胞 中发 现 的一 种 新 基 因 。 Ｒ Ｃ Ｅ Ｋ在 多 种 人 类 组
由５ ６ ０～ Ｏ个氨基 酸残基 组成 ， 中包括 ６个半 胱 氨酸残 基 其 和一个较为保守的序列模型 ： — １７ 一 ． ５ 一Ｖ Ｈ Ｃ Ｉ ｘ（ ． ）Ｃｌ Ｘ（ ）Ｐ ＣＩ Ｉ
之一 ， 由胰 腺 黏 液 细 胞 表 达 分 泌 ， 抑 制 胰 蛋 白酶 和 其 他 丝 能 氨 酸蛋 白酶 ］ Ｓ Ｉ 主 要 功 能 是 保 持 消 化 道 黏 膜 的完 整 。Ｐ Ｔ 的 性 ， 免 黏 膜 被 胰 蛋 白 酶 等 过 度 消 化 。 如 果 Ｐ Ｔ 活 性 改 避 ＳＩ 变 ， 易 形 成 溃 疡 等 消 化 道 疾 病 ， 为 进 一 步 癌 变 的 基 容 成 础 －３ 因此 ，Ｓ Ｉ 性 的保 持 对 于 预 防 消 化 道 肿 瘤 具 有 １１ 。 ０１ ＰＴ 活 重要影 响。
理性组织重建过程 中起到重要的作用 Ｊ 。大量实验证 明 ， 肿
瘤 细 胞 侵 袭 转 移 能 力 的 强 弱 与 其 诱 导 产 生 的 蛋 白酶 降 解 细
１ Ｓ ＩＰ Ｔ 又称丝 ：Ｓ Ｉ ａａ Ｉ型， 是最早分离 鉴定 的 Ｋ ｚｌ ａａ 型丝氨酸蛋白酶抑制因子家族 成员
人工合成 的蛋 白酶抑制 因子都能有效 地阻断蛋 白酶的激活 ，
防止 Ｅ Ｍ降解 Ｃ
。因此 ， 白酶抑 制 因子 的作 用被更 多 蛋
得 研 究 和关 注 ， 中对 组 织 金 属 蛋 白酶 抑 制 因 子 的研 究 最 为 其
２ Ａ Ｉ为 己经应用 于临床诊 断的 Ｋ ｚｌ ．Ｔ Ｔ ： ａａ 型丝氨酸蛋 白
参 考 。前 尿 激 酶 、 质 金 属 蛋 白酶 －（ 基 ２ ＭＭＰ２） 基 质 金 － 和
性调 节因子 ， 参与血 凝、 维蛋 白溶 解 、 纤 炎症和 免疫反应 、 胚 胎发生及个体发育过程 。根据它们的序列 、 二硫键 数 目和 三 维结构 ， 至少 可 以归类 为 １ 非 同源蛋 白质 家 族 。其 中 ， ８个
酶 抑 制 因子 ， 初 分 离 白卵 巢 癌 患 者 的 尿 液 中 。 多 种 癌 最
深入 ， 遗憾 的是其临床应用效果并不理想。
丝氨 酸蛋 白酶 抑 制 因子 （ｅ ｉ） 一 类 丝 氨 酸 蛋 白酶 活 ｓｒ ｎ 是 ｐ
症如卵巢癌 、 胱癌 和 肾癌等 的患 者血 清及 尿液 中 的 Ｔ Ｔ 膀 ＡＩ 浓度明显升高 ， 因此 Ｔ Ｔ 作 为分 子标 志物被用 于 临床诊 断 ＡＩ
属蛋 白酶一（ ９ ＭＭＰ９ 都有类似胰 酶的活性 ， －） 参与蛋 白酶级联 反 应。Ｔ Ｔ 作 为 ｓｒｉ 过 与 上 述蛋 白酶 的作 用 可 抑制 ＡＩ ｅｐｎ通 Ｅ Ｍ 的降解 ， 而抑 制肿 瘤 的增 殖 、 润 和转 移 。Ｔ Ｔ Ｃ 进 浸 ＡＩ 能够抑 制可溶性 Ｉ型胶原 的 降解 ， 并且 直接抑 制 Ｍ ＭＰ前体 的激 活 ５。此 外 ，Ａ Ｉ 够 下 调 胰 酶 原 Ⅱ的表 达 和活 化 ， Ｔ Ｔ能 抑
制 ＭＭＰ９的激 活 ， 而 降 低 肿 瘤 细 胞 的 迁 移 能 力 。 由此 － 从
因 ２多肽 （ Ｃ Ｇ ） Ｅ Ｒ ２ 以及 鸟类 的 卵清 蛋 白、 体 蛋 白抑制 因 顶
子、 弹性 蛋 白抑 制 因子 、 血 酶抑 制 因 子 等 ＿ 。 溶 ５
一
推 断 ，Ａ Ｉ Ｔ Ｔ 通过参与胶原降解 的级联酶 解 网络 系统 ， 抑制肿
Ｋ ｚｌ 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 因 子 是 较 为 保 守 的 家 族 之 一 ， ａａ型 目 前 已发 现 十 多 种 ， 成 员 主 要 包 括 胰 腺 分 泌 型 胰 蛋 白酶 抑 制 其 因子 （ Ｓ Ｉ 、 瘤 相 关 的 胰 酶 抑 制 因子 （ Ａ Ｉ 、 向诱 导 富 ＰＴ）肿 Ｔ Ｔ）反 含 半 胱 氨 酸 带 有 Ｋ ｚｌ 体 的蛋 白 （ Ｅ Ｋ） 食 管 癌 相 关 基 ａａ 模 ＲＣ 、