从强化降脂到合理调脂
强化他汀与联合调脂：降脂幅度相同
Ｌ Ｌ—Ｃ达标率均优于阿托伐他汀 ，而且安全性很好 。 Ｄ Ｊ
另有研究比较 了瑞舒 伐他汀 ４ Ｃｄ与瑞舒伐他汀 １ ｓ ０ｍ ０ｍ ／
ｄ 烟酸 ２ ｄ的降脂效果 ，发现两组 Ｌ Ｌ Ｃ降幅相似 ，但联 ＋ ／ ｓ Ｄ —
合调脂组 Ｈ Ｌ—Ｃ升高更明显。 Ｄ 以上研究提示 ，他汀 ＋依折麦 布／ 烟酸可 获得与强化 他汀 相似 ，甚至更强的降脂效果 ，但 问题 的关键在于联合调脂带来 的 Ｌ Ｌ—Ｃ降低能否转化为临床获益 。 Ｄ １２ 联合调脂与强化他汀获益是否相 同？ ． １２ １ 他汀 ＋ ．． 依折麦布／ 烟酸与强化他 汀对 中间终点的影响
强化降脂手段包括更大剂量 的他 汀单药治疗 （ 强化他 汀方案 ）
脂方案使 Ｌ Ｌ—Ｃ ＜７ ｇ ｄ 的 比例 分别 为 ５ ．％ （ ０ ２ Ｄ ０Ｉ ／ ｌ ｎ １３ １／ ０
ｍ ） 和 ６ ． ％ （ ０ ４ ｇ ， ＜１０ ｍ ／ ｌ的 比例 分 别 为 ｇ ８２ １／ ０ ｍ ） ０ ｇｄ ８ ．％ （０ ２ ） 和 ９ ． ％ （０ ４ ｇ ，远高于阿托伐他 ３６ １／ ０ｍｇ ０３ １／ ０ｍ ）
【 关键词】 他 汀；强化治疗；药物疗法 ， 联合 【 中图分类号】Ｒ５１４ 【 ． 文献标识码】Ａ 【 ４ 文章编号】１０ — ５２ （０２ ５ １５ — ２ ０７ ９７ ２１ ）０ — ５４ ０
强化降脂的获益与风险管理
*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加
Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72 Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10
TNT: Treating to New Targets
次要终点： 主要心血管事件显著降低， P=0.02
16
辛伐他汀
阿托伐他汀
12
13%
P=0.02
8
累积危险(%)
4
HR = 0.87, P=0.02 0
0
1
2
3
4
5
时间(年)
主要心血管事件：主要冠脉事件＋脑卒中
Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.
计划随访5.5年
次要终点
主要心血管事件 所有冠心病事件 所有心血管事件
Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724
IDEAL： 基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致
4,444 名患者
未接受他汀 治疗
4S
5.4 年 辛伐他汀 20/40 mg
主要疗效分析
明确降脂目标合理降脂治疗
第3页，共30页。
取消降脂治疗目标值应当商榷
降脂目标值仍十分重要
• 依据目标值降脂是当前广泛应用而有 效的治疗模式8
• 目标值保证治疗的积极性9
• 目标值根据患者整体心血管风险 水平确定，实用且合理8
• 目标值有利于选择合适的药物种类 与剂量，权衡有效性、不良反应及 费用8
• 目标值有利于患者和医师之间有 效沟通，改善长期依从性9
• 中国血脂异常患者中，仅有39.3%的患者接受调脂治疗11
• 高危/极高危患者的接受调脂治疗的比例不到一半，分别
为42.1%和46.5%11
调脂治疗的患者比例 (%)
100
80
60
39.3
42.1
46.5
40
20
0 全部患者
极高危
高危
*危险分层是按照ATP Ⅲ 2004版血脂指南进行。
11. Gao F, et al. PLoS 2013; 8(4): e47681.
第21页，共30页。
依折麦布与他汀机制互补， 分别抑制胆固醇的吸收与合成13
• 依折麦布与他汀机制互补，强效降低LDL-C
第16页，共30页。
Reality China研究提示： 大部分接受调脂治疗的患者接受他汀治疗
• 在应用调脂治疗的患者中，他汀使用率达94.5%11
调脂治疗的患者比例 (%)
冠心病人要会判断病情轻重，降脂要强化进行，这些小验方可以使用
冠心病人要会判断病情轻重，降脂要强化进行，这些小验方可
以使用
冠心病的轻重缓急大不相同，轻者，可毫无自觉症状，照常工作和学习；缓者，病情进展缓慢，病程长达几十年，甚至因其他疾病死去，而未被发现；重者，相当严重，常会危及生命；急者，起病急骤，进展迅猛，若抢救不及时，病人会在几个小时内猝死。
冠心病是我们不得不重视的疾病，而对于它的严重程度，可以从这些点来辨别。
看分型：心肌梗死的面积大、范围广，病人会有生命危险；心肌硬化，表明病情已进入晚期，远期预后不佳；劳累型心绞痛多为心肌梗死发生的前兆，梗死后心绞痛则随时可再次发生心肌梗死，应特别重视和积极治疗。隐性冠心病属于最轻的类型；猝死型病人平时也可无症状，常因心脏骤停而死亡。
看症状：若病人没有明显的自觉症状，多为病情较轻；若常发生心绞痛、胸闷、气短、心慌，严重的心律不齐，则提示病情较重。
看心电图：若心电图改变明显，具有较严重的心肌缺血、心肌劳损、心律失常等，表明病情较重；若在安静状态下心电图正常，则提示病情较轻。
看冠脉、心脏：通过造影，若见到冠状动脉分支的管腔狭窄程度严重，多提示病情严重。若左心室明显肥大，也提示病情较重。
看血压、血脂：血压显著增高，且降压效果不佳，或波动较大，对病情不利。血脂居高不下，也会加速动脉硬化的进程。
看有无其他病：脑卒中和糖尿病与冠心病密切相关，同出一源或互为因果。若病人同时患有脑卒中和糖尿病，则提示病情较重，应加强三病联防共治。
看心功能：心脏功能正常，做中度以上体力活动不受限制，不出现心悸、气短等自觉症状。则表明病情较轻；相反，就病情严重。
强化降脂之利弊权衡
强化降脂之利弊权衡
作者：食品贸易网
在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病也随之成为人类最主要的致死原因。
糖尿病和心血管疾病患者通常伴有血脂代谢紊乱，而血脂异常又是心血管疾病发生及进展的重要诱因。
血浆中低密度脂蛋白（LDL）是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分，血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL，产生氧化型LDL（Ox-LDL），轻度氧化的LDL 或微小修饰的LDL（mmLDL）在引起单核细胞聚集方面具有启动因子的作用，巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后，无论破裂与否，都可释放大量的活性物质，加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。事实上，在临床症状出现之前，血管壁的动脉粥样硬化就早已存在了，这种病变发展到一定程度，发生血栓形成、血管狭窄甚至完全性堵塞或斑块破裂，导致心肌梗死、猝死等严重心血管事件。因此，降低LDL是防治心血管疾病的关键一环。
他汀类药物可以通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶，降低总胆固醇、LDL-C及甘油三酯，同时升高HDL-C。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀20mg调脂治疗在降低LDL——C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。上世纪90年代，一系列此类研究得出共同的结论：大多数他汀治疗是安全的，可使患者风险降低25%——30%；并将他汀的受益人群扩展到冠心病、心血管疾病和糖尿病患者；同时指出，对于大多数这样的患者他汀的应用还非常不足。
强化降脂与调脂新进展
强化降脂与调脂新进展
【摘要】流行病学研究表明，高、低
密度脂蛋白胆固醇异常与心血管疾病有着
密切关系，积极干预可以降低患者发生心血管事件的危险。本文就目前调脂治疗的新进展作一综述。
【关键词】强化降脂脂蛋白胆固醇
研究表明，低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)的升高是冠心病的致病危险因素，积极降低LDL_C能显着降低冠心病的致残率和致死率。低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)是冠心
病的独立危险因素，改善HDL_C水平同样可以对机体带来益处。随着对血脂异常的进一步研究和一些大规模临床试验结果的发布，调脂治疗的目标和理念发生了变化。
1 强化降脂
强化降脂的临床试验
强化降脂是指在冠心病及其冠心病等
危症等高危、极高危人群中通过积极的降脂治疗使LDL_C降至/L以下。近2年来，一些
强化降脂的临床试验研究结果表明，进一步降低LDL_C可以为冠心病患者提供更大的保护作用。国内、外的一些专家开始倡导强化降脂的治疗理念。
大样本病例(4162例急性冠脉综合征患者随机接受80mg阿托伐他汀的强化降脂治疗或40mg普伐他汀的常规降脂治疗)随访2年的结果表明，强化降脂治疗可以使患者主要心血管事件和病死率进一步减少16%(P ＜)，复发的不稳定型心绞痛显着减少［1］。
随后TNT、IDEAL研究均验证了强化降脂治疗对改善冠心病高危患者长期预后的重要价值。TNT研究表明接受强化阿托伐他汀治疗的稳定型冠心病患者发生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停及致死和非致死性脑卒中的危险下降22%(P=)［2］。IDEAL试验结果也表明强化降脂治疗组的主要冠心病事件显着少于常规治疗组，相对危险减少16％()［3］。
正确理解和应用“强化降脂”与“个体化调脂”
正确理解和应用“强化降脂”与“个体化调脂”作者：徐浩陈可冀
来源：《中国社区医师》2011年第21期
血脂异常与动脉粥样硬化(AS)的发生和发展有着非常密切的关系，美国胆固醇教育计划(NCEP)委员会成人治疗组(ATP)制定了《成人胆固醇异常防治指南》ATPⅢ，我国也在2007年公布了最新的《中国成人血脂异常防治指南》(以下简称2007血脂指南)。在这两个国内外血脂防治最新指南中，均明确提出了“强化降脂”的思想，如何结合中国血脂异常的特点和调脂治疗临床实践，正确理解和应用“强化降脂”策略，无疑将有利于血脂异常的规范化治疗。
正确理解“强化降脂”
大量流行病学证据表明，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平升高是AS的重要病因之一，是冠心病的首要危险因素。而临床研究证据显示，无论在一级预防还是二级预防人群，降低LDL-C能显著降低心血管疾病风险。
根据NCEP ATPⅢ，“强化降脂”是指在心血管疾病极高危人群中，通过积极的降脂治疗，使LDL-C下降至＜70 mg/dl(按我国2007血脂指南成人＜80 mg/dl)，以进一步减少心血管事件发生率和死亡率。从这个角度讲，“强化降脂”有其明确的适应证，其实质是为了使LDL-C水平降到目标值或更低，强调用大剂量调脂药物，以使严重高LDL-C血症和极高危的心血管病患者带来更大获益。因此，不宜将“强化降脂”概念泛化，尤其对基层医生，过度强调“强化降脂”甚至可能会带来一些负面影响。但从广义角度来看，现阶段许多应接受降脂治疗的人群没有服用有效的降脂药物，或已接受降脂治疗的患者，其血脂下降幅度未达到指南目标值。因此，目前的着眼点应该是对这些人群广泛、尽早干预，对其血脂异常等危险因素良好控制，进一步提高公众对血脂异常的认知和重视水平，才能更好地达到防治心脑血管疾病的根本目标。
他汀类药物的应用及副作用
规范他汀类药物的应用
他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、心梗和死亡等方面的作用十分肯定，但许多高危患者尚未接受上述药物治疗，因此临床上应积极推广使用他汀类药物。临床实践中根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素及血脂水平决定是否需要降脂治疗，如需用药，要先判定治疗目标值。根据患者LDL-C或TC水平与目标值的差距，考虑单用一种他汀的标准剂量是否可达到治疗要求，根据患者的具体情况(危险分层、合并症和合并用药)选择合适的药物。如果血LDL-C水平和目标值相差较远，可选择他汀与其他降脂药联合应用。
另外，新指南从国情出发，未采用强化降脂的概念，对为了追求提高LDL-C降低程度而一味增大药物剂量持审慎态度。最近有研究表明，虽然强化降脂可减少心血管事件，但与降低患者死亡率无明确关系。TNT试验[6]在应用10 mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后，患者的平均LDL-C水平<130 mg/dl者随机接受10 mg/d(5006例)或80 mg/d(4995例)阿托伐他汀治疗，对患者随访4.9年。结果显示，与阿托伐他汀10 mg组相比，阿托伐他汀80 mg组主要心血管事件绝对危险降低2.2%，相对危险降低22%(P=0.0002)，但总死亡率两组无差异。此外，阿托伐他汀80mg组肝酶异常发生危险增加6 倍。试验中出现了5例横纹肌溶解(其中80 mg组2例)。对于80 mg阿托伐他汀的安全性及其是否适用于广泛人群也引发了人们的思考。
关注调脂治疗的安全性
指南还特别强调了调脂治疗的安全性问题，认为需要密切监测药物不良反应。调脂药物中首先要关注的是他汀类药物。许多临床试验充分证明，他汀类药物是降低心血管病发病率和死亡率的最有效调脂药物。众多长期大规模研究已证明他汀治疗是安全的，但并非全无不良反应，因为在临床实践中患者合并症和合并用药情况远比临床试验中复杂，因此在临床试验中可能会低估他汀的不良反应发生率。他汀类药物的主要不良反应为肝酶异常及肌肉毒性。肌病包括肌痛、肌炎以及最严重的横纹肌溶解等。不同他汀类药物肌肉不适发生率不同。在使用调脂药物时，尤其是高危或极高危患者早期、强化或长期应用时，必需密切监测药物的毒副作用。在药物选择、剂量增加、调脂药物联用(他汀与胆固醇吸收抑制剂或缓释烟酸制剂甚至贝特类等联用)时，需要仔细斟酌。
降脂治疗首要的目标是
降脂治疗首要的目标是
降脂治疗是指通过改变饮食、运动和药物治疗等手段，有效降低血液中的脂肪水平，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而降低心血管疾病和其他相关疾病的风险。在降脂治疗中，首要的目标是降低LDL-C水平，以下将介绍降脂治疗
的首要目标及其重要性。
降低LDL-C水平是降脂治疗的首要目标，主要是因为高LDL-
C水平是心血管疾病的主要危险因素之一。高水平的LDL-C
会逐渐沉积在动脉壁上，形成动脉粥样硬化斑块，导致血管狭窄和堵塞，最终引发心肌梗死、脑卒中等严重后果。因此，降低LDL-C水平可以明显减少心血管疾病的发生率和死亡率。
降低LDL-C水平的具体措施包括改变饮食、增加体育锻炼以
及药物治疗。首先，合理的饮食是降脂治疗的重要环节。建议减少总脂肪摄入，特别是饱和脂肪和反式脂肪酸的摄入。同时，增加富含纤维的食物，如水果、蔬菜、全谷类等，可以帮助降低LDL-C水平。其次，适度的体育锻炼也可以促进脂肪代谢，降低LDL-C水平。最后，对于一些高风险人群，药物治疗也
是必要的选择。常用的药物包括他汀类药物、纤维酸类药物等，它们可以有效地降低LDL-C水平。
降低LDL-C水平不仅可以降低心血管疾病的风险，还可以减
轻其他相关疾病的负担。高水平的LDL-C也与其他疾病，如
脂代谢紊乱、糖尿病、肥胖等有关。因此，降脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平，可以改善血脂代谢，预防这些相关疾
病的发生。
在实施降脂治疗的过程中，还需要注意一些事项。首先，治疗应根据个体情况制定，包括年龄、性别、基础疾病等因素。其次，治疗需要长期坚持，不能仅仅局限于短期的效果。同时，治疗过程中需要监测血脂水平的变化，及时调整治疗措施。最后，治疗过程中还需要注意生活方式的改变，如戒烟、限制饮酒等，以提高降脂治疗的效果。
他汀强化降脂的循证历程
他汀强化降脂的循证历程
杨士伟，周玉杰（首都医科大学附属北京安贞医院 心内科，北京 100029）
基金项目：国家自然科学基金（81100143）；北京市教委重点项目（KZ201110025031）；
首都临床特色应用研究重点项目（Z0005190042811）；北京市科技新星（Z121107002512053）通讯作者：周玉杰 Email：azzyj12@
1 他汀——自然界送给人类的完美礼物
1976年，日本三共制药公司的生物化学家Endo 经过6000多次科学实验，在真菌（penicillium citrinum ）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物——ML-236B ，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA ），从而使胆固醇的合成减少50%。ML-236B 后来被命名为康帕丁（compactin ）、美伐他汀（mevastatin ）。尽管三共制药并没有将其推向市场，但这丝毫掩盖不了Endo 成为“他汀之父”的历史地位，美伐他汀是第一个在自然界中发现的他汀（statins ）。1987年，美国默克公司通过将美伐他汀化学结构中某个特定碳原子羟基化研制出了第一个半人工合成的他汀——洛伐他汀（lovastatin ）。之后，普伐他汀（pravastatin ）、辛伐他汀（simvastatin ）、氟伐他汀（fluvastatin ）、阿托伐他汀（atorvastatin ）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin ）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代，他汀的应用使心血管疾病的死亡率总体下降了20%～30%。因此，有科学家将这种神奇的药丸称为“超级他汀（super statins ）”、“降低胆固醇的青霉素（penicillin for cholesterol ）”，也被誉为自然界送给人类的完美礼物（a gift from nature ）。2 强化降脂的循证历程
强化降脂,防治冠心病
强化降脂,防治冠心病
冠心病是目前人类健康面临的重大挑战。人们已经认识到，在众多冠心病危险因素中，胆固醇是最重要的致病性因素，降低胆固醇业已成为现代冠心病防治的重要方面。随着循证医学的不断发展，调脂治疗的理论也在不断深入发展和演变之中。
降低胆固醇是调脂治疗的主旋律，而近年来强化降脂理论的提出进一步推动了调脂治疗的发展。顾名思义，强化降脂需要更大力度地降低脂质，即相对于一般降脂而言，更为积极地降脂治疗，强调达到目标值或更低。强化降脂的标准可简单概括为三个指标（两个目标值，一个幅度）：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）至<100 mg/dl、
<70mg/dl或降低幅度>30％～40％。对于他汀类降脂，日益积累的证据表明：早期使用，早期获益；长期使用，长期获益；强化降脂，更大获益。
●1 需要强化降脂的人群
尽管几项试验显示出强化降脂获益明显，但应明确目前强化降脂的适应证。如临床试验所示，急性冠脉综合征（ACS）患者应在早期即给予他汀类强化治疗。按照ATPIII更新报
告，其他需要治疗的极高危患者还包括：明确的心血管病合并任一下列情况：（1）多种主要危险因素（尤其是糖尿病）；（2）严重并且控制较差的危险因素（尤其是继续吸烟）；（3）代谢综合征的多种危险因素[尤其是甘油三酯（TG）≥
200mg/dl加上非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥130 mg/dl，并且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）<40 mg/dl]。
根据治疗达到新目标(TNT)等临床试验的证据，心血管事件的高危患者，如冠心病和冠心病等危症患者也应该积极进行降脂治疗。其中冠心病包括心肌梗死病史、不稳定心绞痛、稳定心绞痛、冠状动脉血管成形术或冠脉旁路移植术后，或者存在很明显的临床心肌缺血。冠心病等危症包括冠状动脉以外的动脉粥样硬化疾病：外周动脉疾病、腹主动脉瘤、颈动脉疾病（短暂性脑缺血发作、颈动脉性或>50％颈动脉阻塞引起的卒中）、糖尿病、2个以上危险因素伴有严重冠心病（10年危险>20％）。
关于降脂药物汇总PPT医学课件
-24％
辛伐他汀40mg
-41％
+9％
-18％
阿托伐他汀20mg -43％
+9％
-26％
CM Ballantyne, F Pazzucconi, X Pinto, et al，Clin Ther 2001; 23: 1787-192
他汀逆转斑块有赖于HDLC升高
2.5
粥 样 斑块总 体积变化％
0.0
来适可的途径
来适可
较危险的途径 辛伐他汀 阿托伐他汀
CYP 450 2C9 CYP 450 3A4
药物积聚
与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物
心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂 ， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟 酸)
抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 )
缺血性心血管病＝冠心病或缺血性脑卒中 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用，个体化
调脂
5
降脂达标，所需幅度
冠心病患者需要降脂达标
冠心病患者LDL-C目标值<2.6mmol/L(100mg/dl) 中国冠心病患者平均LDL-C水平：3.36mmol/L
不同LDL-C基线水平冠心病患者达标所需降脂幅度
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮草酮 维拉帕米，胺碘酮 咪达唑仑， 皮质类固醇激素 西柚汁，他莫西芬 蛋白酶抑制剂
药物降脂新选择新型植物调脂药-大众医学
药物降脂新选择新型生物调脂药
胆固醇升高：心脑血管最“受伤”
多项研究显示，胆固醇升高是导致动脉粥样硬化，引发冠心病、心肌梗死、中风等心脑血管疾病的重要危险因素。胆固醇越高,发生心脑血管事件的风险越大。我国的大型研究显示:从1984～1997年,随着生活方式的改变,中国北京居民不管男女）的胆固醇水平升高了1毫摩／升，胆固醇升高在心脑血管事件的总危险因素中占77％。可以说，心脑血管事件的增加主要是由胆固醇升高所致。
药物降脂：疗效与安全性之争
目前常用的降脂药包括贝特类、他5汀类等。研究发现，他汀类药物能减少心肌梗死等冠心病事件的发生，并能显著降低心血管病患者的总死亡率。而贝特类药物虽然能减少冠心病事件，但对总死亡率无明显影响因此，他汀类药物是目前临床使用最为普遍的降脂药物。不过，长期应用他汀类药物可能会导致一些副作用如转氨酶升高、骨骼肌病变等。
另一方面，针对冠心病患者或急性冠脉综合征患者。目前学术界主张采取更加积极的强化降脂治疗，以进一步改善预后。然而研究发现，他汀药物的标准治疗剂量不能达到强化降脂的目标。必须用常规剂量8倍的药物才能有效，而大剂量他汀类药物治疗可能会导致严重的骨骼肌病变等。
安全的降脂新药：多廿烷醇
对于不能耐受他汀类药物的患者而言，必须须寻找其它安全有效的降胆固醇药物。多廿烷醇是一种从甘蔗蜡中提纯获得、含有8种长链脂肪伯醇的混合物。于20世纪80年代后期由古巴科学家发现，1991年获得新药证书，目前在全球30个国家销售，已获得多项专利。
研究发现，从甘蔗蜡中提取的多廿烷醇可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、延缓动脉粥样硬化进展、并具有一定的抗血小板集作用。迄今为止，已有178个临床研究证实多廿烷醇的有效性与安全性。分析显示：当多廿烷醇的给药剂量为每天20毫克时，能显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平；正规用药8～12周后可观察到明显的降脂效果。我国完成的多廿烷醇多中心临床研究显示，与普伐他汀相比，多廿烷醇降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用与之相似。但不良事件的发生率明显少于普伐他汀．表明了中国人群应用该药的安全性和有效性。
权衡强化降脂的利与弊
近年来，国际上多项与他汀类药物有关的多中心、长期随访临床研究表明，从稳定性冠心病到急性冠脉综合征，从冠心病2级预防到糖尿病、脑卒中的防治，从血脂异常到正常血脂水平用药，调脂都可以带来益处。但是，调脂药物剂量多少合适？不同人群的调脂治疗有何不同？要明确这些问题，临床工作者需要对近年来发表的这些大型临床研究报告进行全面了解，而不能笼统分析，更不能人云亦云。同时，应遵循《中国成人血脂异常防治指南》中提出的“积极谨慎”的指导原则，在确保安全、有效、经济的前提下，结合东方人群特点，对患者进行个体化治疗。
▲权衡强化降脂的利与弊
在“AtoZ”研究（A期-Z期）中，有4500例接受了低分子量肝素和替非罗班基础治疗的非S-T段抬高的急性冠脉综合征患者被随机分为常规治疗组（服用4个月的安慰剂后再服用辛伐他汀，剂量为20毫克/天）和强化治疗组（服用40毫克/天的辛伐他汀30天后剂量增至80毫克/天）。结果显示：常规治疗组服安慰剂一个月时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中位值为122毫克/分升，服辛伐他汀8个月时为77毫克/分升；强化治疗组服辛伐他汀1个月时LDL-C中位值为68毫克/分升，服辛伐他汀8个月时为63毫克/分升。治疗8个月后，普通治疗组有343例患者（16.7%）出现第一终点，而强化治疗组有309例（14.4%），两组无显著性差异（P=0.14）。然而，强化治疗组有9例患者（0.4%）出现肌病，而服较低剂量的辛伐他汀者均未出现肌病，服安慰剂者中出现1例（P=0.02）。据此，有关专家在美国医学会杂志《JAMA》上明确指出：“对于80毫克/天剂量的辛伐他汀，应该谨慎使用”。
从强化降脂到全面调脂
从强化降脂到全面调脂
作者：陆宗良
来源：《中国社区医师》2011年第17期
他汀的“革命”
他汀类药物对冠心病一、二级预防的５项里程碑研究(4S、CARE、LIPID、WOS和TexCAPS)已取得了举世瞩目的成绩。这些研究提示，通过用他汀药物调节血脂，可使冠心病发病风险及死亡危险明显下降，且不增加脑出血、肿瘤等非冠心病死亡事件的发生风险，从而明显降低总死亡率。由此得出以下共识：调脂治疗冠心病，首要目标是降低LDL-C水平，降低LDL-C水平首选药物是他汀类。
2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次报告(NCEPATPⅢ)提出，冠心病及其
等危症患者LDL-C治疗目标值应在＜100 mg/dl。2004年对ATPⅢ进行的修订和补充中，在原有危险分层(低危、中危、高危)基础上增加了极高危人群，将伴糖尿病、急性冠脉综合征(ACS)和多重危险因素(如代谢综合征)患者列为极高危人群，且强调对于此类人群，LDL-C水平应降≤70 mg/dl，才能有效防治各种心血管事件，改善预后。
2007年《中国成人血脂异常防治指南》(以下简称《指南》)指出，对于冠心病或等危症或10年危险为10%～15%的高危患者，LDL-C治疗目标应降至＜100 mg/dl；对于ACS或缺血性心血管病合并糖尿病的极高危患者，LDL-C治疗目标应＜80 mg/dl。
“强化降脂”、“降脂达标”成为热点话题，只要将患者LDL-C水平降低，不管是一级还是
二级预防都能使心血管事件风险降低的观点受到关注，这奠定了他汀类用于冠心病一、二级预防的理论基础，带来了一场他汀的“革命”，为他汀类药物防治冠心病提供了坚实的证据。
强化降脂治疗的安全性_彭文华
强化降脂治疗的安全性
彭文华，李宪伦
【摘要】 本文回顾了近几年关于他汀类药物强化降脂治疗的文献，比较强化降脂的含义，评价既往临床研究中 的安全性证据以及近年来引起热议的关于强化降脂治疗所带来的新的安全性问题。总结了一系列强化降脂治疗所带来 的益处和问题，以便更好地了解强化降脂治疗，提高其临床应用的安全性。
他汀类药物的副作用与其剂量呈正相关，在上述大型循证 医学研究中，强化降脂的副作用发生率常大于常规剂量，了解 强化降脂的副作用，必先了解常规剂量的副作用。 3. 1 降脂治疗中常见的副作用［6］ 常见副作用包括头痛、失 眠、抑 郁、 消 化 不 良、 腹 泻、 腹 痛、 恶 心， 常 有 0. 5% ～ 2. 0% 的病例发生转氨酶升高，呈剂量依赖性，由他汀引起的 肝衰竭极为罕见。胆汁淤积和活动性肝病被列为他汀禁忌证。 脂肪肝患者服他汀后可获益，转氨酶可下降。他汀对乙肝、丙 肝转氨酶升高者的预后无不良影响。尽管如此，肝转氨酶升高 大于正常上限 3 倍时，他汀类药应减量或停用。 3. 2 降脂治疗中的肌毒性 3. 2. 1 他汀类药与肌病 他汀类药能引发肌病，包括肌痛、 肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，无 CK 的升 高； 肌炎有肌肉症状伴 CK 升高； 横纹肌溶解则有肌肉症状伴 CK 升高大于正常上限的 10 倍，有肌酐水平升高，常有褐色尿 和肌红蛋白尿，最终导致急性肾衰竭而死亡。这是他汀类药最 严重的副作用。一般 CK 升高达正常上限 5 倍时应减少他汀类 药剂量或停药。 3. 2. 2 他汀类药诱发肌病可能的有关因素 （ 1） 单独使用 常规剂量他汀类药，罕见发生肌病。 （ 2） 他汀类药与其他药 物联合应用时易发生肌病。在死亡病例中以西立伐他汀与吉非 贝齐合用 者 为 多 见［7］。 （ 3 ） 多 数 他 汀 类 药 由 肝 细 胞 P450 （ CYP450） 进行代谢。任何影响细胞色素 P450 同工酶尤其是 CYP3A4 活性的药物 （ 见表 1） 与他汀类药物合用均可能导致 严重后果。贝特类降脂药物尤其是吉非贝齐、烟酸、华法林、 洋地黄类强心药、胺碘酮、环孢素、大环内酯类抗生素、氟西 汀、抗组胺药物及西柚汁等均可通过影响细胞色素 P450 同工 酶活性，从而导致体内他汀类药物升高。其他可能增加他汀类 药物不良反应的因素有高龄、身体瘦小、女性、肝肾功能障 碍、围术期、甲状腺功能减退、多系统疾病 （ 糖尿病） 和酗 酒。在强化降脂过程中，应避免与这些药联用，必须联用时要
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Atorvastatin + torcetrapib
Atorvastatin
0.75
REVERSAL
ACTIVATE
placebo atorvastatin
0.2Байду номын сангаас -0.25 -0.75 -1.25
A-Plus
placebo
60
70
80
90
100
110
平均LDL-C (mg/dL)
ASTEROID
衣折麦布+ Sim 10/80 安慰剂+ Sim 10/80
-10~-6周
-6 ~0周
24月
主要终点 平均cIMT变化
次要终点 颈动脉斑块逆转的发生率 cIMT下降患者的百分数 斑块进展者的比例
NEJM 2008
• • •
ENHANCE研究结果
HDL-C TG
P<0.05
LDL-C
TC
P<0.05
+0.01
Vytorin 80/10： LDL -58% 舒降之 80 : LDL -41%
0.00
瑞舒伐他汀 40 mg -0.0014 mm/yr
NS
-0.01
可定 LDL: -48.8%
JAMA 2007
ASAP vs ENHANCE
0.09 0.07
IMT的改变 (mm)
0.05 0.03 0.01 –0.01 –0.03 –0.05 –0.07 –0.09
IMPROVE-IT（ (Improved Reduction of Outcomes:
Vytorin Efficacy International Trial）
VYTORIN 10/40 mg vs Simvastatin 40 mg
n=11000，ACS
随访至少2年 结果预计于2012年公布
NEJM 2008
14个他汀类药物的RCT
90056病例
前瞻性 meta分析
Lancet. 2005
CTT汇总研究
冠脉事件下降23%
LDL-C 每降低1mmol/L
血管事件减少21%
Lancet, 2005
RRR
冠心病死亡率 19%
任何血管病变 死亡率 17%
LDL-C 每 1mmol/L
总死亡率 12%
目的：了解LDL-C和HDL-C水平变化与AS的相互关系。
设 计 、 地 点 和 患 者 ： 对 ASTEROID REVERSAL CAMELOT ACTIVATE 4 项 前 瞻 性 随 机 试 验 （1999~2005年在美国、北美、欧洲和澳大利亚进行 ） 的原始数据进行Past-hoc分析。其中1455例血管造影证 实冠心病的患者，在接受他汀治疗（18个月或24个月） 时，进行了系列血管内超声扫描。所有研究超声分析均 在相同的核心实验室进行。
152.2 3.2
121.2 1.3
-14.5 -58.5
<0.001 <0.001
JAMA 2006
主要终点：PAV的变化
0
AS病变体积百分比的中位
数变化，%
-0.3
-0.6
-0.9
- 0.79% *
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验 PAV：AS病变体积百分比 JAMA 2006
从“强化降脂”到“合理调脂”
他汀治疗的新观念
调脂治疗的观念进展
治疗的必要性－－毫无疑问
胆固醇与CHD的关系 流行病学调查 ……
干预研究
治疗的目标－－逐步深入
从“降脂”到“调脂” 从“降脂达标”到“逆转斑块”
治疗的手段－－更新换代
他汀仍是主要的治疗手段 他汀药物的风险－效益评估
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅降低LDL-C就足够了吗？
P<0.05
NEJM 2008
ENHANCE研究主要终点
NEJM 2008
阴性结果的可能原因
所选择受试者已服用他汀治疗多年，IMT并不增厚 (<0.7mm) IMT与动脉粥样硬化的关系 不同方式降低LDL-C所获效益可能不同？ 所用药物的不良反应？ 依折麦布缺乏血管保护作用
IMPROVE-IT研究
Steven E. Nissen 2008 ACC
生化指标变化
HDL-C
格列美脲 比格列酮 格列美脲 比格列酮
30
自基线变化的百分比 (%)
20
10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60
*15%
LDL-C
2.9%
HDL-C
ASTEROID –瑞舒伐他汀 40mg
- 53%
*
REVERSAL –阿托伐他汀 80mg
REVERSAL 研究阿托伐他汀组延缓斑块进展
ASTEROID 研究瑞舒伐他汀组逆转斑块进展
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅降低LDL-C就足够了吗？ 优质调制，全面获益
4.
ENHANCE：研究设计
30-75 y FH 洗脱期后LDLC>210 mg/Dl n=725
筛选和洗脱
安慰剂/洗脱
Lancet. 2005
30
他汀类药物的效应
4S - Pl Rx – 他汀治疗 Pl – 安慰剂 Pra – 普伐他汀 Atv –阿托伐他汀 Sim – 辛伐他汀
25
二级预防
4S - Rx
20
15
LIPID - Pl CARE - Pl LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Pl HPS - Rx TNT – Atv10 PROVE-IT - Pra TNT – Atv80 IDEAL-Sim PROVE-IT – Atv AFCAPS - Pl AFCAPS - Rx IDEAL-Atv ASCOT - Rx 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) ASCOT-PL 120 (3.1)
Lp-PLA2抑制剂- darapladib
目的： Darapladib对心血管疾病标记物水平的影响
Darapladib：选择性Lp-PLA2抑制剂
n=959，接受Atorvastatin（20或80mg/日）治疗 的CHD或CHD等危症患者 随访时间：12周 观察指标： 血浆Lp-PLA2的活性等
6
10
一级预防
WOSCOPS – Pl WOSCOPS - Rx
5
0
MEGA-Pl MEGA-Rx 140 160 (3.6) (4.1)
180 (4.7)
200 (5.2)
LDL-C mg/dL (mmol/L)
Exp Opin Emerg Drugs 2004； NEJM 2005; JAMA 2005; Lancet 2006
186 (-42%) simvastatin 40 mg 322 319 310 318
Vytorin 80mg/10mg (-56%， 141 ) 辛伐他汀 80mg (-39%， 193 )
阿托伐他汀 80 mg
150 (-52%)
0
P<0.0001
时间 (年)
1
2
杂合子型家族性高胆固醇血症患者的颈动脉中膜厚度
主要终点：脂蛋白水平变化与冠状动脉粥样斑块体积 的相互关系。 JAMA, 2007
结论：在LDL-C显著降低以及HDL上升＞7.5%时，他汀治疗与冠状动 脉粥样硬化消退相关。这些结果提示他汀治疗的获益源自致动脉粥 样硬化脂蛋白的降低以及HDL-C的升高。
JAMA, 2007
REVERSAL vs ASTEROID
抑制其活性，呈剂量依赖性，各亚组
降低其水平，不呈剂量相关关系 IL-6：降低12%（p=0.028）
Hs-CRP：降低13%（p=NS）,但对于最高水平的组降低43%（p=0.01）
安全性良好 JACC 2008
贝特类药物
Fenofibrate+Simvastatin vs Simvastatin，
烟酸：升高HDL-C 15-35%
噻唑烷二酮类： 5-15%
PERISCOPE研究
目的：比较胰岛素增敏剂（ pioglitazone）和促分 泌剂（ glimepiride ）对2型DM患者冠状动脉AS进 展的影响 随机、双盲、多中心研究 n=543，合并冠状动脉病变的2型DM患者 随访时间：18个月 主要终点：研究前后PAV的变化
Lancet 2001
当LDL-C相对较低时，低的HDL-C 是CHD风险的独立预测因子
3.0 2.0 1.0 0.0
100
160
LDL-C (mg/dL)
220
25 45 HDL-C 65 85 (mg/dL)
Am J Med 1977
他汀适度升高HDL
对AS斑块逆转影响的探索
JAMA, 2007
40 45
ASTEROID 安慰剂 他汀*
50
On-Treatment HDL-C (mg/dL)
* ASTEROID 瑞舒伐他汀 MAAS 辛伐他汀 CCAIT 洛伐他 汀 MARS 洛伐他汀 LCAS 氟伐他汀 PLAC I 普伐他汀
2008 ACC
升高HDL-C的方法和前景
TLC
药物治疗 他汀类药物：升高HDL-C 5-10% 贝特类：升高HDL-C 5-20%
rosuvastatin
逆转
进展
1.25
ILLUSTRATE
ILLUSTRATE
placebo
Circulation. 2008
METEOR 与 ENHANCE 比较
12个颈动脉位点中膜厚度 (mm)
+0.03
安慰剂 +0.0131 mm/yr
安慰剂LDL: -0.3%
+0.02
P<0.0001
38
37.6
狭窄程度，%
37 2.0
最小管径，mm
36
36
1.8 1.65 1.6 1.4 1.2 1.0 1.62
P<0.001
35
治疗前 治疗后
P<0.001
治疗前 治疗后
Circulation. 2008
CTT汇总研究
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators
ACCORD，2013年
fenofibric acid，2007年底FDA Choline fenofibrate（ ABT-335 or SLV-348 ）
+Atorvastain or Simvastatin or Rosuvastatin
目前临床上只有他汀类药物可以 延缓 阻止 逆转 动脉粥样硬化进展
主要终点：TAV的变化
校正后 的TAV的中位数变化，mm3
0 -2 -4 -6 -8 -10 - 9.1 - 6.8
病变最严重10mm 节段
*
*
*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验 JAMA 2006
ASTEROID研究的新结果
Circulation. 2008
ASTEROID研究的新结果
JACC 2008
Lp-PLA2抑制剂- darapladib
Darapladib，mg/日
结果
Lp-PLA2 Activity (%) Mass (%)
40 -43 -9.6
80 -55 -12.9
160 -66 -9.3
P value vs placebo < .001 < .001
对LDL-C、HDL-C、TC、TG水平无影响 Lp-PLA2：
JAMA 2006
ASTEROID研究
基线值
总胆固醇 (mg/dL) LDL-C (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
204 130.4
43.1
治疗后
133.8 60.8
49.0
变化%
-33.8 -53.2
+14.7
P值
<0.001 <0.001
<0.001
甘油三脂 (mg/dL) LDL-C/HDL-C
QCA测定的管腔直径的变化 vs 治疗中HDL-C变化的关系
1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 -0.6 MAAS LCAS PLAC I MAAS MARS CCAIT PLAC I CCAIT LCAS
MARS
每年管腔的 变化（%）
-0.8 -1
R2= 0.71 p = 0.0011
1. 2. 3.
他汀的降低LDL-C的疗效已被充分研究 在他汀基础上加用其他降脂手段降低LDL-C 是否可以进一步获益 他汀获益，仅仅是源自于降低LDL-C吗？ 优质调制，全面获益
4.
IVUS: 动脉粥样硬化的消退
1.75
CAMELOT4 REVERSAL
pravastatin
动脉粥样斑块体积 改变的百分比* (%)
4.
优质调制，全面获益
ASTEROID研究
目的：血管内超声评价强化降脂治疗对CHD患者AS负荷的影响
设计：前瞻性、多中心、开放的、盲点研究
n=507,冠脉狭窄20-50%
药物：Rosuvastatin 40 mg/日 随访：24个月 主要研究终点
所评估的整段动脉中AS病变体积百分比（PAV）的变化 病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化