培美曲塞的实验和临床研究进展

培美曲塞的实验和临床研究进展
洪丹综述　张沂平审校
浙江省肿瘤医院化疗中心,浙江杭州310022
[摘要]　培美曲塞是一种多靶点的抗代谢类药物。

目前培美曲塞已被批准用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗
和非小细胞肺癌的二线治疗,且已在多种肿瘤中开展了多项有关培美曲塞的研究。

本文综述其实验研究及临床研究进展。

[关键词]　培美曲塞;　胸膜间皮瘤;　非小细胞肺癌;　乳腺癌;　胰腺癌中图分类号:R73.35 文献标识码:A 文章编号:100723639(2008)0120073204
Advances i n the exper im en t a l and cli n i ca l research of pem etrexed HON G D an,ZHAN G Yi 2ping
(Che m otherapy Centre of Zhejiang Cancer Hospital,HangZhou Zhejiang 310022,Ch ina )
Correspondence to:ZHAN G Yi 2ping E 2m a il:zyp@m edm ail .co [Abstract]　Pemetrexed is a multitargeted anti 2metabolite .Pe metrexed has been app r oved as first 2line treat m ent in malignant p leural mes otheli oma (MP M )and second 2line treat m ent in non 2s mall cell lung cancer (NS CLC ).A l ot of experi 2
mental and clinical trials on pe metrexed have been conducted f or the treat m ent of several kinds of cancer now .This paper su mmarizes the current devel opments in experi m ental and clinical research .
[Key words]　pe metrexed;　malig mant p leural mes otheli oma;　NSCLC;　breast cancer;　panereatic caner
通讯作者:张沂平　E 2mail:zyp@medmail
培美曲塞(pe metrexed )为多靶点叶酸拮抗剂,可抑制多种代谢酶,导致嘌呤和嘧啶合成障碍来发挥其抗肿瘤作用。

2004年2月,培美曲塞在美国首次获得批准联合顺铂用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。

这是美国迄今批准的第1个和唯一1个用于这种罕见肿瘤的治疗方案。

2004年10月培美曲塞在美国被批准为治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC )的二线药物。

2005年l2月该药在中国上市,批准的适应证为恶性胸膜间皮瘤。

现综述其实验研究及临床研究进展。

1　实验研究　培美曲塞是一个全合成的抗叶酸代谢药物,其化学名为N 2[42[22(22氨基24,72二氢242氧21H 2吡咯[2,32d ]嘧啶252y1)乙基]苯甲酰]2L 2谷氨酸二钠,分子式为C 20H l9N 5Na 2O 6・7H 2O,分子量597.49。

培美曲塞的化学结构与叶酸受体结合的亲和力很高,结合后由叶酸受体转运人细胞中,转运动力学与氨甲喋呤相似,在细胞内培美曲塞由多聚谷氨酸盐转化为五聚谷氨酸盐,这个反应由叶酰聚谷氨酸合酶(FPGS )催化。

五聚谷氨酸盐是培美曲塞在胞内发挥作用的主要形式,五聚谷氨酸盐抑制胸苷酸
合成酶(TS )的能力比单体谷氨酸盐高100倍[1]。

TS 是一种叶酸依赖酶,催化脱氧尿苷酸转化为脱氧
胸苷酸。

培美曲塞抑制TS 后,DNA 合成减少。

除此以外,培美曲塞还抑制二氢叶酸还原酶(DHFR )和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(G ARFT ),两者是叶酸依赖酶,与嘌呤合成有关。

总之,培美曲塞可通过抑制多种代谢酶,致嘌呤和嘧啶合成障碍。

研究发现,在培美曲塞治疗后12h 细胞停滞于G 1/S 期,从而促进肿瘤细胞凋亡而达到抗癌作用。

临床前研究发现,培美曲塞对白血病、结肠癌和回盲部癌细胞有细胞毒性作用,包括人急性淋巴细胞白血病、结肠癌GC3/C1和回盲肠癌HCF8细胞。

培美曲塞能抑制体内间皮瘤细胞(MST O 2211H,NC I 2H2052),且与顺铂有协同增效作用。

培美曲塞对高
表达TS (对52F U 和raltitrexed 耐药)的MCFT DX 和H630R I O 细胞株也有效,表明培美曲塞有望用于对52F U 或raltitrexed 耐药的肿瘤的治疗
[2]。

Gomez 等
[3]
报道了一项培美曲塞治疗进展期乳
腺癌临床疗效与靶基因表达相关性的Ⅱ期临床试
验。

培美曲塞500mg/m 2
(3周),同时补充叶酸和维生素B 12。

用药前、第1周期用药后24h 和第3周期用药后24h 分别行组织活检。

61例患者接受至少3周期治疗并可评价疗效。

结果客观有效率
3
7《中国癌症杂志》2008年第18卷第1期CH I N A ONC OLOGY 2008　Vol .18　No .1
31%。

l ogistic回归分析显示了TS mRNA转录与培美曲塞疗效的潜在关系。

培美曲塞可能对低基线TS转录的患者更有效。

TS转录明显增加在基线与第1周期用药后24h之间,但在第3周期用药后24 h转录基本降至基线水平。

这一结果提示低水平TS转录与培美曲塞疗效存在潜在联系。

Hendricksen等[4]报道了一项猪模型采用培美曲塞膀胱内灌注的可行性及毒性的临床前研究。

第一阶段实验设计:6组猪模型分别接受5、10、15、20、25和30mg/kg递增剂量培美曲塞膀胱内灌注。

留取血、尿标本行药代动力学及骨髓抑制程度等检测。

灌注后24h行膀胱切除术及病理组织学检查。

第2阶段实验设计:5只猪模型每周行最大耐受剂量培美曲塞膀胱内灌注,共6周。

结果:第1阶段试验递增剂量均能耐受,故第二阶段采用30mg/kg最大耐受剂量。

两阶段试验全血细胞计数均未见骨髓抑制,未观察到全身吸收。

尿培美曲塞浓度差异无显著性。

膀胱壁病理组织学检查未见明显异常。

所有实验阶段膀胱粘膜无损伤及出血。

根据实验结果可知对猪模型行培美曲塞膀胱内灌注耐受性良好,无全身吸收,无膀胱壁损伤毒性。

从而有望将培美曲塞作为膀胱癌膀胱内灌注的新药研究。

2　临床研究进展
2.1　恶性胸膜间皮瘤　恶性胸膜间皮瘤(malignant p leural mes otheli o ma,MP M)是一种罕见的恶性肿瘤。

在恶性胸膜间皮瘤的治疗中,化疗的联合应用已经得到广泛的认可,以往的联合药物多局限在蒽环霉素或铂类的衍生物,其有效率基本上均不超过20%。

培美曲塞联合顺铂的应用在恶性胸膜间皮瘤的化疗史上具有划时代的意义,联合应用已将化疗的有效率从20%提高至40%左右,并能改善存活率、疾病进展时间和生活质量等。

Ⅲ期临床试验[5]显示:456例患者中,226例为培美曲塞与顺铂联用, 222例用顺铂。

治疗方案:培美曲塞500mg/m2,10 m in静脉推注,顺铂75mg/m2,第1天给药,21d为1个周期。

结果培美曲塞+顺铂组的中位生存时间12.1个月,RR为41.3%;单独使用顺铂组中位生存时间9.3个月,RR为16.7%。

此外结果显示培美曲塞+顺铂同时补充维生素比单独使用顺铂治疗有更长的生存时间以及RR值。

由于培美曲塞联合顺铂方案的有效率较高而且是大型的随机临床试验结果,因此,推荐培美曲塞联合顺铂方案为恶性胸膜间皮瘤治疗中的标准方案。

鉴于卡铂不同于顺铂的抗瘤特性和不良反应,Tomek等[6]报道培美曲塞和卡铂联用有效率为40%,与顺铂联用有效率为45%。

此项研究提示,培美曲塞联合卡铂对于晚期MP M疗效肯定,尽管骨髓抑制发生率稍高,但整体耐受性良好,可用于不适宜顺铂治疗的患者。

2007年ASCO年会上,Tayl or等[7]报道了一项培美曲塞单药一线或二线治疗恶性胸膜间皮瘤的开
放性研究,一线治疗临床获益率为59.1%,二线治疗临床获益率为58.1%。

此项国际多中心扩大研究再次证实了之前的Ⅱ期、Ⅲ期研究结果。

2.2　非小细胞肺癌
2.2.1　J ME I研究　培美曲塞于2004年10月在美国被批准为治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌的二线药物。

这主要是基于一项大规模的Ⅲ期临床研究(J ME I)而得出结论。

该研究将既往接受过不含培美曲塞或多西他赛的一线化疗、ECOG评分为0～2的Ⅲ或Ⅳ期NSCLC患者随机分组,分别接受培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2,每3周重复直至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

培美曲塞治疗组患者在治疗开始前1～2周开始每日口服补充叶酸、每9周重复1次肌肉注射维生素B
12
直至最后一个治疗周期结束后3周,而接受多西他赛治疗的患者不需要给予维生素补充。

两组患者均于化疗药的前一天、当天和后一天给予地塞米松。

2006年ASCO年会上再次报道了J ME I研究随访2年后的更新分析。

入组的571例患者中,试验组接受单药培美曲塞500mg/m2治疗,同时补充叶酸和维生
素B
12
,对照组接受多西他赛75mg/m2。

最新的分析结果显示,试验组和对照组的缓解率分别为9.1%和8.8%,中位无进展生存均为2.9个月,中位生存期分别为8.3个月和8.0个月,1年生存率分别为33.1%和33.9%,两组统计学差异无显著性。

进一步证实了培美曲塞对一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌能提供与多西他赛相似的疗效,但较后者毒副作用明显降低[8]。

J ME I研究资料进行了另一项关于一线化疗方案对二线化疗结果的分析[9]:一线化疗方案分为3组,第一组为吉西他滨(健择)+铂类方案(182例),第二组为紫杉醇(泰素)+铂类方案(113例),第三组为其他方案(276例),二线化疗方案采用培美曲塞。

结果发现吉西他滨组的中位生存期9.1个月,紫杉醇组为7.4个月,其他组为7.8个月。

以一线治疗最佳效果或距末次化疗时间长短作为变量进行分析,结果为一线化疗方案对二线化疗疗效的影响也是以吉西他滨方案为最佳。

47洪丹,等1培美曲塞的实验和临床研究进展
2007年ASCO年会上,Ye等[10]报道了培美曲塞与吉西他滨联合一线治疗进展期非小细胞肺癌荟萃分析结果。

结果:CR(0.96%),PR(25%),S D (42.31),中位OS10.25个月。

研究表明患者对培美曲塞与吉西他滨联合化疗有比较好的耐受性及有效率。

2.2.2　高剂量培美曲塞(900mg/m2)与标准剂量培美曲塞　Cullen等[11]报道了培美曲塞900mg/m2 vs500mg/m2治疗非小细胞肺癌Ⅲ期的试验。

对588例患有Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌既往接受过铂类为基础的化疗的患者分组,293例接受高剂量培美曲塞(900mg/m2)与295例接受标准剂量培美曲塞(500mg/m2)采用每3周的方案治疗。

第二次计划的中期分析后,由于培美曲塞900mg/m2组毒性明显增加,因此入组被终止。

高剂量组患者被允许在培美曲塞500mg/m2的剂量继续接受治疗。

结果两组的PFS为2.8个月和2.6个月(P>0.05),OS为6.9个月和6.7个月(P>0.05)。

该研究提示高剂量培美曲塞(900mg/m2)没有改善生存,无进展生存或缓解率,毒性略有增加。

培美曲塞900mg/m2与培美曲塞500mg/m2相比,对于非小细胞肺癌二线治疗没有显示优势,对于这部分患者培美曲塞的合适剂量仍然为500mg/m2,每3周方案。

2.2.3　培美曲塞联合奥沙利铂或卡铂和贝伐单抗　Scagli otti等[12]报道培美曲塞联合奥沙利铂或卡铂的一线方案治疗结果。

患者分别接受培美曲塞500mg/m2+奥沙利铂120mg/m2或+卡铂(常规剂量),21d为1个周期,用药6个周期。

培美曲塞联合奥沙利铂组的有效率为26%(14%～42%),培美曲塞联合卡铂组的有效率为31.6%(17.5%～48.7%),中位生存期分别是5.5和5.7个月,1年生存率分别是49.9%和4
3.9%。

本研究显示培美曲塞+卡铂(或奥沙利铂)治疗晚期NSCLC的缓解率,中位生存时间与其他含铂的两药方案相仿。

Patel等[13]报道了培美曲塞+卡铂+贝伐单抗治疗进展期非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验结果。

共39例患者可评价疗效,其中CR1例,PR20例,S D 14例,P D4例,总生存6个月为84%,12个月为54%,18个月为54%。

研究表明培美曲塞+卡铂+贝伐单抗联合治疗非鳞癌的进展期NSCLC是可行的,毒性可以耐受。

培美曲塞和贝伐单抗维持治疗显示可以延长TTP。

Heist等[14]报道了奥沙利铂,培美曲塞和贝伐单抗治疗复治的进展期非小细胞肺癌(NSCLC)Ⅱ期临床实验结果。

培美曲塞500mg/m2,奥沙利铂120mg/m2,贝伐单抗15mg/kg,第1天用药,21d 为一个疗程,共6疗程或直到疾病进展。

共34例患者可评价疗效,PR9例、S D15例、P D10例,中位PFS5.7个月,中位OS15.0个月。

此研究资料提示联合奥沙利铂,培美曲塞和贝伐单抗治疗复治的进展期非小细胞肺癌是可以耐受的,中位PFS5.7个月比以往报道的二线治疗有优势。

2.3　乳腺癌　O’Shaughnessy等[15]报道用培美曲塞治疗乳腺癌转移(MBC)患者,可评价者80例,其中60例应用叶酸和维生素B以降低不良反应。

全部患者的有效率为8%,36%的患者病情稳定,中位进展期2.9个月,平均生存期8.2个月。

16.2%的患者疼痛改善,32.1%的患者呕吐得到控制。

不良反应:Ⅳ度中性粒细胞减少(10%),Ⅲ度中性粒细胞减少(29%),白细胞减少(21%)。

显示培美曲塞对MBC有较好的疗效,而且患者对其毒性可耐受。

在一项吉西他滨联合培美曲塞治疗既往接受过蒽环类或紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌的Ⅱ期试验[16]中,用药为吉西他滨1250mg/m2(第1、8天) +培美曲塞500mg/m2(3周)。

59例患者接受了中位5周期治疗,结果ORR为24%(14例),S D为15%(9例)。

该研究提示吉西他滨联合培美曲塞在既往接受过蒽环类或紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌的患者中仍有效。

B lasinska2Mora wiec等[17]报道了一项培美曲塞联合多柔比星治疗进展期或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。

共15个中心的既往未接受过蒽环类治疗的79名患者接受了中位6个周期的培美曲塞500 mg/m2(3周)+多柔比星50mg/m2(3周)治疗。

总有效率60.8%,CR率10.1%(8例),PR率50.6%(40例),S D率25.3%(20例)。

研究结果表明培美曲塞联合多柔比星治疗进展期或转移性乳腺癌的毒性患者可耐受,疗效确切。

2.4　胰腺癌　在一项吉西他滨联合培美曲塞与吉西他滨单药治疗局部晚期或转移性胰腺癌的Ⅲ期试验[18]中,565例患者随机分为两组:283例使用吉西他滨1250mg/m2(第1、8天)+培美曲塞500 mg/m2(3周)和282例单药物吉西他滨1000 mg/m2(第1、8、15天,4周)。

研究结果:OS6.2个月对6.3个月(P>0.05),PFS
3.9个月对3.3个月(P>0.05)。

该结果表明吉西他滨联合培美曲塞治疗局部晚期的或转移性胰腺癌并未提高总生存时间。

吉西他滨单药仍是局部晚期或转移性胰腺癌的
57
《中国癌症杂志》2008年第18卷第1期
一线治疗药物。

2.5　其他实体瘤　在其他实体肿瘤中培美曲塞的使用也有一些尝试,包括胃癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、宫颈癌及前列腺癌等,目前有多项临床实验正在进行中。

Louvet[19]等组织了培美曲塞联合伊立替康二线治疗转移性结肠癌的多中心临床试验,结果表明培美曲塞联合伊立替康对晚期大肠癌有效且耐受性好。

培美曲塞治疗晚期宫颈癌,RR 为2l%,并有7l%S D。

治疗膀胱癌(晚期移行细胞癌)RR达30%,有35%达S D。

治疗头颈部肿瘤RR 达33%,另有33%S D[20]。

3　小结　培美曲塞是一种细胞毒药物,作为一种新型多靶点的抗叶酸制剂,从多个途径达到抑制肿瘤细胞生长的目的,而其较轻的毒副作用使其与其他化疗药物联合治疗成功率明显增高。

关于培美曲塞的诸多临床研究,都证实具有显著抗瘤活性,对恶性胸膜间皮瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌及胃肠道肿瘤均有明确治疗效果,尤其在恶性胸膜间皮瘤。

随着临床试验的研究更加深入,未来会得到更多令人鼓舞的结果,扩大适应证,使肿瘤患者从中获益。

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(收稿日期:2007210210　修回日期:2007212203)
67洪丹,等1培美曲塞的实验和临床研究进展。