药物分析第七章芳香胺类药物的分析

二、性质 1. 易被氧化 邻苯二酚或苯酚结构, 易被氧化呈色 2. 显碱性
具有烃胺侧链, 显弱碱性, 能与酸成盐
3. 具有旋光性
具有手性碳原子, 具有光学活性
二．鉴别试验 1. 三氯化铁反应、与甲醛-硫酸反应

肾上腺素
盐酸去甲氧 肾上腺素
2.氧化反应
三氯化铁 甲醛—硫酸 0.1mol/LHCl显绿色加氨液 红色 显紫色/紫红色 紫色 玫瑰红---橙红--深棕红
Na2[Fe(CN)5NO] + H2N OH OH
-
Na2[Fe(CN)5H2N
OH] + H2O
检查方法：
样品(1.0g)
甲醇(12) 碱性 Na2[Fe(CN)5NO] 放置 30 操作同样品 比较
对照 (对乙酰氨基酚对照品 1.0g+对氨基酚 50g)
限量：0.005%
(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查
理论上:
实际上:
原因：
＊强酸性可加速反应 ＊重氮盐在酸性下稳定 ＊酸性下避免副反应发生。
ⅲ．反应速度与滴定时温度的关系
一般，温度升高反应速度加快。 但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，
3、体内药物分析 采用HPLC测定病人血中对乙酰氨基酚浓度。 ①标准曲线：测已知浓度的峰面积得：峰面积~浓度 ②取样： ③测定未知样峰面积，并在标准图中查出相应浓度。 ④判断是否超标。
§7.2 苯乙胺类药物分析 一．结构特点（P154表7-3）
肾上腺素：R1=
R2=-CH3
R3=H
肾上腺素
盐酸去氧肾上腺素
a.
当苯环上特别是氨基邻位或对位上有 吸电基时,如 SO 3H COOH NO X 等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速 度加快。
2
.. N H2 吸电基通过诱导效应使氨基
上电子云密度降低，从而碱 性降低，游离芳伯胺浓度增 大，所以反应速度就快。
X
当在苯环上有供电基时，则使反 应 速 度 降 R 低 OR 。 如 等。 供电基能使氨基碱性增强，这样氨 基成盐的机会就增大，游离芳伯胺 的浓度就减小，所以反应速度就慢。
NH2 H2O2 NH2 FeCl3 NH2 Fe
CONHCH2CH2N(C2H5)2
CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2
CONOCH2CH2N(C2H5)2
3
具有酰胺结构的药物
羟肟酸
羟肟酸铁 （紫红色----黑色）

4、水解产物的反应 (1)．苯佐卡因的鉴别试验
NH2 + NaOH COOC2H5 COONa NH2 + C2H5OH
C O
OR
NH2 .HCl COOCH2CH2N(C2H5)2
NH2
NH(CH2)3CH3 .HCl COOCH2CH2N(CH3)2
COOCH2CH3
盐酸普鲁卡因
苯佐卡因
盐酸丁卡因

2．性质：
① 具有芳伯氨基，发生重氮化或重氮化-偶合反应 ② 碱性具有脂烃胺侧链—碱性，能与生物碱沉淀试 剂发生反应。
（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）
NO 2
NO 2
NH2
NHCOCH3
水解
Cl
还原
OH
乙酰化
OH
NH2
OH
NHCOCH3
副反应
副反应副副反应
还原
Cl
乙酰化
Cl
对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚 时，如发生这样的副反应就能够引入 对氯乙酰苯胺。
四.特殊杂质检查 (一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水 分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清 度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺） 、对氨基酚等特殊杂 质。
对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。
NO 2
NO 2
NH2
NHCOCH3
水解 亚硝酰铁氰化钠
OH-
对乙酰氨基酚-----------对氨基酚----------------------------络合物
（蓝色）
方法： ①取样：6位健康受试者口服1.0g对乙酰氨基酚0.25g,0.75g. 1.25g,服药后2,4,8,12小时取样. ②标准曲线:用空白人唾液制成每1ml 1,5,10,20,30,40μ g, 在工作上95.6nm测吸光度,绘制A~C曲线. ③测定:测不同样品吸光度,以空白唾液为参比.在标准曲线中 查出相应浓度. ④绘制吸光度~时间曲线,得出动力学参数.
③ 碱性 利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐， 且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。 ④ 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。
三、鉴别反应 1、重氮化-偶合反应 具有芳伯氨基药物，在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化 反应，再与碱性-萘酚（偶合染料）产生红色偶氮化合物。 例： 盐酸普鲁卡因 猩红 色 苯佐卡因 +盐酸+ NaNO2+碱性-萘酚---- 猩红色 对乙酰氨基酚 红色
b.
ⅱ．反应速度与酸及酸度的关系
酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4 中 反应速度是 HBr＞HCl＞H2SO4
a.
K1 HNO2 HBr NOBr H 2 O
溴化亚硝酰
K2 HNO2 HCl NOCl H 2O
K1比K2大300倍
第七章
芳香胺类药物的分析
芳胺类:指氨基直接与苯环相连。 酰胺类、对氨基苯甲酸酯类 芳烃胺类: 指氨基在烃基侧链上。 苯乙胺类 .芳氧丙醇胺类 §7.1 芳胺类药物的分析 对氨基苯甲酸酯类:芳伯氨基未被取代,对位有取代. 酰胺类:芳伯氨基被酰化,对位有取代.

一、对氨基苯甲酸酯类
1．结构特点：
H2N
ⅰ．反应速度与药物结构的关系
重氮化反应机制：
NaNO2 HCl HNO2 NaCl
HNO2 HCl NOCl H 2O
氯化亚硝酰
N Ar-NH2 NOCl
（慢） |
Ar-N-NO
Ar-N=N-OH
（快）
（快）
[Ar-N2] Cl
重氮盐
+
-
第一步反应速度比较慢，而后两步反应速 度则比较快。
③滴定条件： (a)加入溴化钾，加快重氮化速度； (b)滴定管尖端插入液面下2/3处滴定，可避 免NaNO2挥发，并加快重氮化速度。 近终点时提到液面上。 (c)反应温度20~30º。 (d)加过量盐酸，防止偶氮氨基化合物生成。 而影响测定结果。 如盐酸量增加，则反应向左进行。
2、分光光度法
分光光度法测定人唾液中对乙酰氨基酚（解热镇痛药） 含量： 原理：
可使湿润的红色石蕊试纸变蓝
油状，
C OO Na
HCl N H2 HC l N H2 .HC l
C OO H 白色
CO O H
5、紫外特征吸收光谱 P145表7-1
6、红外吸收光谱 P145表7-2
四、特殊杂质检查 对乙酰氨基酚：对氨基酚、铁粉、偶氮苯； 盐酸普鲁卡因：对氨基苯甲酸；



判断 在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照 品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大 小与颜色。
⑥
限量:
40 50 100% 0.005% 1,000,000 200 5
(3)．对氨基酚
制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水
解都能引入对氨基酚 ☆检查原理： 对氨基酚在碱性条件下，与亚硝基铁氰 化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液 比较判断对氨基酚的限量。
③ 具有酯的结构，容易水解。
④ 紫外吸收 具有苯环结构，有紫外吸收。
二、酰胺类 1.结构特点：
胺基被酰化或对位有取代基。
R1
R3 NH C O R4 R2
NHCOCH3
NHCOCH2N(C2H5)2 CH3
OH
对乙酰氨基酚(扑热息痛) 盐酸利多卡因
CH3
.HCl

2．性质：
①
水解后可发生重氮化反应 有酰胺结构共性。水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。 ※利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻， 水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水 解） ② 与FeCl3反应 具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对乙酰氨基酚），可 与FeCl3作用呈色。
阳极: 阴极： HNO H e 2
NO H 2O
HNO2 H e
NO H 2 O
电流表指针突然偏转，永不回复，称为永停法。
③外指示剂法 把指示剂放在反应系统外面.
原理： 当达到滴定终点时，溶液中稍过量 的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2， I2遇淀粉显蓝色。
外指示剂：淀粉-KI糊剂或试纸。 铺在白瓷板上，当近终点 时用玻棒蘸少许测定液划过， 立即显蓝色为终点。
H2 O I or 放置 肾上腺素 2 2 肾上腺素红 聚合物(棕色) [O] 聚合
同样条件下 去甲肾上腺素 无色 or 极微红色
反应速度极慢
区别肾上腺素和去甲肾上腺素。
三、特殊杂质检查
肾上腺素: 肾上腺酮 盐酸去氧肾上腺素: 酮体 四、含量测定 1、非水滴定法（肾上腺素含量测定） 溶剂：冰醋酸 指示剂：结晶紫 终点：蓝绿色 滴定液：高氯酸
2、溴量法（盐酸去氧肾上腺素含量测定） 原理：
定量过量溴以碘量法测定，根据消耗硫代硫酸钠量，计算含量。
3、高效液相色谱法 灵敏度高，高效分离，高选择性。
第三节芳氧丙醇胺类药物
※ 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与 NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物 沉淀。
NO NH(CH2)3CH3 NaNO 2 H+ COOCH2CH2N(CH3)2 COOCH2CH2N(CH3)2 N(CH2)3CH3