药动学复习

第一章生物药剂学概述一、生物药剂学的定义研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程, 阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。

二、药物的体内过程1、吸收：药物从用药部位进入体循环的过程2、分布：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程3、代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程4、排泄：药物或其代谢产物排出体外的过程第二章口服药物吸收药物的膜转运与胃肠道吸收（一）生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。

膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1）经典模型 2）液态镶嵌模型 3）晶格镶嵌模型（三）膜转运途径1.被动转运：是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。

2．膜孔转运：药物通过含水小孔转运的过程。

定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象； -结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；-有结构特异性和部位特异性。

影响药物吸收的生理因素消化系统因素循环系统因素疾病因素一．消化系统因素胃排空胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。

胃空速率胃排空的快慢用胃空速率来描述。

由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。

2.肝首过作用在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。

理化因素一、解离度和脂溶性（一）解离度-构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。

通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。

弱酸性药物：p K a – pH = lg (C u / C i) 弱碱性药物：p K a – pH = lg (C i / C u)式中C u，C i分别为未解离型和解离型药物的浓度。

-通常药物在小肠中的吸收比pH－分配假说所预测的值要高，原因有：①小肠吸收表面微环境比肠内pH低；②小肠吸收表面积大。

（二）脂溶性评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。

Noyes-Whitney 溶出方程：（二）影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解性2.粒子大小 3．多晶型 4．溶剂化物第五节口服药物吸收与制剂设计生物药剂学分类系统可用三个参数来描述药物吸收特征。

-吸收数 -剂量数 -溶出数第三章非口服给药的吸收一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节腔、玻璃体内、局部等静脉注射：上腔静脉下腔静脉 心肺（肺首过效应）全身作用部位动脉注射：无肺首过效应，但危险性大肌内、皮下注射，可避免肝的首过效应淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液分子量解离度和脂溶性影响不大。

毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过难溶性药及非水溶液。

药物的溶解是限速过程蛋白结合。

蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。

剂型因素溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂皮肤给药经皮给药系统贴片(patches) 软膏剂(ointments) 局部或全身作用二、影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用剂型因素药物的理化性质分子量：＞600的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层，分子型易透过鼻黏膜给药剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂二、影响鼻黏膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。

以前者为主。

脂溶性药物易吸收。

一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好避开肝首过效应及胃肠的影响鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔分泌物富多种酶类鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度剂型因素剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂药物脂溶性和解离度药物的相对分子质量粒度大小：>50μm沉积于鼻腔；< 2 μm被带入肺部；2~20 μm可被鼻腔吸收吸收促进剂第四章药物的分布药物的分布：是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。

二、组织分布与化学结构一．血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200～800）二、药物血浆蛋白结合对分布的影响药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding）常见的结合蛋白：白蛋白α1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象三、药物理化性质的对分布的影响四、药物与组织亲和力对分布的影响不同组织对药物的亲和力如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布贮存方式维持药效积蓄中毒五、药物相互作用对分布的影响第五章药物代谢药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统微粒体酶系非微粒体酶系(一) 微粒体药物代谢酶系最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。

特点：特异性不强，催化反应需O2和NADPH，酶的活性可被诱导或抑制(二) 非微粒体酶系通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。

二、药物代谢的部位代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。

有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。

常见的药物代谢酶系：混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶三、首过效应与肝提取率药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：C A：进入肝的药浓；C V：流出肝的药浓ER：0~1ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。

肝清除率(Cl h)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。

单位：ml/min或L/h。

Q：肝血流量药物代谢反应的类型药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应包括氧化、还原和水解反应第二相反应即结合反应一、氧化二、还原三、水解四、结合反应1、葡萄糖酸结合哺乳类动物最重要的结合反应2、硫酸结合形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。

3、甘氨酸结合羧酸＋甘氨酸→结合物4、乙酰化凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。

需乙酰化酶参与5、甲基化酚、胺、巯基化合物甲基化极性小、水溶性第四节影响药物代谢的因素一、给药途径对二、给药剂量和剂型三、药物的光学异构特性四、酶抑制和诱导作用酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。

酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。

注意：重复给药和合并用药后，药物对代谢酶的抑制和促进作用。

(一) 酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合→阻止其与O结合而失活可逆(二) 酶诱导作用例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。

例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。

第六章药物排泄排泄途径肾脏排泄胆汁排泄唾液排泄乳汁分泌汗液肺肾单位的基本功能肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。

近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。

重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。

肾脏排泄机制复杂：包括：肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（7~10 nm），故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。

药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。

肾小管分泌指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。

近曲小管中分别具备有机阴离子和有机阳离子输送系统。

这一过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。

肾小管重吸收人体每天肾血流量约1700~1800L，肾小球滤过170~180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99％)被重吸收。

大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。

药物大多经被动重吸收返回体内影响药物重吸收的因素药物的脂溶性尿液pH 尿量药物的脂溶性脂溶性大有利于重吸收大多药物代谢后，水溶性大，重吸收减少，有利于机体将其清除。

尿液pH近曲小管中液体的pH与血浆中的pH值相同（7.4）远曲小管中pH与尿液相同（4.5~8.0）远曲小管尿液和血液之间有一个大的pH梯度。

pH分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。

碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。

尿量由于是被动转运，重吸收速率依赖于肾小管内液的药物浓度。

尿量增加时，药物浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增加而重吸收量也增加。

尿量增加，清除率增大尿量增加，重吸收减少影响肾排泄因素1. 血浆蛋白结合率（上升，肾排泄下降）。

2. 尿液pH与尿量。

3. 合并用药。

4. 药物代谢。

5. 肾脏疾病。

药物血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率高,则肾排泄速度下降。

另外,如果合用药物可与血浆蛋白竞争性结合,会极大影响非结合型药物的浓度,从而影响肾排泄速率。

尿液pH和尿量弱酸和弱碱性药物的解离度随尿液pH值而变化,从而影响药物在肾小管的重吸收。

尿量的多少影响到药物浓度,也会影响排泄速率合并用药如果同时使用在肾小管近曲小管中经同一转运系统主动分泌的药物时,由于竞争性抑制,可使肾小管分泌下降。

如丙磺舒对有机酸药物的主动分泌是较强的抑制剂。

药物代谢药物经代谢后,大多水溶性增加,肾小管重吸收下降,有利于从肾脏排出。

但甲基化和乙酰化反应可使代谢物极性下降,不利于药物的排泄。

肾脏疾病对肾排泄有很大影响随肾病症状加重，肾清除率会出现下降。

肾小球肾炎会使肾小球滤过率明显下降。

肾功能不全时，肾小管主动分泌和重吸收功能都显著下降。