水杨酸类

【实例分析】 阿司匹林的含量测定 方法：(1)中和：取规格为0.3g/片的阿司匹林10片，精密称定4.3752g，研细,精密称 取0.4735g置锥形瓶中，加中性乙醇20ml,振摇，使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴， 滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液溶显粉红色，此时所有羧基均成为钠盐。 （2）水解与测定：于上步中和液中精密加入氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40ml,置水 浴上加热15min并间断振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05013mol/L）滴定至 红色消失，消耗硫酸滴定液22.24ml,，并将滴定的结果用空白试验校正，消耗硫酸滴 定液38.79ml。 根据上述条件计算阿司匹林的含量。
1 阿司匹林杂质检查
阿司匹林的合成：
ONa CO2 COONa ONa H COOH OH
COOH CH3COOH
(CH3CO)2O
OCOCH3
（1）溶液澄清度检查 碳酸钠试液中不溶物 酚类 醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯 （副产物）
（2） 游离水杨酸 来源:生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解产生。
COONa
COONa NaOH CH3COONa OH
OCOCH3
2NaOH
H2SO4
Na2SO4
2H2O
②结果计算 氢氧化钠滴定度
1 T 0.1 180 .2 18.02 1
硫酸滴定度
T 2 0.05 180 .2 18.02 1
供试品标示量百分含量
T (V0 V ) f 平均片重（ g） 100% W 1000 标示量（g）
原理:酚羟基的三氯化铁反应。 阿斯匹林无酚羟基,不与高铁反应； 水杨酸有酚羟基，与高铁反应生成紫堇色。
①检查方法 供试品0.1 g
促进水杨酸 溶解
乙醇1ml 加水至50ml 乙醇1ml
硫酸铁铵1ml
紫堇色
水杨酸0.1g 冰醋酸1ml 取1ml 水1000ml ②杂质限量计算
硫酸铁铵1ml
紫堇色
加水至50ml
1 T 0.1 180 .2 18.02 1
f=滴定液实际浓度/滴定液标准浓度
T V f 供试品含量 100 % W
（2）两步滴定法 阿斯匹林片剂（酒石酸或枸橼酸）
① 步骤与原理
COOH COONa NaOH OCOCH3 OCOCH3 H2O
第一步:中和 第二步:水解和测定
0.1 1 杂质量 杂质限量 100 % 1000 100 % 0.1% 供试品量 0 .1
2 对氨基水杨酸钠杂质检查
NH2 -CO2 OH H2O COONa NH2 O OH HO O H2N OH O NH2
O HO O HO OH O OH
红棕色
杂质来源:①未反应完全的原料间氨基酚;②遇热受潮
NH3
NaCl
OH NaCl H2O N N
OH COOH
OH NaOH
橙红色
溴化反应
HO HOOC NH3
酚羟基
HO 3Br2 Br Br NH3 Br 3HBr CO2
对氨基水杨酸（钠）
白色
溴过量
黄色沉淀 【鉴别】 取本品与溴水作用，立即有白色沉淀生成，
溴水过量时转化为黄色沉淀。
（三）杂质检查
KBrO3
5KBr
2KI
6HCl
Br2
3Br2
2KBr
6KCl
I2
3H2O
I2
2Na2S2O3
2NaI
Na2S4O6
结果计算
I2 2Na2S2O3
1 2KI Br I2 Na S4O62KBr I22NaI 2Na2 S 2NaI NaOOC 2O 2 2 3 3
1 0.1 175 .14 2.9187 6
生成间氨基酚,再被氧化成二苯醌型化合物
（1）间氨基酚检查原理 对氨基水杨酸钠易溶于水,间氨基酚溶于乙醚， 可用乙醚提取后用盐酸滴定，控制杂质限量。 （2）方法
溶解间氨基 酚盐酸盐
供试品3.0g用 + 水10ml 乙醚25ml提取 甲基橙1滴
盐酸0.3ml(0.02mol.L )
-1
杂质量 0.3 0.02 103 109 杂质限量 100% 100% 供试品量 3.0
OH C O O H
分子内氢键， 酸性增大 水杨酸>阿司匹林
均为固体，具有一定的熔点； 1.分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征 吸收光谱，已为一些国家药典用于鉴别。 2.溶解行为：成盐者易溶于水（水杨酸二乙胺、对氨基水杨酸 钠），其他药物则微溶或几乎不溶于水，而溶于有机溶剂。 3.酸性：水杨酸类药物的酸性受苯环、羧基和取代基的影响。 一般属于中等强度的酸或弱酸。 取代基（卤素、硝基、羟基）---能降低苯环电子云密度，使羧 基中羟基氧原子的电子云密度降低，从而增加氧氢键极性，较 易离解出质子，故酸性较苯甲酸强； 取代基（甲基、氨基）---能增加苯环电子云密度从而降低氧氢 键极性，使酸性较苯甲酸弱。 4.水杨酸：羟基与羧基有邻位效应，能形成分子内氢键，酸性 增强，酸性（pKa 2.95）比苯甲酸（pKa 4.26）强得多。阿司 匹林为水杨酸乙酰化物，酸性（pKa 3.49）较水杨酸要弱些， 但比苯甲酸的酸性强。 5．芳酸酯类药物易水解而分解，如阿司匹林、双水杨酯。
2、水解后剩余滴定法
USP法，采用剩余滴定法，先加过量定量的NaOH溶 液与之反应，然后用H2SO4滴定剩余的NaOH，同时做 空白。
滴定当量 E = M/2
T=M/2 × 0.5=45.04 (mg)
3、HPLC法
1、阿司匹林栓剂采用HPLC 法测定含量 2、色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶（ODS） 3、流动相：甲醇-二乙胺水溶液-冰醋酸 4、检测波长：280nm 5、内标准：咖啡因 6、计算：内标法求得 C样=（R样/R标）×C标
COOH OCOCH3
COOH
+
H2O
OH
+
CH3COOH
含酚羟基
【鉴别】取药品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加 三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。
C 对氨基水杨酸的鉴别（钠） 重氮化-偶合反应
HO NaOOC
HO HOOC NH3 NaNO2 2HCl
HO NH3 HCl HOOC
HO HOOC N2Cl NaCl H2O
HO
Na2SNH 3 3Br2 4O6
硫代硫酸钠滴定度
T
2.9187 （V0 V ) f 供试品量 100% W 1000
第二节 苯甲酸类药物的鉴别
苯甲酸与三氯化铁产生赭色沉淀
第一节 水杨酸类药物的分析
阿斯匹林
主要内容 一、理化性质 二、鉴别 三、杂质检查
四、 含Βιβλιοθήκη Baidu测定
水杨酸类药物的分析
（一）水杨酸类药物主要理化性质 1 固体；除钠盐易溶于水外，其他在水中微溶或几乎
不溶，而溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。
2 酸性 取代基：-X, -NO2,-OH， -CH3, -NH2, 水杨酸： 酸性增强 酸性减弱
7、（R样= A样/A内 R标= A标/A内）
（二）对氨基水杨酸钠含量测 定
1、重氮化法（见芳胺类）
分子结构中含有芳伯氨基或潜在
芳伯氨基的药物，均可发生此反应。
2、溴量法 原理：酚羟基邻、对位可与溴定量地发生溴代反应，
过量的溴利用碘量法测定，根据消耗的硫代硫酸钠的 量可测定出供试品含量。
HO NaOOC NH3 3Br2 HO Br Br NH3 Br 3HBr CO2
水杨酸、阿司匹林、苯甲酸、对 氨基水杨酸的鉴别与区分
第二组
何火平
王飞
本类药物的性质 （一）、溶解度： 游离酸不溶于水，溶于有机溶剂；碱金属盐溶于水，不溶于有机溶剂 （二）、酸性： pKa（酸度系数） 3～ 6 酸 + 碱 = 盐 酸 + 醇 = 酯
无机强酸﹥芳酸﹥碳酸(pKa 6.3)﹥酚(pKa 10)
T (V0 V ) f 平均片重（ g） 供试品标示量百分含量 100% W 1000 标示量（g）
0.05013 4.3752 （38.79 22.24 ） 18.02 0.05 10 100% 阿司匹林标示量百分含 量 0.4375 1000 0.3
（四）含量测定 （一）阿司匹林含量测定
1、酸碱滴定法 （1） 直接滴定法——阿斯匹林原料药含量测定 原理：阿司匹林具有游离羧基，具有酸性，以标准 碱滴定液直接滴定。
COOH NaOH OCOCH3 OCOCH3 COONa H2O
方法：
对指示剂显中性
中性乙醇20ml
取本品约0.4g
氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定 中性乙醇：溶解供试品，防止酯水解。 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的滴定度为： 滴定度：
二、鉴别
三氯化铁反应： R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色
FeCl3反应
（酚羟基）
a 水杨酸鉴定
COOH OH
COO
-
pH 4 ~ 6 FeCl3
O
Fe Fe 2 3
酚羟基
紫堇色
【鉴别】 取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即 显紫堇色。
b 阿司匹林鉴定