抗肿瘤药物与心脏毒性
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
抗肿瘤药物的毒副反应及防治抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。
近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。
一、局部反应抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起的组织反应或坏死及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。
一旦疑有外渗发生，应采取：1、停止输液2、限动肢体3、回抽外渗药物4、拔针5、外渗部位避免施压6、有指针时按不同药物，局部使用解毒剂7、按不同药物局部冷敷或热敷8、抬高肢体9、报告和记录10、局部用中药或硫酸镁。
静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。
使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。
二、全身反应1.过敏反应过敏反应可分为局部和全身两种。
局部反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉使用氢化可的松或生理盐水后仍可继续用药，但速度宜慢。
在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏反应，可表现为颜面潮红，荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。
2.发热如以低剂量做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退热剂及激素，可避免严重后果。
3.造血系统反应由于半寿期的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也降低。
仅有少数药物没有或少有骨髓抑制。
抗肿瘤药物引起的骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。
用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放/化疗者更易引起明显的骨髓抑制。
化疗引起的骨髓抑制对于停药后2-3周恢复。
4.胃肠道反应是化疗最常见的不良反应。
食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处理。
孕酮类药物有助于改善食欲。
恶心和呕吐目前用于止吐的药物主要有5-HT3受体拮抗剂、胃复安、地塞米松、氯丙嗪等。
目前常用5-HT3受体拮抗剂单用或联合地塞米松，可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等。
蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的研究进展
激 酶 ）影 响 Ａ Ｐ产 生 。 它 们 也 可 下 调 肌 浆 网 Ｃ “ 一Ａ Ｐ ｓ ， Ｔ ａ Ｔ ａｅ
ｍ Ｎ Ｒ Ａ表达 ， 从而降低 心 肌收缩 力。能 量产 生受 损将 降低 心 肌细胞有效 收缩能 力 ， 如果 和严 重将导 致细 胞死亡 。蒽环类
药 物治 疗 结 束 后 依 然 会 存 在 线 粒 体 Ｄ Ａ和 呼 吸链 受 损 ， 可 Ｎ 这 导致 发 生 延 迟 性 心 肌 病 。
性淋 巴细胞 性白血病完成 蒽环类药物治疗 ６年后心脏的异 常
的 发生 率 为 ６ ％ 。 ５
少量的具有生 物活性 的游离铁 ， 而铁 蛋 白作 为心 肌 细胞 内铁
２ 致 病 机 制
的主要储存 形式 ， 以防止铁游离逸 出，பைடு நூலகம்可 避免对组 织和细胞 的
损 伤 。在 病 理 条 件 下 ， 些 还 原 剂 可 动 员 铁 蛋 白 使 之 释 放 有 某 活 性 的 Ｆ“ ， 进 氧 自 由基 产生 ， 而 对 心 肌 产 生 毒 性 作 用 。 ｅ 促 从
浆 网及肌 膜上 ， 蒽环类 药 物可通 过使 细胞 膜 的通透 性增 强 、
Ｎ 一 ａ 交 换 增 强 、 膜 与 肌 浆 网 钙 泵 失 灵 三 条 途 径 ， 胞 ａ ｃ 质 使
轻其不 良反应 ， 提高肿 瘤患者的整体生存 治疗 。
１ 流 行 病 学
浆 中游离 Ｃ 浓度异常升高 ， ａ 导致细胞钙超载 ， 从而导致 细胞
告 了阿霉素心脏毒 性 ， 此后学 者们针 对蒽 环类药 物致心 脏毒
性 的发 病 机 理 、 床 表 现 、 险 因 素 、 测 方 法 和 防 治 手 段 进 临 危 监
行 了系 统 研 究 ， 在指 导 临 床合 理 应 用 蒽 环 类 抗 肿 瘤 药 物 ， 旨 减
心力衰竭治疗中的抗肿瘤药物的应用和注意事项
预防与康复并重
除了治疗心力衰竭症状外，还应重视预防和 康复工作，帮助患者改善生活质量。
CHAPTER
05
心力衰竭患者自我管理与抗肿 瘤药物的合理使用
患者教育：了解疾病与药物知识
了解心力衰竭的病因、症状及治疗方 案，认识到抗肿瘤药物在心力衰竭治 疗中的重要性。
了解抗肿瘤药物的种类、作用机制、 使用方法及可能出现的不良反应，提 高用药依从性。
抗肿瘤药物在心力衰竭治疗中的效果评估
短期效果
抗肿瘤药物在心力衰竭治疗中的短期效果主要关注症状缓解 和体征改善。
长期效果
长期效果评估包括生存率、心功能分级和生活质量等方面的 改善。
抗肿瘤药物与其他治疗方式的协同作用
药物治疗
抗肿瘤药物可以与利尿剂、强心剂、ACE抑制剂和ARB等其他治疗心力衰竭的药 物协同作用，提高治疗效果。
定义与特性
定义
心力衰竭是一种心脏功能减退的疾病 ，表现为心脏无法有效地泵血以满足 身体需求。
特性
心力衰竭通常由各种心脏疾病引起， 如心肌梗死、心脏瓣膜病等，症状包 括呼吸困难、乏力、液体潴留等。
抗肿瘤药物在心力衰竭治疗中的重要性
01
抗肿瘤药物在心力衰竭治疗中具 有重要作用，可以抑制肿瘤细胞 的生长和扩散，延长患者生存期 。
THANKS
感谢观看
非药物治疗
除了药物治疗外，抗肿瘤药物还可以与非药物治疗方式如心脏再同步治疗（CRT ）和心脏移植等协同作用，改善患者预后。
CHAPTER
03
抗肿瘤药物在心力衰竭治疗中 的注意事项与风险
药物的副作用与不良反应
肝毒性
抗肿瘤药物可能导致肝功能异 常，出现肝酶升高、黄疸等症
状。
肾毒性
医学-抗肿瘤药物的毒性反应
神经毒性的化疗 药物——长春 新碱、长春花 碱、长春酰胺、 长春瑞滨，依 托泊苷和顺铂 及多西他赛、 米托蒽醌
7、心脏毒性
蒽环类药物(如米托蒽醌)最常见 多柔比星(阿霉素)最严重
急性毒性型 在用药后数小时至数天发生， 可逆，停药后数天至2个月内可恢复正常， 但少数可能出现心包炎
分
类 延迟性毒性型 用药1～6个月后，表现为
难逆转的心肌病变或心衰，多发生于用 药总量超过550mg/m2的患者。与本身心 脏疾病无关
预防措施
事先对患者介绍有关口 腔卫生及护理的常识
口腔炎特征
发生率约为40%
早期表现为轻度红斑和水肿， 严重的口腔炎可引起溃疡、 感染和出血
多在化疗后5~14天出现， 7~10天可愈合
预防、 护理 措施
向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识 进食后30分钟用复方硼酸溶液、2·5%碳酸氢钠或 1%双氧水含漱 忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激 性食物 用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布 口腔溃疡用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布 合理调整进食，进相当于室温的高营养流质或饮食 急性期疼痛明显时可在进食前15~30分钟用抗组胺 药或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛
杨萍
2019-03-22
化学治疗 （化疗）
热 点
外科手术肿瘤放射源自疗姑息治疗根治性治疗
抗
肿
肿瘤 细胞
瘤
正常 细胞
毒性反应
阿霉素诱导心脏毒性的机制
酶 的作用 下转 变为带一个多余 电子的半醌阿霉素 。 在有氧情 况下 ，极不稳定的半醌阿霉素将多余 电子传递给分子氧形成
更 稳 定 的超 氧 阴 离 子 自 由基 （ Ｏ ２ 一 ）－ － ９后 者 又 可 进 一 步 转 化 为 多种 自 由基 ，包 括 羟 自由基 （・ ＯＨ）、过 氧 化 氢 （ Ｈ２ ０ ２ ）
素 。 还 原 酶 等 ） 、ＡＴ Ｐ合 成 （ 如 Ａ Ｔ Ｐ合 成 酶 、腺 嘌 呤核 苷
隙释放 至胞 浆 ，与胞 浆 中 的凋亡 酶激 活 因子． １（ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ，Ａｐ ａ ｆ － １ ）、ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． ９酶原形成复
４ 钙稳 态 紊乱
正常情况下 ，细胞 内钙 离子浓度约为胞外 的 １ ／ １ ０ ，主
要储存于肌浆 网和线粒体 内。 研究表 明胞 内钙超载是 阿霉素 引发心脏毒性 的重要成 因之一 。阿霉素通过多途径共 同作 用引起胞 内钙超载 ：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大 ，胞
外 钙 离 子 内 流 增 加 ； 抑 制 Ｎａ ． Ｋ ＋ ． Ａ Ｔ Ｐ 酶 的 活 性 ， 增 加
等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物 ， 产生大量 自由基Ｉ ” 。
与肝 、肾等器官相 比，心肌 氧化 代谢旺盛 ，产生较 多的氧 自 由基 ，而超氧化 物歧 化酶 （ Ｓ ＯＤ）、谷胱甘肽 过氧 化物酶 （ ＧＳ Ｈ ． Ｐ ｘ ）、过氧化氢 酶 （ Ｃ Ａ Ｔ）活 力相对较低 ，不能及
赖性 的不可逆 的充血性 心力衰竭，从而限制其临床应用 。目
抗肿瘤药物心脏毒性
.抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。
这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。
抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。
严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。
靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化虽然相对目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。
于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。
）年会上，靶向治疗药物ASCO2008年美国临床肿瘤学会（的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。
美国学者保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管在题为“治疗肿瘤Swain-毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐。
因此，3%3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为单抗为强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重Swain视。
心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单）相关的抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF，甚至已成为一些多靶点药物最常TKI酪氨酸激酶抑制剂（）,..高血压，靶向药物心血管不良反应主要包括：见的不良反应。
慢性心）下降/）梗死（心肌缺血/MI、左室射血分数（LVEF间期延长等。
HF力衰竭（）、QT曲妥珠单抗曲妥珠单抗是靶向作用于人）的2（表皮生长因子受体HER2单克隆抗体，也是最早获美国FDA 批准用于HER2过表达乳腺癌的靶向药物。
心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。
有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。
此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。
肿瘤放疗及化疗的心脏毒性
肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤
▪ 心包病变：急性心包炎、心包渗出及心包 缩窄
▪ 心肌病变：高剂量放疗的全心炎、放化疗 后的心肌病
▪ 冠状动脉病变 ▪ 瓣膜病及传导异常
肿瘤放疗相关的心脏毒性损伤
▪ 放射相关的心脏毒性损伤可分为3 期： ▪ 急性期：心包、心外膜、心肌、心内膜在放疗后
6 ～48 h 可见白细胞浸润 ▪ 潜伏期：在放疗后2 ～47 d ，显微镜下改变不明
患者可以发生传导的障碍（如传导阻滞）或心律 失常（如室性心动过速） ▪ 急性心肌损伤常以心肌酶升高、局部缺血等心电 图改变为特征，而慢性毒性则主要表现为心衰的 症状和体征。
蒽环类药物
▪ 多柔比星是最早进入临床应用的蒽环类药物，其 心脏的毒性反应程度与累积剂量有关
▪ 多柔比星剂量为500～550mg/m2 时，心脏毒性 发生率为4% ～36% ，剂量超过550mg/m2 时， 心衰的发生率显著升高
曲妥珠单抗
▪ 乳腺癌常用的靶向药物，心脏毒性发生率 为2% ～7% ，似乎与剂量无关
▪ 心脏的毒性往往是可逆的，在停止使用曲 妥珠单抗和使用抗心衰的药物后可以恢复
▪ 年龄＞50 岁、治疗前左心室射血分数 （LVEF）低、有基础的心血管病史、曾经 接受过蒽环类药物治疗等情况时心脏毒性 增加
曲妥珠单抗
高危人群
▪ 在HD 长期生存患者中，有2% ～5% 的患者最终 是死于心脏损伤性疾病而非原发疾病
▪ 心肌梗死则是这些肿瘤治愈后长期生存患者的主 要死亡原因
▪ 左侧乳腺癌放疗后的心脏损伤要大于右侧 ▪ 在接受乳腺癌放疗后的10 年时统计，左侧乳腺癌
因心血管原因死亡的风险是右侧的1.10 倍，其中 缺血性心肌病发生率达1.13 倍 （n=55000）
百里醌对阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用及机制演示稿件
VS
抑制线粒体通透性转换
百里醌能够抑制阿霉素诱导的心脏细胞线 粒体通透性转换，降低细胞色素C等促凋 亡因子的释放，从而保护线粒体功能。
06
研究展望
进一步研究百里醌的心脏保护作用机制
深入研究百里醌对心脏细胞的保护作用，包括对心肌细胞凋亡、坏死等过 程的抑制作用。
探讨百里醌对心脏功能的影响，如心输出量、心肌收缩力等，以及其对心 脏能量代谢的调节作用。
。
寻找有效的心脏保护剂是当前研 究的热点。
百里醌是一种天然化合物，具有 抗氧化和抗炎作用，可能对心脏
具有保护作用。
研究目的
探讨百里醌对阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用。 揭示其保护作用的机制。
02
百里醌的特性与作用
百里醌的化学特性
01
百里醌是一种天然化合物，属于苯甲酮类化合物，具有独特的 化学结构。
百里醌的毒副作用
百里醌在正常剂量范围内使用是安全 的，但过量使用可能导致肝肾损伤、 胃肠道不适等毒副作用。
长期大量使用百里醌可能会产生耐药 性，降低其药效。
03
阿霉素诱导的心脏毒性
阿霉素的特性与作用
阿霉素是一种广谱抗癌药物，通过抑制DNA和RNA合成来杀 死癌细胞。
阿霉素在临床上广泛应用于治疗多种癌症，如乳腺癌、肺癌 和白血病等。
百里醌对阿霉素诱导的心脏 毒性的保护作用及机制
汇报人：XXX
2024-01-09
目录
• 引言 • 百里醌的特性与作用 • 阿霉素诱导的心脏毒性 • 百里醌对阿霉素诱导的心脏毒性
的保护作用 • 百里醌的保护机制探讨 • 研究展望
01
引言
研究背景
阿霉素是一种常用的抗肿瘤药物 ，但其心脏毒性限制了临床应用
抗肿瘤药物对老年人的心脏毒性作用及防治方法
上 。在美 国， 恶性 肿瘤 是 ６ ０ —７ ９岁老年 性 作 用 。 蒽 环 类 药 物 能 够 损 伤 线 粒 体 、 人死 亡 的主 要 原 因 Ｊ 。 老年 肿 瘤 患者 影响 Ａ Ｔ Ｐ产生 、 促进 自由基产 生 和诱导 （ 通 常指 ／ ＞６ ０岁 ） ， 由于心肺功能差 、 基础 疾病多 、 对治疗 的耐受 性差 ， 更容 易在肿 肿瘤 的正 常 治疗 过程 ， 严 重 影 响患 者 的 有效地对老年肿瘤 患者使用 具有 心脏毒
性 的抗 肿 瘤 药 物 显 得 尤 为 重 要 。 本 文 拟
细胞凋亡。蒽环类药物还通过 ｎ ｅ ｕ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ｉ ｎ 抗肿瘤药物心脏毒 性作用 通常 有 ３种 分
１ Ｂ信号通路 ， 引起肌 原纤 维紊乱 。阿霉 类 方 法 ：
瘤治疗 中发 生心 脏毒 性 不 良反应 ， 干扰 素通过干扰拓扑异构 酶 Ｉ Ｉ Ｂ引起 心脏毒 性 。阿霉素 还 显著 下 调心 肌 中赖 氨 酸 、 基酸水平 ， 可能 是其心脏 毒性 机制之 一。 紫杉类药物作用于亚 细胞器 引起 心脏毒 性， 或大量释放组 胺 ， 导致传 导障碍 和心 律失常。５ － 氟 尿嘧 啶对血 管 内皮细胞 有 直接毒性作 用 ， 并作用 于蛋 白激 酶 Ｃ ， 导 １ 抗肿瘤药物心脏毒性作用 １ ． １ 抗肿瘤 药物 （ ａ ｎ ｔ ｉ ｎ ｅ ｏ ｐ ｌ ａ ｓ ｔ ｉ ｃ ） 概念
包炎等。 （ ２ ） 慢性 或迟 发性 心 脏毒 性作
生活质 量 和总 生存 期 。因而 ， 如 何 安全 精氨 酸 、 Ｂ 一 丙氨酸、 缬 氨酸 、 丝氨 酸等 氨
就抗肿瘤药物对老 年人 的心脏毒 性作用 及防治进展作一综述。
用： 肿 瘤治 疗结 束后 １年 内 （ 慢性 ） 或 １ 年后 （ 迟发 性 ） 发 生的心 脏毒 性 作用 ， 如 无症 状的左 心 功 能不 全 ， 可 导致 严 重 的 充血性 心力衰竭 ， 甚至引起患者死亡 。 １ ． ４ ． ２ 根 据 心脏 毒 性 作用 是 否 可 逆分 药物 ， 尤其 是蒽 环类 药 物 、 环磷 酰 胺 、 紫
抗肿瘤药物的分类及不良影响研究现状
引言据世界卫生组织统计，癌症是导致人类死亡、缩短预期寿命、威胁人类生命健康的主要原因[1]。
目前，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，我国恶性肿瘤死亡率居世界首位[2]。
我国恶性肿瘤死亡的主要原因有：物理致癌因子，如X 射线、电离辐射；化学致癌因子，如亚硝酸盐、黄曲霉毒素；病毒致癌因子，如乙型肝炎病毒、疱疹病毒。
抗肿瘤治疗方法主要有手术、化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗等，而化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。
化疗药物的主要类型包括细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞毒剂、细胞衰老诱导剂、干扰肿瘤抵抗力的药物、细胞分化诱导剂、肿瘤化学预防剂和肿瘤转移抑制剂。
抗肿瘤治疗之所以困难，是因为化疗的治疗效果不明确，不良反应明显，因此寻找新的治疗靶点、抗癌活性药物和研究方法显得尤为重要。
抗癌新药筛选的主要来源是天然产物的活性成分、新化学物质的合成、生物治疗药物以及老药的新用途。
然而，使用化学品时临床上可发生多种不良反应，这主要与药物的选择和使用不当有关。
因此，合理使用抗癌药物，不仅可以提高临床疗效，还可以减少临床不良反应的发生。
1抗肿瘤药物的分类1.1烷化剂类药物烷化剂类抗肿瘤药主要包括环磷酰胺、长春新碱、芳香烃受体（ARs ）抑制剂、铂类药、氮芥和卡莫司丁等，通过阻断DNA 双链的旋转进而抑制癌细胞生长[3]。
抗代谢药物主要包括磺胺类药物[4]、抗甲状腺类药物5]和糖皮质激素[6]等。
抗肿瘤抗生素是由细菌或真菌产生的用于杀灭细菌和真菌的抗生素，常用药物有青霉素、头孢菌素、头孢菌素等；抗肿瘤激素类药物主要包括泼尼松等激素及各种疫苗如百克必妥[7]。
金属铂类药物是铂类化合物常用化疗药之一，多为铂原子半径较小且与DNA 螺旋酶活性部位结合能力强而高效阻断DNA 双链双螺旋的形成。
通过干扰DNA 或RNA 双链断裂、复制和转录来抑制肿瘤细胞增殖和分化，并引起细胞周期停滞在G2/M 期。
还有从中药中提取某些具有抗癌作用或毒副作用较小的活性成分制成的制剂，其中包括三七总皂苷、黄精等；生物活性肽类也是目前临床常用抗肿瘤药之一[8]。
抗肿瘤药物心脏毒性
恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战
A. Prevalence
CVD
CAD
Year
A report from chronic diseases in China (2006)
B. Mortality
15 130 152 100 950
75 60
45
30
15 0 1985
1990
1
抗肿瘤药物的心脏毒性 及心脏异常的处理
吴林
北京大学第一医院心内科
2
内容
▪ 肿瘤 与心血管疾病的现状 ▪ 抗肿瘤药物与心血管疾病 ▪ 抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理 ▪ 抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理 ▪ 展望
恶性肿瘤与心血管疾病
Prevelance (%)
Mortality ( 1/100K)
抗肿瘤药物的心脏毒性
1.急性毒性：
多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常
2.亚急性毒性：
常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭
3.慢性毒性：
多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、
connections).
3. 室颤: – 从 TdP or VT恶化而来 – 特发性
肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率
➢ 发生率：1/20000-1/2000。 ➢ 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 ➢ 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，
Na/HCO3Cl/OH
Cl/HCO3
Substrates Glucose Fatty Acids Amino Acids
抗肿瘤药物的毒性研究及安全性评估
抗肿瘤药物的毒性研究及安全性评估随着现代医学技术的不断发展，对于肿瘤的治疗方案也越来越多，其中一种重要的治疗手段便是抗肿瘤药物。
这些药物作用于癌细胞，破坏其正常分裂和生长等生命活动，以达到抑制病变发展和减缓病情恶化的效果。
然而，正如一把双刃剑，这些药物同样伴随着一定的副作用和毒性。
因此，对于抗肿瘤药物的毒性研究和安全性评估显得尤为重要。
一、抗肿瘤药物的毒性研究在抗肿瘤药物的研发和应用过程中，毒性研究是一个重要的环节。
这是因为抗肿瘤药物的毒性不仅会影响病人的身体健康，还会对治疗效果产生一定的影响。
因此，对于抗肿瘤药物的毒性研究，掌握一定的科学方法和手段，选择合适的试验模型同样显得尤为重要。
1.试验模型的选择抗肿瘤药物的毒性研究需要借助一定的试验模型来进行。
常用的试验模型有：细胞模型、动物模型和人体模型。
细胞模型是最常见的一种试验模型。
其利用细胞培养技术，将肿瘤细胞、正常细胞或混合细胞等等进行处理和观察。
细胞模型可以通过细胞毒性、细胞增殖、细胞周期等指标进行判断。
动物模型亦常用于抗肿瘤药物的毒性研究。
其主要依据病人的临床症状，选择符合条件的动物模型进行试验。
比如小鼠、大鼠、猪等等。
动物模型不仅可以反映抗肿瘤药物的毒性，还能更好地了解药物对机体的整体影响。
人体模型则是在进行临床研究的过程中完成的。
其利用健康志愿者或患者作为实验对象，进行药物的安全性评估和毒性研究。
2.通过毒性的形式来判断抗肿瘤药物的毒性类型众多，其中比较常见的有以下几种：①造血系统毒性抗肿瘤药物会直接破坏骨髓细胞，抑制造血功能和减少血小板、白细胞等细胞的生成。
②神经系统毒性长期使用或过量使用抗肿瘤药物会对神经系统产生损害，且可导致治疗后神经症状的出现，如头晕、恶心、呕吐等。
③心肌毒性常见于铂类化合物和蒽环类化合物等抗肿瘤药物，其在心肌中积累会导致心脏的结构和功能受损，从而引发心脏疾病。
④消化系统毒性抗肿瘤药物会直接对胃肠道内膜细胞产生损伤，导致恶心、呕吐、腹泻等消化系统不良反应的出现。
抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结
抗肿瘤药物心血管毒性发生机制和临床表现总结一、抗肿瘤治疗相关的心脏毒性分为两种类型：I型心脏毒性、II型心脏毒性。
I型心脏毒性：多伴有不可逆的心肌损伤，呈剂量依赖性，更易导致心力衰竭的发生，多见于传统化疗药物如懑:环类、烷化剂、抗微血管药物治疗后。
Ⅱ型心脏毒性：可导致心肌收缩力的暂时性丧失但无超微结构异常,呈非剂量依赖性，多数为可逆性，多见于曲妥珠单抗治疗后，VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等其他靶向药物治疗后也可发生。
二、抗肿瘤药物的心血管并发症分为九大类：心肌功能障碍与心力衰竭、冠心病、瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病与卒中、肺动脉高压、心包疾病。
抗肿瘤药物心血管毒性三、发生机制和临床表现（一）意:环类：多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托惠能发生机制：1．氧自由基引起的DNA损伤2．铁代谢和钙信号的变化3．心肌细胞受损，抑制心肌细胞拓扑异构酶2-β临床表现：心力衰竭和冠状动脉疾病（3%-48%）；心动过缓；窦性心动过速；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；急性心肌炎。
（二）烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、顺箱、美法仑发生机制：1．直接引起内皮损伤、氧化应激、线粒体损伤2．谷胱甘肽疏基转移酶缺乏3．肉毒碱棕桐酰转移酶缺乏4．心脏脂肪酸结合蛋白的表达减少5．血小板活化和聚合临床表现：心力衰竭；心动过缓；房室传导阻滞；心房颤动；室上性心动过速；室性心动过速/心室颤动；肺静脉阻塞性疾病（环磷酰胺）；急性心包炎；冠状动脉疾病；缺血性卒中（顺钻I）;高血压。
（三）抗代谢药物：5-氟尿喀咤、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞昔发生机制：1．内皮细胞功能损害，一氧化氮释放减少，内皮素增加，血小板聚集和纤维蛋白形成，冠状动脉痉挛，心肌缺血2．红细胞形态改变，携氧能力下降3．氧化磷酸化减少，三磷酸腺昔减少，氧自由基增加，抗氧化酶减少，二氢咯唬脱氢酶突变，5-FU代谢产物所致的心肌毒性4．儿茶酚胺引起的心功能障碍（TakOtSUbo心肌病）5．血栓性微血管病（吉西他滨）临床表现：心肌梗死；心肌病；心律失常；心源性休克；心包疾病（阿糖胞昔）；高血压（吉西他滨）。
乳腺癌抗肿瘤药物的心脏毒性及其特点课件
化疗引起心血管不良反应的发生率
蒽环 阿霉素
表阿霉素
烷化剂 环磷酰胺
异环磷酰胺
顺铂
微管拮 多西紫杉醇 抗剂 紫杉醇
抗代 卡培他滨 谢类 5-Fu
靶向 曲妥珠单抗 药物 贝伐单抗
左室功能不全 3-26%
0.9-3.3% 7-28% 17%
2.3-8%
2-28% 1.7-3%
心肌缺血
1.7% 1-5% 3-9% 1-68% 2.3%
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr 18;4:CD006243.
Her2通路对于心脏的保护作用
Panel A：在erbB2突变的小鼠模型中，由于her2通路的调节缺失，导致蒽环类心 脏毒性的敏感性增高 Panel B：临床研究证实，曲妥珠单抗能够调节蒽环的心脏毒性 Panel C：Her2通路能够增强gp130介导的survival pathways，抵抗蒽环的心脏 毒性。曲妥珠单抗拮抗了Her2通路，抑制了survival pathways，增强了蒽环的心 脏毒性 LIFR：leukemia inhibitory factor receptor
Epirubicin VS.
LD
0.95(0.39-2.33)
0.3
0.5
1
Less cardiotoxici
1.6
3.0
More cardiotoxici
2014 ASCO abstract # 1056
紫杉联合蒽环较单用蒽环心脏毒性有所增加
Cardiotoxicity (all grades)
Cardiac death
1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 0
NYHA: New York Heart Association
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
10 记录；Βιβλιοθήκη 1 报告。常用化疗药物中，属强刺激性 的药物有ActD 、ADM 、
MMC 、VDS 等，刺激明显的 药物有：DTIC 、VM26、 Vp-
16等。
不少抗肿瘤药物引起栓塞性静 脉炎，如ADM、 DTIC 、
局部反应和全身反应两大类。
抗肿瘤药物的局部反应主要为 抗肿瘤药物的局部渗漏引起组 织反应或坏死以及栓塞性静脉 炎，与一部分抗肿瘤药物的组 织刺激性有关。药液外渗可引 起疼痛、肿胀及局部组织坏死， 或形成局部硬结、纤维化挛缩 和溃疡。静脉炎可引起色素沉
着。
静脉输注外渗的一般处理原则 为：1 停止输液；2 抬高肢体； 3 保留针头，回抽外渗药物；4 注入5-10毫升生理盐水稀释渗
七、肺 毒 性
抗肿瘤药物所致的肺毒性主要表
现为间质性肺炎和肺纤维化。主 要化疗药有BLM、MMC、ADM、 CCNU、CTX、MTX、VDS等。
其它还有TAM、IFN、IL-2、 TNF、G-CSF、输白细胞等。
BLM为最易引起肺毒性药物，312%有X线或生理功能改变，12%可发致死性肺损害。BLM总 剂量与肺症状发作及肺功能改变 呈正相关。一般累积剂量不宜超
不同药物致吐性很大不同。分五 组:第1组发生频率小于10%如 BLM、VDS、NVB、 MTX<50mg/m2。第2组发生频 率10%-30%如泰素、健择、
MMC、5-Fu<1g/m2、VP-16等。
第3组发生频率在30%-60%如 CTX<750mg/m2、ADM2060mg/m2、 IFO、 MTX2501000mg/m2、 EPI<90mg/m2等。 第4组发生频率在60%-90%如
肿瘤药物使用注意事项
h化疗药物外渗的护理及治疗（一）4.1紧急处理一旦发生化疗药外渗，要保持镇静，立即停止静脉输注，先不要拔除穿刺针，用5 mL注射器连接穿刺针，缓慢回抽，尽量抽吸出刚渗出的药液，使渗出的药液量尽量减少。
2.局部封闭通常是指外渗后24 h内。
传统方法是以普鲁卡因加维生素B12局部封闭，根据药物性质，采取渗出部位药物封闭治疗。
紫杉醇:甲泼尼龙50 mg、1%普鲁卡因5 mL封闭；氮芥、丝裂霉素、放线菌素D:等渗硫酸钠；3.冷敷或冰敷,能使局部血管收缩，降低血管通透性，减少化疗药物吸收，灭活某些药物的破坏作用。
同时，可使神经末梢及细胞的敏感性降低，从而减轻疼痛及对组织细胞的损害，阻止化疗药物与组织细胞的结合。
普鲁卡因阳性者更适宜，此方法不增加病人痛苦，同时也减轻了护士的工作量。
早期绝对禁止使用热敷，长春新碱:透明质酸酶。
4.外渗后期处理冷敷24 h后一般改用50%硫酸镁湿热敷，2%山莨菪碱10 mg加1 mL混合均匀后，50%葡萄糖20mL加25%硫酸镁10mL和维生素B12500ug混合液浸湿纱布，氟轻松软膏外用，红花醇治疗化学性静脉炎六神丸报道马铃薯外敷结合频谱仪照射治疗化疗性静脉炎。
取日服维生素E胶丸外涂抑制蛋白质合成与功能的药物：门冬酰胺酶、高三尖杉酯碱影响微管蛋白的药物：紫杉醇、硫酸长春新碱调节体内激素平衡的药物：阿那曲唑、来曲唑拓扑异构酶抑制药：羟喜树碱抗肿瘤抗体类：西妥昔单抗、利妥昔单抗抗信号转导药其他抗肿瘤药：吉非替尼其他抗肿瘤药：三氧化二砷烷化剂类：环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、尼莫司汀、福莫司汀、卡莫司汀、白消安铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂抗生素类：博来霉素、平阳霉素、丝裂霉素影响核酸生物合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：阿柔比星、柔红霉素、放线菌素D解毒剂紫杉醇:甲泼尼龙50 mg、1%普鲁卡因5 mL封闭；氮芥、丝裂霉素、放线菌素D:5%-10%硫代硫酸钠；长春新碱:透明质酸酶、磁疗蒽环类如多柔比星、荣红霉素：二甲亚砜柔红霉素：局部注射氢化可的松或静注8.4%碳酸氢钠药名注意事项表阿霉素（EPI）严密监测心功，疗程前后进行心电图吡柔比星（THP）密切监测心脏、血象、肝肾功能及继发感染等情况。
抗肿瘤药物心脏不良反应的监测与防治答题测试答案
抗肿瘤药物心脏不良反应的监测与防治答题测试答案中国居民主要疾病死因构成排名第一的是（D）A.肿瘤B.糖尿病C.COPDD.心血管疾病一项有关曲妥珠单抗的临床研究中，研究者将心血管毒性定义左室射血分数绝对值低于（D）A.25%B.35%C.45%D.55%免疫检查点抑制剂死亡风险高的心脏毒性是（A）A.心肌炎B.高血压C.心律失常D.冠状动脉疾病下列哪些药物可以有效预防蒽环类心脏毒性（B）A.地高辛B.右丙亚胺C.托拉塞米D.美托洛尔血管生成靶向药物治疗的患者血压超过（C）mmHg时应接受抗高血压治疗A.160/100B.150/100C.140/90D.130/80肿瘤心脏病学研究的内容包括（ABCD）A.对肿瘤患者的原发肿瘤及肿瘤患者同发或继发的心脏疾病的临床治疗B.对肿瘤患者因放射及化学药物治疗而引起的心血管毒性的早期诊断C.对肿瘤病人继发心脏疾病危险因素分层及预防D.对肿瘤患者心脏病的治疗及对放化疗所引起的心血管毒性的治疗和监测许多抗肿瘤治疗方案具有潜在心血管毒性，包括（ABCD）A.心功能不全B.高血压C.心律失常D.冠状动脉疾病下列哪些药物可以用于治疗抗肿瘤药物引起的心功能不全（ACD）A.缬沙坦/沙库巴曲B.右丙亚胺C.托拉塞米D.美托洛尔药师除了做好抗肿瘤药物的用药宣教外，还可以做好（ABC）A.抗肿瘤治疗前，早期评估心血管风险B.提供高风险人群心血管毒性的预防和保护性综合策略C.抗肿瘤治疗期间，应进行心血管毒性的动态监测和评估D.抗肿瘤治疗完成后，无需进行随访与监测抗肿瘤药物的心脏毒性早期筛查有哪些（ABCD）A.心脏超声B.心电图C.血压监测D.心肌酶谱。
hERGIC50，孰好孰坏？
hERGIC50，孰好孰坏？作为投资⼈，我们在临床前新药项⽬中经常看到hERG的数据，不知道⼤家是怎么看待的？今天我们就掰开了揉碎了仔细来品品。
据⽂献统计[1]，抗肿瘤药物治疗的⼼脏毒性主要包括9⽅⾯：⼼功能不全与⼼⼒衰竭、冠⼼病、⼼脏瓣膜病、⼼律失常（尤其是QT间期延长）、⾼⾎压、⾎栓栓塞性疾病、周围⾎管病和卒中、肺动脉⾼压及⼼包并发症。
其中，QT间期延长的副作⽤已经成为威胁公众⽤药安全的重要问题，也是⽬前药监部门和新药研发公司⼴泛关注的药物⼼脏安全性问题。
第⼀部分：药物的⼼脏安全性数据⾸先，我们来看⼀张图，看过我们上期⽂章的读者，肯定会觉得好眼熟……没错，就是那张图，这是Kola于2004年发表的《Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates?》。
这篇⽂章统计了阿斯利康，BMS，诺华，辉瑞等欧美前10⼤的药企在1991年到2000间进⼊临床阶段的管线的开发情况。
其中，因安全性⽽导致药物研发失败的⽐重是Toxicology（21%）+Clinical safety(12%)=33% of all failures.再来看⼀张图，这是PB Watkins于2011年发表的《Drug Safety Sciences and the Bottleneck in Drug Development》。
这篇⽂章指出导致临床试验失败和已准药物撤市主要是与⼼⾎管系统和肝脏有关，其中最易导致撤市的⼼⾎管不良事件是可能致命的⼼律失常，即众所周知的尖端扭转性室性⼼动过速（TdP），现在可以通过在1期临床试验中监测⼼电图QT间期来识别。
在临床试验I-III期失败的79个药物中，⼼⾎管系统占⽐22%，肝毒性占⽐22%，中枢神经系统占⽐22%；在FDA批准后撤市的47个药物中，TdP占⽐33%，其他⼼⾎管系统占⽐12%，肝毒性占⽐32%。
再来看⼀张转⾃药渡的90年代后撤市的药物列表，其中好多药物都出⾃制药豪门，他们往往都具备顶尖的研发团队和充⾜的研发经费，但尽管如此，仍避免不了药物上市后再评价所带来的不可预计的数据和反馈。