乙型肝炎肝硬化的分期及治疗进展 孙亚朦

'()*)12-C8/+,DE孙亚朦，尤　红（首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心，国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京１０００５０）摘要：肝硬化是慢性乙型肝炎疾病进展的重要阶段，明确肝硬化严重程度对评估预后至关重要，目前以肝硬化并发症为基础的临床分期应用广泛，而病理分期仍有待细化。

治疗方面，２０１５年各肝病学会相继更新了慢性乙型肝炎诊疗指南，乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗较前更加积极。

预后方面，有效的抗病毒治疗实现了早期肝硬化的逆转，降低了肝病相关终点事件的发生，但逆转的机制仍有待进一步探讨。

关键词：肝炎，乙型，慢性；肝硬化；治疗；预后；述评中图分类号：Ｒ５７５．２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１６）０６－１０３６－０４ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｔａｇｉｎｇａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃｉｒｒｈｏｓｉｓＳＵＮＹａｍｅｎｇ，ＹＯＵＨｏｎｇ．（ＬｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＢｅｉｊｉｎｇＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＮａｔｉｏｎａｌＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＬｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｔａｇｅｏｆｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ａｎｄｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｎｅｖａｌｕａｔｉｎｇｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔａｇｉｎｇｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｉｓｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄ，ｂｕｔｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｇｉｎｇｓｔｉｌｌｎｅｅｄｓｔｏｂｅｒｅｆｉｎｅｄ．Ｉｎｔｈｅａｓｐｅｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｕｐｄａｔｅｄｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｉｎ２０１５，ａｎｄｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃｉｒｒｈｏｓｉｓｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｃｔｉｖｅ．Ａｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｔｉｖｉｒａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅａｌｉｚｅｓｔｈｅｒｅｖｅｒｓｉｏｎｏｆｅａｒｌｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｌｉｖｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｂｕｔｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｖｅｒｓｉｏｎａｗａｉｔｓｆｕｒｔｈｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｃｈｒｏｎｉｃ；ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ；ｔｈｅｒａｐｙ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；ｅｄｉｔｏｒｉａｌｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１６．０６．００３收稿日期：２０１６－０２－０５；修回日期：２０１６－０２－０５。

作者简介：孙亚朦（１９８８－），女，博士，主要从事肝纤维化及其逆转的临床研究。

通信作者：尤红，电子信箱：ｙｏｕｈｏｎｇ３０＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ。

乙型肝炎肝硬化是引起肝癌、肝移植及肝病相关死亡的重要危险因素。

准确评估严重程度对判断预后、监测疗效有重要的参考价值，目前常用的评估严重程度的方法包括基于肝硬化并发症的五分法和基于肝穿刺活组织检查的病理半定量分期。

治疗上，各肝病学会相继更新了慢性乙型肝炎诊疗指南，其中肝硬化的抗病毒治疗指征较之前进一步放宽。

此外，有效的抗病毒治疗明显改善了肝硬化患者的预后。

１　肝硬化分期：临床分期应用广，病理分期需细化１．１　肝硬化的临床分期及预后模型　肝硬化是慢性乙型肝炎患者疾病进展的重要阶段，明确肝硬化分期对判断预后至关重要。

按照疾病进展，肝硬化分为代偿期和失代偿期（出现腹水、消化道出血和肝性脑病）。

如无有效抗病毒治疗，代偿期乙型肝炎肝硬化患者５年生存率为８４％，失代偿累积发生率为２０％。

失代偿期患者预后较差，５年生存率仅为１４％～３５％［１］。

但此分期过于简单，并未充分考虑到在疾病进展不同阶段，影响预后的危险因素并不相同。

而目前临床应用较为广泛的Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级标准多用于评估肝硬化患者预后，终末期肝病模型（ｍｏｄｅｌｆｏｒｅｎｄ－ｓｔａｇｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＭＥＬＤ）［２］多用于评价移植前患者等待供肝期间的病死率、预测患者移植术后的病死率、指导肝源分配，二者并不能很好的用于明确肝硬化分期［３－４］。

为进一步明确不同危险因素在肝硬化不同阶段的作用及其对预后的影响，以肝硬化并发症为基础的肝硬化分期的五分法逐渐被提出。

通过评估食管静脉曲张、腹水、消化道出血及感染对肝硬化患者年病死率的影响，研究者［５－６］提出将肝硬化分为５期：１～２期为代偿期，即１期无静脉曲张，无腹水；２期有静脉曲张，无出血、无腹水。

３～５期为失代偿期，即３期为有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；４期有出血，伴或不伴腹水；５期为脓毒血症。

年病死率随分期逐渐增加，分别为１．０％、３．４％、２０．０％、５７．０％和６３．０％。

考虑到肾损伤为肝硬化的常见并发症，且ＭＥＬＤ评分中亦将肌酐作为重要的预后指标，在此基础上，研究者又进一步探讨了肾衰竭对肝硬化预后的影响，发现合并肾衰竭的患者年病死率同样高达６３．０％，因此合并肾衰竭亦被认为是与合并脓毒血症相似的肝硬化重要预后因素［７］。

１．２　肝硬化的病理分期　目前基于肝穿刺活组织检查的病理半定量评分系统被认为是肝硬化诊断的金标准，如Ｋｎｏｄｅｌｌ［８］和Ｍｅｔａｖｉｒ［９］分期中的第４期，Ｉｓｈａｋ［１０］分期中的５、６期。

随着有效的抗病毒治疗可以逆转乙型肝炎肝硬化这一观点逐渐被认可，以及抗纤维化治疗的逐渐深入，为了更准确的评估治疗过程中肝硬化的动态变化，肝硬化病理分期的进一步细化十分必要。

Ｌａｅｎｎｅｃ评分系统根据纤维间隔的宽窄及结节大小，将肝硬化进一步细分为４ａ、４ｂ及４ｃ，该评分系统与肝硬化的临床分期及肝静脉压力梯度具有良好相关性［１１］，可以预测肝硬化相关终点事件（失代偿事件、肝细胞癌及肝病相关死亡）的发生［１２］及肝硬化逆转［１３］。

２０１４年Ｘｕ等［１４］的一项研究探讨了基于肝穿刺的肝纤维化全定量评估方法—ｑＦｉｂｒｏｓｉｓ，该方法可以定量检测纤维化结构及数量的精细变化，未来或许可以实现肝硬化更为细化、全定量的分析，以更好的评估抗病毒疗效及肝硬化动态变化［１５］。

２　乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗：指南相继更新，治疗更加积极２０１５年，美国肝病学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＡＡＳＬＤ）、亚太肝病学会（ＡｓｉａｎＰａｃｉｆｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＬｉｖｅｒ，ＡＰＡＳＬ）、中华医学会肝病学分会联合感染病学分会相继更新了慢性乙型肝炎诊疗指南，世界卫生组织（ＷＨＯ）也在２０１５年３月发布了首部《慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南》。

较旧版指南相比，各学会对代偿期肝硬化的治疗更加积极，抗病毒指征进一步放宽，失代偿期肝硬化的治疗指征变化不大，各学会指南之间也略有不同（表１）。

２．１　代偿期肝硬化　新版中国指南［１６］、ＡＡＳＬＤ指南［１７］和２０１２版ＥＡＳＬ指南［１］皆推荐只要可检测到ＨＢＶＤＮＡ，即可开始抗病毒治疗，较２０１０版中国指南抗病毒指征（ＨＢｅＡｇ阳性者ＨＢＶＤＮＡ≥１０４拷贝／ｍｌ，ＨＢｅＡｇ阴性者ＨＢＶＤＮＡ≥１０３拷贝／ｍｌ才给予治疗）［１８］和２００９版ＡＡＳＬＤ指南（若ＡＬＴ≤２×ＵＬＮ，ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ；若ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ，ＨＢｓＡｇ阳性）［１９］明显放宽。

新版ＡＰＡＳＬ指南推荐ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ即可开始治疗，但若ＡＬＴ升高，只要可检测到ＨＢＶＤＮＡ即可治疗［２０］。

ＷＨＯ指南推荐治疗指征最为宽松，只要诊断为肝硬化，即可治疗［２１］。

值得注意的是，新版ＡＡＳＬＤ指南特别针对代偿期肝硬化合并低病毒载量（＜２０００ＩＵ／ｍｌ）的患者作出说明，指出对这部分患者无论ＡＬＴ是否升高均应给予抗病毒治疗以降低失代偿事件的发生，但认为目前缺乏高质量的直接证据，因此证据级别较低，推荐意见强度较弱［１７］。

但近期的一项研究［２２］则提供了更为直接的证据，该研究针对３８５例初治、代偿期乙型肝炎肝硬化合并低病毒载量的患者进行了为期５．６年的随访，发现低病毒载量的代偿期肝硬化患者发生肝癌的危险性并不低（根据基线ＨＢＶＤＮＡ和ＡＬＴ水平将患者分为３组，基线时ＨＢＶＤＮＡ阴性、ＨＢＶＤＮＡ低水平但ＡＬＴ正常及ＨＢＶＤＮＡ低水平且ＡＬＴ升高的患者肝癌累积发生率分别为２．２％、８．０％和１４ ０％），且抗病毒治疗可以降低肝癌发生率，从而支持了指南的推荐意见。

２．２　失代偿期肝硬化　失代偿期肝硬化抗病毒治疗指征较旧版指南变化不大。

新版中国指南、ＡＰＡＳＬ指南和２０１２版ＥＡＳＬ指南推荐只要可检测到ＨＢＶＤＮＡ即可开始治疗。

而新版ＡＡＳＬＤ指南则仍坚持只要ＨＢｓＡｇ阳性即可开始治疗。

ＷＨＯ指南推荐只要诊断为肝硬化，即可治疗。

３　抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化预后的影响：实现逆转，延缓进展３．１　逆转乙型肝炎肝硬化　越来越多的临床研究［２３－２９］表明，长期有效的抗病毒治疗可以逆转早期肝硬化（表２）。

在一项有关替诺福韦酯（ＴＤＦ）的经典研究［２７］中，患者在基线和ＴＤＦ治疗５年时行两次肝穿刺活组织检查，以治疗前后Ｉｓｈａｋ评分下降≥１分作为逆转的金标准，有７４％（７１／９６）的肝硬化患者发生逆转。

同样，在作者承担的国家十二五科技重大专项“逆转乙型肝炎肝纤维化／肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”课题中，代偿期乙型肝炎肝硬化患者经过７８周的恩替卡韦单药或联合免疫调节剂胸腺肽治疗后，约有４０％～５０％的患者发生逆转。

值得注意的是，即使给予有效的抗病毒治疗，也只有部分肝硬化患者发生逆转，因此，明确肝硬化逆转的机制对于预测逆转，评估肝硬化患者预后至关重要。

Ｂｅｄｏｓｓａ［１３］在近期发表的一篇关于肝硬化逆转的表１　各学会慢性乙型肝炎诊疗指南中肝硬化抗病毒治疗指征版次代偿期肝硬化中国ＡＰＡＳＬＡＡＳＬＤＥＡＳＬＷＨＯ失代偿期肝硬化中国ＡＰＡＳＬＡＡＳＬＤＥＡＳＬＷＨＯ旧版ＨＢｅＡｇ（＋）：ＨＢＶＤＮＡ≥１０４拷贝／ｍｌ；ＨＢｅＡｇ（－）：ＨＢＶＤＮＡ≥１０３拷贝／ｍｌＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ若ＡＬＴ≤２×ＵＬＮ，ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ；若ＡＬＴ＞２×ＵＬＮ，ＨＢｓＡｇ（＋）ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢｓＡｇ（＋）ＨＢｓＡｇ（＋）ＨＢＶＤＮＡ（＋）２０１５版ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢＶＤＮＡ＞２０００ＩＵ／ｍｌ；若ＡＬＴ升高，ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢＶＤＮＡ（＋）诊断即可抗病毒　ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢＶＤＮＡ（＋）ＨＢｓＡｇ（＋）诊断即可抗病毒　注：ＵＬＮ，正常值上限；ＥＡＳＬ，欧洲肝病学会表２　抗病毒治疗逆转乙型肝炎肝纤维化及肝硬化研究抗病毒药物ＨＢｅＡｇ肝穿数／总人数治疗时间（年）总逆转率肝硬化逆转率Ｄｉｅｎｓｔａｇ等，２００３［２３］ＬＡＭ＋６３／２６７３１２／１９（６３％）８／１１（７３％）Ｒｉｚｚｅｔｔｏ等，２００５［２４］ＬＡＭ－４８／７６３８／１８（４４％）３／６（５０％）Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ等，２００６［２５］ＡＤＶ－４６／１２５４～５２９／４６（６３％）３／４（７５％）Ｃｈａｎｇ等，２０１０［２６］ＥＴＶ＋／－５７／６７９５５０／５７（８８％）４／１０（４０％）Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ等，２０１３［２７］ＴＤＦ＋／－３４８／６４１５１７６／３４８（５１％）７１／９６（７４％）注：肝纤维化／肝硬化逆转定义为Ｉｓｈａｋ评分下降≥１分，ＬＡＭ，拉米夫定；ＡＤＶ，阿德福韦酯；ＥＴＶ恩替卡韦述评中指出，纤维组织降解、肝细胞再生及小叶结构恢复是肝硬化逆转的重要机制，因此早期、大结节型、接受有效抗病毒治疗且无血栓形成的肝硬化患者更容易发生逆转。