从强化降脂到合理调脂

Atorvastatin + torcetrapib
Atorvastatin
0.75
REVERSAL
ACTIVATE
placebo atorvastatin
0.2Байду номын сангаас -0.25 -0.75 -1.25
A-Plus
placebo
60
70
80
90
100
110
平均LDL-C (mg/dL)
ASTEROID
衣折麦布+ Sim 10/80 安慰剂+ Sim 10/80
-10~-6周
-6 ~0周
24月
主要终点 平均cIMT变化
次要终点 颈动脉斑块逆转的发生率 cIMT下降患者的百分数 斑块进展者的比例
NEJM 2008
• • •
ENHANCE研究结果
HDL-C TG
P<0.05
LDL-C
TC
P<0.05
+0.01
Vytorin 80/10： LDL -58% 舒降之 80 : LDL -41%
0.00
瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr
NS
-0.01
可定 LDL: -48.8%
JAMA 2007
ASAP vs ENHANCE
0.09 0.07
IMT的改变 (mm)
0.05 0.03 0.01 –0.01 –0.03 –0.05 –0.07 –0.09
IMPROVE-IT（ (Improved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial）
VYTORIN 10/40 mg vs Simvastatin 40 mg
n=11000，ACS
随访至少2年 结果预计于2012年公布
NEJM 2008
14个他汀类药物的RCT
90056病例
前瞻性 meta分析
Lancet. 2005
CTT汇总研究
冠脉事件下降23%
LDL-C 每降低1mmol/L
血管事件减少21%
Lancet, 2005
RRR
冠心病死亡率 19%
任何血管病变 死亡率 17%
LDL-C 每 1mmol/L
总死亡率 12%
目的：了解LDL-C和HDL-C水平变化与AS的相互关系。
设 计 、 地 点 和 患 者 ： 对 ASTEROID REVERSAL CAMELOT ACTIVATE 4 项 前 瞻 性 随 机 试 验 （1999~2005年在美国、北美、欧洲和澳大利亚进行 ） 的原始数据进行Past-hoc分析。其中1455例血管造影证 实冠心病的患者，在接受他汀治疗（18个月或24个月） 时，进行了系列血管内超声扫描。所有研究超声分析均 在相同的核心实验室进行。
152.2 3.2
121.2 1.3
-14.5 -58.5
<0.001 <0.001
JAMA 2006
主要终点：PAV的变化
0
AS病变体积百分比的中位
数变化，%
-0.3
-0.6
-0.9
- 0.79% *
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验 PAV：AS病变体积百分比 JAMA 2006
从“强化降脂”到“合理调脂”
他汀治疗的新观念
调脂治疗的观念进展
治疗的必要性－－毫无疑问
胆固醇与CHD的关系 流行病学调查 ……
干预研究
治疗的目标－－逐步深入
从“降脂”到“调脂” 从“降脂达标”到“逆转斑块”
治疗的手段－－更新换代
他汀仍是主要的治疗手段 他汀药物的风险－效益评估
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅降低LDL-C就足够了吗？
P<0.05
NEJM 2008
ENHANCE研究主要终点
NEJM 2008
阴性结果的可能原因
所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚 (<0.7mm) IMT与动脉粥样硬化的关系 不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？ 所用药物的不良反应？ 依折麦布缺乏血管保护作用
IMPROVE-IT研究
Steven E. Nissen 2008 ACC
生化指标变化
HDL-C
格列美脲 比格列酮 格列美脲 比格列酮
30
自基线变化的百分比 (%)
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60
*15%
LDL-C
2.9%
HDL-C
ASTEROID –瑞舒伐他汀 40mg
- 53%
*
REVERSAL –阿托伐他汀 80mg
REVERSAL 研究阿托伐他汀组延缓斑块进展
ASTEROID 研究瑞舒伐他汀组逆转斑块进展
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅降低LDL-C就足够了吗？ 优质调制，全面获益
4.
ENHANCE：研究设计
30-75 y FH 洗脱期后LDLC>210 mg/Dl n=725
筛选和洗脱
安慰剂/洗脱
Lancet. 2005
30
他汀类药物的效应
4S - Pl Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂 Pra – 普伐他汀 Atv –阿托伐他汀 Sim – 辛伐他汀
25
二级预防
4S - Rx
20
15
LIPID - Pl CARE - Pl LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Pl HPS - Rx TNT – Atv10 PROVE-IT - Pra TNT – Atv80 IDEAL-Sim PROVE-IT – Atv AFCAPS - Pl AFCAPS - Rx IDEAL-Atv ASCOT - Rx 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) ASCOT-PL 120 (3.1)
Lp-PLA2抑制剂- darapladib
目的： Darapladib对心血管疾病标记物水平的影响
Darapladib：选择性Lp-PLA2抑制剂
n=959，接受Atorvastatin（20或80mg/日）治疗 的CHD或CHD等危症患者 随访时间：12周 观察指标： 血浆Lp-PLA2的活性等
6
10
一级预防
WOSCOPS – Pl WOSCOPS - Rx
5
0
MEGA-Pl MEGA-Rx 140 160 (3.6) (4.1)
180 (4.7)
200 (5.2)
LDL-C mg/dL (mmol/L)
Exp Opin Emerg Drugs 2004； NEJM 2005; JAMA 2005; Lancet 2006
186 (-42%) simvastatin 40 mg 322 319 310 318
Vytorin 80mg/10mg (-56%， 141 ) 辛伐他汀 80mg (-39%， 193 )
阿托伐他汀 80 mg
150 (-52%)
0
P<0.0001
时间 (年)
1
2
杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度
主要终点：脂蛋白水平变化与冠状动脉粥样斑块体积 的相互关系。 JAMA, 2007
结论：在LDL-C显著降低以及HDL上升＞7.5%时，他汀治疗与冠状动 脉粥样硬化消退相关。这些结果提示他汀治疗的获益源自致动脉粥 样硬化脂蛋白的降低以及HDL-C的升高。
JAMA, 2007
REVERSAL vs ASTEROID
抑制其活性，呈剂量依赖性，各亚组
降低其水平，不呈剂量相关关系 IL-6：降低12%（p=0.028）
Hs-CRP：降低13%（p=NS）,但对于最高水平的组降低43%（p=0.01）
安全性良好 JACC 2008
贝特类药物
Fenofibrate+Simvastatin vs Simvastatin，
烟酸：升高HDL-C 15-35%
噻唑烷二酮类： 5-15%
PERISCOPE研究
目的：比较胰岛素增敏剂（ pioglitazone）和促分 泌剂（ glimepiride ）对2型DM患者冠状动脉AS进 展的影响 随机、双盲、多中心研究 n=543，合并冠状动脉病变的2型DM患者 随访时间：18个月 主要终点：研究前后PAV的变化
Lancet 2001
当LDL-C相对较低时，低的HDL-C 是CHD风险的独立预测因子
3.0 2.0 1.0 0.0
100
160
LDL-C (mg/dL)
220
25 45 HDL-C 65 85 (mg/dL)
Am J Med 1977
他汀适度升高HDL
对AS斑块逆转影响的探索
JAMA, 2007
40 45
ASTEROID 安慰剂 他汀*
50
On-Treatment HDL-C (mg/dL)
* ASTEROID 瑞舒伐他汀 MAAS 辛伐他汀 CCAIT 洛伐他 汀 MARS 洛伐他汀 LCAS 氟伐他汀 PLAC I 普伐他汀
2008 ACC
升高HDL-C的方法和前景
TLC
药物治疗 他汀类药物：升高HDL-C 5-10% 贝特类：升高HDL-C 5-20%
rosuvastatin
逆转
进展
1.25
ILLUSTRATE
ILLUSTRATE
placebo
Circulation. 2008
METEOR 与 ENHANCE 比较
12个颈动脉位点中膜厚度 (mm)
+0.03
安慰剂 +0.0131 mm/yr
安慰剂LDL: -0.3%
+0.02
P<0.0001
38
37.6
狭窄程度，%
37 2.0
最小管径，mm
36
36
1.8 1.65 1.6 1.4 1.2 1.0 1.62
P<0.001
35
治疗前 治疗后
P<0.001
治疗前 治疗后
Circulation. 2008
CTT汇总研究
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators
ACCORD，2013年
fenofibric acid，2007年底FDA Choline fenofibrate（ ABT-335 or SLV-348 ）
+Atorvastain or Simvastatin or Rosuvastatin
目前临床上只有他汀类药物可以 延缓 阻止 逆转 动脉粥样硬化进展
主要终点：TAV的变化
校正后 的TAV的中位数变化，mm3
0 -2 -4 -6 -8 -10 - 9.1 - 6.8
病变最严重10mm 节段
*
*
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验 JAMA 2006
ASTEROID研究的新结果
Circulation. 2008
ASTEROID研究的新结果
JACC 2008
Lp-PLA2抑制剂- darapladib
Darapladib，mg/日
结果
Lp-PLA2 Activity (%) Mass (%)
40 -43 -9.6
80 -55 -12.9
160 -66 -9.3
P value vs placebo < .001 < .001
对LDL-C、HDL-C、TC、TG水平无影响 Lp-PLA2：
JAMA 2006
ASTEROID研究
基线值
总胆固醇 (mg/dL) LDL-C (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
204 130.4
43.1
治疗后
133.8 60.8
49.0
变化%
-33.8 -53.2
+14.7
P值
<0.001 <0.001
<0.001
甘油三脂 (mg/dL) LDL-C/HDL-C
QCA测定的管腔直径的变化 vs 治疗中HDL-C变化的关系
1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 MAAS LCAS PLAC I MAAS MARS CCAIT PLAC I CCAIT LCAS
MARS
每年管腔的 变化（%）
-0.8 -1
R2= 0.71 p = 0.0011
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅是源自于降低LDL-C吗？ 优质调制，全面获益
4.
IVUS: 动脉粥样硬化的消退
1.75
CAMELOT4 REVERSAL
pravastatin
动脉粥样斑块体积 改变的百分比* (%)
4.
优质调制，全面获益
ASTEROID研究
目的：血管内超声评价强化降脂治疗对CHD患者AS负荷的影响
设计：前瞻性、多中心、开放的、盲点研究
n=507,冠脉狭窄20-50%
药物：Rosuvastatin 40 mg/日 随访：24个月 主要研究终点
所评估的整段动脉中AS病变体积百分比（PAV）的变化 病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化