关于头孢唑肟钠的合成技术分析

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【 图分 类 号 ］ ９ ７ 中 Ｒ １
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戴 芬
【 献 标 识 码】 文 Ａ
Ｍａ Ｄ ． ｉ ２ ￣ｏ ａ ０ ｌＮ２ ｎ ｅ ｇｅ １ ｅ １ ｚ ０ ｅｒ ｎ １ ｝
关 于 头孢 唑肟 钠 的合 成 技 术分 析
感染。
缓 慢滴 加 乙醇 １ ０ｍ 析 出类 白色 固体 ， 拌 ２ｈ 滤 过 ，ｏ℃ ０ Ｉ， 搅 ， ３ 有关 头 孢 唑 肟 钠 的合 成 ， 文献 报 道 了 ２条合 成 路 线 。第 １ 真 空干 燥 ４ ｈ 得 类 白色 粉 末 ９ ２ ｇ 收 率 ８ ． （ 献 收 率 ， ． ， ７４ 文
【 文章 编 号 １ ６ ２ ３ ８ （ ０ ０ １ —０ ６ —０ １ ７ — ７ ３２ １ ）２ １４ １ 【 摘要 】 化 头 孢唑 肟 钠 的合 成 路 线 。方 法 以 ７ 氨基 一一 甲基一一 孢 烷 酸 为 原 料 ， ２（ 一 基 一一 唑基 ）２ 甲氧 亚 胺一 简 一 ３去 ３头 与 一２氨 ４噻 一一 乙酰一 并 噻 唑硫 酯反 应 制 得 头孢 唑 肟 酸 ， 与 异 辛 酸 钠 反 应 制 得 头 孢 唑 肟 钠 。 结 果 与 结 论 所 制 得 的 产 品 质 量 好 ， 率 迭 苯 再 产
本 品 属第 三代 头 孢 菌 素抗 生 素 ， 有 广 谱 、 效 、 酶 、 毒 和 ｍｉ， 过 ， 量 水洗 滤 饼 ， 并 有 机 层 ， 具 高 耐 低 ｎ滤 少 合 ５℃下 滴 加 异 辛 酸钠 ６ 能 通 过 ｍ 脑屏 障 的 特 点 ， 床 上 广 泛 用 于 治 疗 各 种 中 、 度 ｇ ０ ０ ６ｍｏ） 乙 醇 １ 成 的 溶 液 ， 毕 ， 拌 ４ ｉ ， 临 重 （ ． ３ １与 ０ ｍＩ 形 加 搅 ０ ｒ ｎ ａ
３去 甲基 一～ 孢烷 酸 （ 一 Ｃ 为 原 料 与 氨 噻 肟 乙 酸 直 接 缩 一 ３头 ７ＡＮ Ａ） ２ １ Ｃ 位 缩 合 方法 的选 择 ： 献 报 道 的 Ｃ ． ７ 文 ７位 缩 合 方 法 合得 头 孢 唑 肟 酸再 成 盐 ， 路 线 副反 应 较 多 ， 得 产 物 需 经 柱 有 酰 氯 法 、 此 所 活性 酯 法 及 二 环 己 基碳 二 亚 胺 （ Ｃ 直 接 脱 水 等 Ｄ Ｃ） 方 法 。 酰氯 法 要 求 无水 操 作 ， 需 要 在 低 温 下 进行 ； 用 Ｄ Ｃ 且 采 Ｃ 结 合 国 内 实 际 情 况 ， 文 对 第 ２条 路 线 进 行 改 进 ， ７ 做 缩 合 剂 时 ， 链 氨 基 需 保 护 。综 合 以上 方 法 ， 文 采 用 活 性 本 以 侧 本 ＡＮＣＡ 为 原 料 ， ２ （ － 基 一一 唑 基 ） ２ 甲氧 亚 胺 一 酰一 与 一２氨 ４噻 产 物 杂质 少 ， 工 反 所 产率 高。
条 足 以 ７苯 乙 酰 氨 基一一 一 ３ 头孢 菌 素 一一 酸 对 甲氧 苄 酯 为 原 料 ， ８ ． ） ＨＰ ４羧 ４ ２ ， ＩＣ归 一 化 法 纯 度 ９ 以 上 。１ ＮＭＲ（ ９ Ｈ— ＤＭＳ － Ｏ 在 Ｃ 位 侧 链 引 人 ２顺 一 氧 亚 氨 基 一一 ２ 甲 酰 氨 基 ） 唑 乙 ｄ ）６ ３ ３ （ Ｈ ， ， ． ７ ３ ， ）， ． ５ １ ， ， 一 ３ ９ Ｈｚ ７ 一 甲 ２（一 噻 ６ ： ． ５ ２ ｍ） ３ ４ （ Ｈ ｓ ４ ９ （ Ｈ ｄ Ｊ ． ），
层析 纯 化 。
并 噻 唑 硫 酯 （ 一 性 酯 ） 合 制 得 头 孢 唑 肟 酸 ， 与 成 盐 剂 ＡＥ 活 缩 再
反 应 得 头孢 唑 肟 钠 。 １ 实验 部 分
２ ２ 成 盐 剂 的 选 择 ： 文 献 报 道 ， 成 头 孢 唑 肟 钠 所 选 ． 据 合
用 的 盐有 碳 酸 氢 钠 和 氢 氧 化 钠 ， 者 碱 性 太 强 易 使 Ｂ内 酰胺 后 一 环 断 裂开 环 ， 者 在 成 盐 后 过量 的碳 酸 氢 钠 难 除去 ， 文 采用 前 本
８ ． 。 本 方 法操 作 简便 ， 于 工 业化 生产 。 ７４ 适 【 键词】 关 头孢 唑 肟 钠 ； 成 ； 术 合 技
头 孢 唑肟 钠 （ｅｔ ｏ ｉ ｏ ｉｍ） 由 日本 腾 泽 药 品 工 业 酸 溶 于 ２ 离子 水 中 ， 拌 成 混 悬 液 ， ５℃ 下滴 加 三 乙 ｃ ｆ ｚ ｘｍｅ ｄｕ 是 ｉ ｓ ０ｍＩ去 搅 在 公 司 开 发 ， 于 １８ 并 ２年 首 先 在 日本 上 市 ， 品 名 为 ｃｆ ｚ ｘ 胺 ４ １ｍＩ Ｏ ０ ９ ｍ １ ， 拌 溶解 ， ９ 商 ｅｔ ｏ 。 ｉ ． ． ２ ｏ） 搅 （ 加入 活性 炭 ０ ２ｇ 脱 色 ３ ． ， Ｏ
１ １ 主要 试 剂 和仪 器 ： 一 基 一一 甲基 一一 孢 烷 酸 （ 一 异 辛 酸 钠 ／ ． ７氨 ３去 ３头 ７ 乙醇 溶 液 作 为 成 盐 剂 ， 利 于 工 业 化 生 产 ， 得 产 有 所 ＡＮ Ａ， 江 台州 新 星 制 药 厂 ） ２ （ － 基 一 一 唑 基 ）２ 甲氧 品 纯度 高 ， 量 的异 辛 酸钠 易除 去 。 Ｃ 浙 ， － ２氨 ４噻 一一 过 亚 胺一 酰一 并 噻 唑 硫 酯 （ 乙 苯 ＡＥ 活 性 酯 ， 东 沂 源 制 药 厂 ， 山 参 考 文献 Ｈ Ｉ Ｐ Ｃ法 纯 度 ９ ． ） 其 他 试剂 为工 业 品 。 ９７ ， ［］ 于 守 混． 孢 唑 肟 ［ ］ 国 外 医 药 抗 生 素 分 册 ，９ ５ １ １ 头 Ｊ． １９，６ Ｂｕｋ ｒ ０ ｒｃｅ ０核磁 共 振 仪 ， ｉ ｎ １０高 效 液 相色 谱 仪 。 ４ Ａｇ ｅｔ１０ ｌ （ ）： ２ ６ ４６ １ ２ 头 孢 唑 肟 酸 的合 成 ： ７Ａ Ａ１ （ ． ５ ｏ） ． 取 ～ ＮＣ ０ｇ ０ ０ ０ ｍ １加 ［］ 钟 巍 ， ２ 肖永 红． 较 头 孢 唑肟 与其 他 ｌ 比 ４种 ｔ内酰胺 类抗 ３ － 入 二 氯 甲烷 １ ０ｍＬ中 ， 拌 成混 悬 液 ， 温 下 滴 加 三 乙胺 １ ６ 搅 室 ４ 生 素 对 内酰 胺 酶 的稳定 ［ ］ 中 国Ｉ 药 理 学 杂 志 ， ｉ ｌ Ｊ． 临床 ｍＩ Ｏ １ ０ ｍ １ ， 毕 ， 拌 １ ｎ 将 Ａ 活 性 酯 １ ． ６ ｇ ． Ｏ ｏ ） 滴 （ 搅 ０ ｍｉ ， Ｅ ９ ３ （ ． ５ １｝ 至 上 述 溶 液 中 ， ２ ～ ３ ℃ 反 应 ５ ｈ ０ ０ ０ ｍｏ） ｌ Ｊ ｌ 在 ５ Ｏ 。反 应 ［ ］ Ｔ Ａ０ Ｔ， Ｓ Ｓ Ｃ ｐ ｅ ａ ｄ ｃｐ ｅ Ｏ — ３ ＡＫ ＨＩ Ａ ＨＩＴ． ｅ ｈ ｍ ｎ ｅ ｈ ｍ Ｃ ｒ ｎ 毕 ， ２ ０ ｍＬ 用 ０ ×２水 提取 ， 合并 水 相 ， 过 ， 水 溶 液 调 ｐ 至 滤 将 Ｈ ｐ ｕ ｄ ： Ｓ ４ ０ ４ ６ Ｐ］１ ８ —１ ～１ ｏ ｎｓ Ｕ ，６ ４ ５ ［ － ９ ３ ０ ９ ． ５ ５ 加 入 活 性 炭 ０ ２ｇ 室 温 脱 色 ３ ｎ 滤 过 ， 洗 滤 饼 ， ．， ． ， ０ ｍｉ ， 水 合
酸 ， 后脱 去 Ｃ 之 ４位 引入 侧 链 的保 护基 团 ， 到 头孢 唑肟 酸 ， 得 再 ５ ６ （ Ｈ ， ｄ Ｊ ３ ８ Ｈｚ ６ ６ Ｈｚ ， ． ６ １ ， ） ６ ７ （ Ｈ， ．２ １ ｄ ，一 ． ，． ） ５ ９ （ Ｈ ｍ ，． ｌ １ Ｉ 盐 剂 制 得 头孢 唑肟 钠 ， 路 线 多 次 脱 去 保 护 基 团 ， 长 了 ｓ ７ ２ （ Ｈ ，） ９ ５ （ Ｈ ， ， 一 ６ ６ Ｈｚ 。 ｊ ． 成 此 延 ），． ３ ２ ｓ ， ． １ １ ｄ Ｊ ． ） 反应 步骤 ， 加 了操 作 程 序及 生 产 成 本 。 第 ２条 是 以 ７氨 基一 ２ 结 果与 讨 论 增 一