奥利司他项目简介

奥利司他项目简介

目录：合成、性质、临床疗效、不良反应、现状、应用前景、纯化工艺

1 合成

临床上使用的奥利司他原料药大多由天然的胰脂肪酶抑制剂(Lipstatin)还原来制备。以化学全合成的方式将会进一步降低消费者的使用成本。

奥利司他的合成主要涉及3个关键中间体: (3S,4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮、(3S,4S)-3-己基-4-[(2R)-2-羟基-5-十三碳烯烷基]氧杂环丁酮和(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]氧杂环丁酮。

2 性质

奥利司他化学名为（S）-2-甲酰胺-4-甲基-戊酸-（S）-1-{(2S，3S)-3-己基-4-氧代-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯，分子式为C29H53NO，CAS编号是96829-58-2。奥利司他为白色结晶性粉末,几乎不溶于水,易溶于氯仿,极易溶于甲醇和乙醇,易于热解,熔点为40℃～42℃。其分子是含有四个手性中心的非对映异构体,在波长处529nm,其乙醇溶液具负旋光性。

3 临床疗效

3.1奥利司他的减肥疗效

奥利司他是一种强效、专一、长效的胃肠道脂肪酶抑制剂。在药理学研究中，奥利司他作为一种戊酮酸酶,能在胃和小肠腔内起作用，与胃和胰腺中脂酶活性位点的丝氨酸残基共价键合，有力抑制胰腺、胃肠中的羧基酯酶及磷脂酶Ａ2的活性,减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酰基甘油的过程，从而阻断饮食中三分之一脂肪的水解和吸收，降低体内脂肪贮存而减轻体重。

3.2奥利司他对心血管危险因素的改善

奥利司他可显著降低甘油三酯、载脂蛋白B和LDL/HDL胆固醇之比;减少胰岛素抵抗、降低血糖等肥胖相关危险因素的影响。

奥利司他对数项血脂指标的影响与体重减轻的幅度无直接关系，这种特有的降低血脂的药理效应可能与减少了饮食中脂肪的吸收有关;对血糖改善的可能机理为减少了腹腔内脂肪、改善了血脂代谢状况、增加了胰岛素的敏感性、提高了胰岛素的效能。奥利司他可显著降低空腹胰岛素水平。

4 不良反应

奥利司他总体耐受性良好,除一些胃肠道的不良反应外,耐受性与安慰剂相似。奥利司他较常见的不良反应是胃肠道症状。该反应的发生与药物阻止摄入脂肪吸收的药理作用有关,大多数症状较轻,多在治疗早期(前3个月)出现,为一般性患者可以耐受,不需停药。

5 现状

目前，奥利司他是全球唯一的OTC减肥药，全球超过40,000,000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。它是有效减肥，奥利司他可直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。它是安全减肥，有效成分不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少，不会出现头晕、心慌、失眠、口干等情况。

6 应用前景

奥利其他肝损害概率低，并且效果明显，又十分安全。奥利司他片于2011年3月正式在国内上市，称作伊宁曼，是国内唯一通过临床验证过的同类药物。现在国内市场销售奥利司他胶囊的价格大约是200元/盒（120mg×21），市场前景非常广阔。利用发酵、化学合成技术得到奥利司他产品，利润空间是很大的。

7 纯化工艺

7.1 结构

奥利司他的摩尔质量为495.73 g·mol⁻¹。结构式如下。

7.2 处理工艺

奥利司他的粗品分析如下：

经检测后，发现粗品中奥利司他的纯度为87.37%。

经过前期对粗品的处理后，我们采用的是日本大曹公司的SP系列填料进行高压制备。收集液中有可以达到99.69%纯度的样品，单杂为0.15%，其他杂质为0.16%，回收率为86.5%。这为下一步的精制起到了很好的除杂作用。下图为其中一个馏分的液相分析图谱。

7.3 总结

奥利司他粗品中杂质较多，对后期的精制工艺容易造成影响。通过一步高压制备纯化，得到纯度可达到99.69%的奥利司他样品，达到生产要求。