表观遗传学与糖尿病的相关性研究

表观遗传学与糖尿病相关性的研究进展

摘要：随着表观遗传学的发展，越来越多的疾病与其的相关性得到了验证。本文介绍了主要的表观遗传修饰机制与不同类型糖尿病的相关性。将为糖尿病及其并发症的预防和治疗提供新的思路和方法。

关键词：表观遗传学，表观遗传修饰，糖尿病

The progress of the relationship between epigenetics and diabetes

mellitus

Abstract：With the development of epigenetics, more and more diseases and their relevance has been verified. This paper describes the relationship between major epigenetic modifications and different types of diabetes mellitus. And will provide new ideas and methods for the prevention and treatment of diabetes and its complications. Keywords：Epigenetics, epigenetic modification, diabetes mellitus

表观遗传（(epigenetics)是指DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。表观遗传调控过程十分复杂，主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和微小RNA(mi RNA)等。表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传修饰,即探索从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴学科。表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去执行DNA遗传信息的指令[1],它通过有丝分裂和

减数分裂将遗传信息从上一代传递给下一代[2],对基因表达、调控、遗传有重要作用。表观遗传学能够被基因和环境因素(如营养改变、饮食习惯、吸烟等)所影响，它参与了生物体的细胞生长、分化、增殖、凋亡，及生物体的变异性和适应性。目前对DNA甲基化和组蛋白修饰的研究较多，它们在哺乳动物基因表达调控中起到了极其重要的作用，并且这些改变能够稳定遗传给其后代。大量研究表明[3]，表观遗传学与众多疾病，包括肿瘤、糖尿病、高血压、高脂血症、神经精神疾病、自身免疫病、老年性疾病等的发生发展密切相关。

糖尿病（diabetes，DM）是一种以代谢紊乱为特征的慢性消耗性疾病，其具体的发病机制涉及多种基因参与，迄今为止仍不明了。糖尿病根据发病机理可分为1型糖尿病(type1 diabetes, T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus, T2DM)、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)以及继发性糖尿病。其中T1DM 约占10%,多发于儿童和青少年[4],且在我国发生率逐年递增。T2DM约占90%,主要是由于胰岛素抵抗引起胰岛素敏感性下降和β细胞缺陷而造成的葡萄糖代谢紊乱的慢性代谢性疾病。T2DM患者根据体重可以分为肥胖型和非肥胖型,肥胖型多达T2DM人总数量的85%。传统的DM机制认为，遗传和基因突变导致了DM的发生。但是近年来众多的研究证实，基因与环境之间的相互作用（即表观遗传学）在DM 的发病过程中扮演着极其重要的角色。

1 表观遗传学与1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)

在遗传因素与环境因素相互作用下，所引起的胰岛B细胞的选择

性破坏，从而形成T1DM，若有80%以上的胰岛B细胞遭到破坏，则会引起胰岛素的绝对缺乏。胰岛素(INS)区域是与T1DM相关联的重要区域，对INS基因启动子TSS临近7Cp Gs的序列进行DNA甲基化研究，与317例对照组相比，14% 的T1DM 患者Cp G-19，-135和-234处甲基化水平较对照组低，而Cp G-180处甲基化水平较对照高[6]。Miao等[7]研究称，INS基因启动子上游蛋白H3K9的乙酰化水平在T1DM患者中有显著改变，可以通过调节H3K9的乙酰化水平来改变易感基因的转录表达，因而可此推测这种改变可能使机体更易患T1DM。Volkmar等［8］在糖尿病病人的胰岛细胞中发现了分布于254个基因的276个异常DNA甲基化位点，这些基因涉及急性期反应、IL-8、凋亡、细胞微丝骨架等多个信号通路，与炎症、细胞死亡有关。

2 表观遗传学与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)

T2DM是在由于基因和环境改变相互作用下，导致患者体内产生胰岛素的能力部分丧失，胰岛素的作用效果下降，所产生的胰岛素相对缺乏状态。许多原因可通过表观遗传学修饰造成疾病的呈现，如基因修饰、暴露于不良的子宫内环境和低出生体重等环境干扰因素。2.1 T2DM及DNA甲基化修饰

DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的催化下，以S－腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤（CpG）二核苷酸胞嘧啶的5’碳位，形成5’甲基胞嘧啶，这是一种不改变DNA 序列的可遗传基因的修饰作用。全基因组关联研究(Genome wide association study, GWAS)及荟萃分析(Meta-analysis)已经揭示了将近

400个T2DM候选基因[9]。研究发现,在糖尿病患者的红细胞中,作为甲基供体的S-腺苷甲硫氨酸能够减少DNA总体甲基化水平[11]。在对人胰岛素细胞进行全基因组DNA甲基化检测中发现,有254个基因的276个Cp G位点甲基化与糖尿病有关。

2.2 T2DM及组蛋白共价修饰

在哺乳动物基因组中,现有5种类型的组蛋白，它们的结构相似,其结构的稳定性有利于细胞正常的复制和转录进程[11]。组蛋白可以有很多修饰形式，包括组蛋白末端的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等等,这些修饰都会影响基因的转录活性。Gray等[12]认为HATs和HDAC可调节与糖尿病发病相关的几个重要基因表达。NF-κB是一个调节炎症性疾病基因表达的转录因子，HATs和HDAC通过调节NF-κB的转录活性，导致下游炎症因子基因表达水平的改变[13]。Zhang等[14]研究发现通过抑制组蛋白去乙酰化酶（SIRTl）的活性，可引起IRS-2，一种调节胰岛素信号通路的关键物质的低磷酸化，从而对胰岛素信号通路的转导造成影响。

2.3 T2DM及mi RNA

mi RNA是一类长约18-24个核苷酸的，进化上保守的真核生物内源性非编码小分子单链RNA，能够通过与特定的mRNA结合，引起相应mRNA的降解或者抑制其翻译表达。研究[15]表明,mi RNA在诱导多能干细胞分化为胰岛素表达细胞的过程中潜力巨大。mi RNAs是公认的胰岛β细胞的可塑性和适应性的介质，参与血糖刺激分泌偶合，尤其是影响胰岛素分泌的晚期阶段。一些mi RNAs参与糖尿病肾病发病相