1-乙酰基-5-取代吲哚啉类化合物的合成及生物活性
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陈 国华 ，罗 小川 ，张 江波 黄 文龙 ，
（．中国药科大学药物化 学教研室 ， ．新药研究 中心 ，南京 ２ ００ ） １ ２ １０ ９ 摘要 根据拼合原理 ， １乙酰基吲哚啉为起始原料 ， 以 一 设计合成 了 １乙酰基一一２ ［ 一取代 苯氧基 乙基 ）１ 一 ５ ｛一４ （ 一一
５ ０型核 磁共 振仪 ，Ｔ ０ ＭＳ为 内标 ； ｇ ｅ ｔ ０ Ｅ ＩＭＳ型 质谱 仪 ； ｌｍ ｎａ ａｉ Ｅ Ｉ Ａ ｉ ｎ １０ Ｓ／ ｌ １ Ｅｅ ｅ ｔｒ ｒ Ｌ Ｈ 型元素 分析 仪． Ｖ ｏ 薄层 层析 采用 Ｇ 硅 胶板 （ 岛海 洋化 工有 限公 司 ） Ｆ 青 ；柱层 析 采 用 ３ ０～ ０ ０ ４ ０目硅 胶 （ 岛海 洋 化 青
８
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Ｒｌ＝ Ｈ，Ｃ Ｈ３；Ｒ２＝Ｈ ，Ｃ１ ，ＯＣＨ３，ＯＣＨ２ ３；Ｒ３＝２ Ｃ ，３ Ｃ１ ＣＦ － １ － ，２， － ｉ １ － ３ ｄ Ｃ ，２ ＯＣＨ３；Ｒ ４＝Ｈ ，ＮＨ２
代苯氧基乙基哌嗪基团和取代苯基哌嗪基 团， 设计合成了 １乙酰基－ ｛＿４（ 一 ５ ２ ［一取代苯氧基 乙基 ）１ ． 一 哌 一
嗪基 ］ 烷基 ｝ 哚啉 和 １乙酰基 一２（ 一 代苯基 一一 嗪基 ） 基 ］ 吲 一 ５［一４取 １哌 烷 吲哚 啉两类 共 ２ 新 化合 物 ， ４个 合成 路线 见 Ｓｈｍ ．初 步生 物活性 测试 表 明 ， 两类化合 物 均具有 一 定 的 Ｏ一Ｒ拮抗 活 性 ， 中化 合 物 ｃｅ ｅ１ 这 ｔＡ 其
Ｓ ｈ ｍｅ １ Ｓ ｎ ｈ ｔ ｏ ｔ ｓ ｏ ｈ ａ ｇ ｔｃ ｍｐｏ ｎ ｓ ｃ ｅ ｙ ｔ ｅ ｉ ｒ ｕ ｅ ｆｔ ｅ ｔ ｒ ｅ ｏ ｃ ｕｄ
收 稿 日期 ： ０ ９０ —０ ２０ －６３ ．
联系人简介 ：陈国华 ， ， 士，副研究员 ， 男 博 主要从事杂环新药 的设计合成研究．Ｅ ｍ ｉ：ｃｈ ３ ６ ．ｏ － ａ ｇ６ ＠１３ ｃｍ ｌ
床上用来治疗 Ｂ Ｈ的主要药物之一， Ｐ 具有快速、 安全及高效 的特点．但 目前临床使用 的 一Ｒ拮抗剂 Ａ 大多对 尿道 Ｏ 。 Ｒ缺乏特 异性 选择 ， ＬＡ 都存 在一 定心 血管 系统 的副作 用．２ ０ ０ ６年 ，日本 桔 生公 司 开发 研
制 了西 洛多辛 （ ｉ ｄｓ ） ，临床证 明其具 有较好 的 Ｏ ． Ｒ拮抗 活 性 ， 对尿 道 一 Ｒ具 有 较好 的选 Ｓ ｏ ｏｉ ｌ ｎ ／Ａ 且 Ａ
Ｎ ． ｏ５
陈 国华 等 ：１ 乙酰 基 一一 代 吲 哚 啉 类化 合 物 的 合 成 及 生物 活性 一 ５取
９ ｈ和 １ １ ２ 的活性 强 于 阳性 对 照药 哌唑 嗪 ．
１ 实 验 部 分
１ １ 仪 器与试 剂 ．
Ｒ １型熔点 仪 ； ｉｏ ｔｍ ａｔ １ Ｙ一 Ｎｌ ｌ ｐｃ４ ０型红外 光谱 仪 ，固体 Ｋ ｒ 片 ； ｒｋｒ Ｖ３０型及 Ｂｕ ｅ Ｖ ｃ ｅＩ Ｂ压 Ｂｕ ｅ 一０ Ａ ｒｋｒ ． Ａ
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—来自百度文库
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有关 研究 ¨ 发现 ，当芳 氧基 乙基 哌嗪结 构片段 连接 于 ５ （ Ｈ）哒嗪酮 时 ，所得 化合 物 的 一 Ｒ拮 一２ 一 Ａ
抗 活性 明显增加 ；另外将 此结 构片段 连接 到其它 一些 药效基 团后 ， 些 药效 基 团 的 Ｏ 一Ｒ拮 抗 活性 多 这 ＬＡ 有 不 同程 度 的增 加 ．苯基 哌嗪 也 是重要 的 Ｏ一 Ｒ拮抗 剂 的药效基 团 ， 其 具有一 定 的 中枢神 经 副作 ＬＡ 但 用 ，目前 新药设 计 中主要 通过 在苯基 上引入 不 同取代基 来 降低 这一 副作 用 ．本文 参 考西 洛 多辛 的构 效 关 系研究 结果设 计 目标化合 物 ， 留其 吲哚啉母 核 ， 据拼 合原 理 ， 母 核 上 以适 当方式 分 别 引入 取 保 依 在
哌嗪基 ］ 烷基 ｝ 吲哚啉和 １乙酰基一一２（ 一 ５［一４取代苯基一 哌嗪基 ） １ 一 烷基 ］ 吲哚啉两类化合物 ， 所有 目标化合物结 构均经核磁共振氢谱 、 元素分析 、 红外光谱及质谱确证． 初步生物活性测试结果表 明， 所有 目标化合物均具
有一定的 一 Ｒ拮抗 活性 ． Ａ 关键词 吲哚啉 ； 取代苯基哌嗪 ； 取代苯氧基 乙基哌嗪 ；良性前列腺增生 ； ／ 。 Ｏ一 肾上腺素受体
Ｖｏ ． １ ３１
２１ ０ ０年 ５月
高 等 学 校 化 学 学 报
ＣＨＥＭＩ ＣＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＲＳ Ｔ Ｅ ＶＥ Ｉ Ｉ Ｓ
Ｎｏ． ５
９ ０～９７ ７ ５
１ 乙酰 基 ．． 代 吲 哚 啉 类 化 合 物 的 合 成 及 生 物 活 性 ． ５取
中 图分 类 号 ０ ２． ６６１ 文献标识码 Ａ 文章编号 ０ ５ ４７０ ２ １ ）５ ９００ ２ １３９ （０ ０ ０ ４ ７ －６ ３
良性 前列腺 增生 （ Ｐ 是 中老 年男性 的常见 病 ¨ ， ｔ肾上腺 素受 体 （ 一Ｒ） Ｂ Ｈ） Ｏ一 。 Ａ 拮抗 剂
是 目前 临
择性 Ｊ ．西洛 多辛 的构效关 系研 究 表 明 ，吲哚 啉结 构 特征 对 西 洛多 辛 的活性 至 关 重 要 ， 可 能 与 这
它本身能够提供疏水区进而与 Ｏ一Ｒ产生 ７ ７相互作用，以及其取代基能够与 一 Ｒ形成氢键有关． ／Ａ ｒｒ － Ａ 此外 ，吲哚啉 结构在 Ｏ一 Ｒ拮抗 剂 中并不 多见 ， 提示 我们 可以将 吲哚 啉作 为基 本 结构 开发 新 的更 优 ｇＡ 这 异 的 一 Ｒ拈 抗剂 ． Ａ
（．中国药科大学药物化 学教研室 ， ．新药研究 中心 ，南京 ２ ００ ） １ ２ １０ ９ 摘要 根据拼合原理 ， １乙酰基吲哚啉为起始原料 ， 以 一 设计合成 了 １乙酰基一一２ ［ 一取代 苯氧基 乙基 ）１ 一 ５ ｛一４ （ 一一
５ ０型核 磁共 振仪 ，Ｔ ０ ＭＳ为 内标 ； ｇ ｅ ｔ ０ Ｅ ＩＭＳ型 质谱 仪 ； ｌｍ ｎａ ａｉ Ｅ Ｉ Ａ ｉ ｎ １０ Ｓ／ ｌ １ Ｅｅ ｅ ｔｒ ｒ Ｌ Ｈ 型元素 分析 仪． Ｖ ｏ 薄层 层析 采用 Ｇ 硅 胶板 （ 岛海 洋化 工有 限公 司 ） Ｆ 青 ；柱层 析 采 用 ３ ０～ ０ ０ ４ ０目硅 胶 （ 岛海 洋 化 青
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（）３ ｆ １ Ｏ５
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Ｒｌ＝ Ｈ，Ｃ Ｈ３；Ｒ２＝Ｈ ，Ｃ１ ，ＯＣＨ３，ＯＣＨ２ ３；Ｒ３＝２ Ｃ ，３ Ｃ１ ＣＦ － １ － ，２， － ｉ １ － ３ ｄ Ｃ ，２ ＯＣＨ３；Ｒ ４＝Ｈ ，ＮＨ２
代苯氧基乙基哌嗪基团和取代苯基哌嗪基 团， 设计合成了 １乙酰基－ ｛＿４（ 一 ５ ２ ［一取代苯氧基 乙基 ）１ ． 一 哌 一
嗪基 ］ 烷基 ｝ 哚啉 和 １乙酰基 一２（ 一 代苯基 一一 嗪基 ） 基 ］ 吲 一 ５［一４取 １哌 烷 吲哚 啉两类 共 ２ 新 化合 物 ， ４个 合成 路线 见 Ｓｈｍ ．初 步生 物活性 测试 表 明 ， 两类化合 物 均具有 一 定 的 Ｏ一Ｒ拮抗 活 性 ， 中化 合 物 ｃｅ ｅ１ 这 ｔＡ 其
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收 稿 日期 ： ０ ９０ —０ ２０ －６３ ．
联系人简介 ：陈国华 ， ， 士，副研究员 ， 男 博 主要从事杂环新药 的设计合成研究．Ｅ ｍ ｉ：ｃｈ ３ ６ ．ｏ － ａ ｇ６ ＠１３ ｃｍ ｌ
床上用来治疗 Ｂ Ｈ的主要药物之一， Ｐ 具有快速、 安全及高效 的特点．但 目前临床使用 的 一Ｒ拮抗剂 Ａ 大多对 尿道 Ｏ 。 Ｒ缺乏特 异性 选择 ， ＬＡ 都存 在一 定心 血管 系统 的副作 用．２ ０ ０ ６年 ，日本 桔 生公 司 开发 研
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Ｎ ． ｏ５
陈 国华 等 ：１ 乙酰 基 一一 代 吲 哚 啉 类化 合 物 的 合 成 及 生物 活性 一 ５取
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１ 实 验 部 分
１ １ 仪 器与试 剂 ．
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Ｖｏ ． １ ３１
２１ ０ ０年 ５月
高 等 学 校 化 学 学 报
ＣＨＥＭＩ ＣＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩ ＮＥＳ Ｅ ＵＮＩ ＲＳ Ｔ Ｅ ＶＥ Ｉ Ｉ Ｓ
Ｎｏ． ５
９ ０～９７ ７ ５
１ 乙酰 基 ．． 代 吲 哚 啉 类 化 合 物 的 合 成 及 生 物 活 性 ． ５取
中 图分 类 号 ０ ２． ６６１ 文献标识码 Ａ 文章编号 ０ ５ ４７０ ２ １ ）５ ９００ ２ １３９ （０ ０ ０ ４ ７ －６ ３
良性 前列腺 增生 （ Ｐ 是 中老 年男性 的常见 病 ¨ ， ｔ肾上腺 素受 体 （ 一Ｒ） Ｂ Ｈ） Ｏ一 。 Ａ 拮抗 剂
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它本身能够提供疏水区进而与 Ｏ一Ｒ产生 ７ ７相互作用，以及其取代基能够与 一 Ｒ形成氢键有关． ／Ａ ｒｒ － Ａ 此外 ，吲哚啉 结构在 Ｏ一 Ｒ拮抗 剂 中并不 多见 ， 提示 我们 可以将 吲哚 啉作 为基 本 结构 开发 新 的更 优 ｇＡ 这 异 的 一 Ｒ拈 抗剂 ． Ａ