云南肝病医院_肝硬化治疗的一些进展与共识

病毒因素
一些其它环境因素
酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增 加了肝癌发生的危险性
病毒因素
自然史
病毒复制状态不同人群肝癌发生率
5年累计肝癌发生率
HBeAg阳性
HBeAg阴性/HBVDNA阳性
9％ 14％
HBeAg阴性/HBVDNA阴性
8％
肝癌发生率
自然史
肝癌发生率 慢性HBsAg携带者 无肝硬化、未经治疗 的慢性乙型肝炎 亚洲代偿性未治疗 乙型肝炎肝硬化 0.1/100人年 1/100人年 3－8/100人年
肝硬化的预后
5年存活率 代偿性乙型肝炎肝硬化 失代偿乙型肝炎肝硬化 80－86％ 14－28％
自然史
腹水
1个以上的并发症
38％
23％
肝硬化死亡原因
自然史
肝功能衰竭 胃肠道出血 肝癌 感染 脑血管病 其他疾病 原因不明
死亡率（％） 27.2 19.2 14.5 7.3 5.5 9.1 17.3
肝硬化及其并发症的治疗
晚期表现
亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化 失代偿发生率
自然史
失代偿发生率 亚洲 4/100人年
5年累计失代偿发生率 20％
欧洲
3.3/100人年
16％
肝硬化失代偿初期阶段表现
失代偿表现
腹水 食道静脉曲张出血 黄疸
自然史
发生率
49％ 9％ 12％
肝癌的发生

自然史
宿主因素
男性感染者发生率高于女性的3到6倍
一般监测和处理

治疗
避免肝功能的进一步损伤
疾病监测

治疗
避免肝功能的进一步损伤


禁酒 避免过度劳累 避免潜在的肝毒性药物 避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药 避免重叠感染 育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠
治疗
疾病监测
每3－6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严 重。 所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食 道和胃底静脉曲张 对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应 每3-6个月监测HBV DNA和HBeAg； 对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干 扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间， 特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化。 对肝癌发生的监测 每6个月检测血清AFP水平和 肝脏超声。

早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治
疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情 缓解，延长代偿期；


失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；
有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时
机进行手术治疗。
治疗



一般监测和处理 抗病毒治疗 腹水 上消化道出血 继发感染 肝性脑病 肝肾综合征 原发性肝癌
失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果
研究方法和来源 例数 非对照，开放 美国 印度 加拿大 北美 对照，开放 美国 北美 13 18 35 77 23 162 Child 随访 YMDD变异 存活 B/C(%) (月) (％) (％ ) 移植 (％ )
0/100
78/22 28/72 NA 0/100 NA

顽固性腹水 在利尿剂使用的情况下，体重不减轻 或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足 （小于78mmol/天），考虑为顽固性腹水。
肝硬化腹水患者中，大约10%发生顽固性腹水。
治疗
顽固性腹水的治疗
顽固性腹水 治疗性放腹水 4－6L 6L



白蛋白静滴（6－8g/L)

经颈静脉－肝 6L 6L 内门体分流术 限盐＋利尿剂 无反应
反应好


反应差

调整剂量
增加剂量

螺内脂200mg 或螺内脂和速尿5：2增加
反应好


反应差

调整剂量
顽固性腹水
治疗
如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。 缺点：


可能并发高血钾和男子乳腺发育 起效慢 有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。
患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。 在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左 右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引 起氮脂血症。


长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得 显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。 与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降 低并且存活率增加。


总的反应率仍较低，仅仅20－30％。 即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者 致命性的肝炎活动和感染并发症。 干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。


与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关 对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预 测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活 质量，延长生存期，降低住院率。
治疗
为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳


大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出 现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应 该继续使用下去。 而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持 续的改善并且制定了可行详细的监测方案， 否则仍应进行肝移植。
治疗
慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效
IFN (n＝67） 42％ 1.5％ 98％ 安慰剂 （n=34) 24％ 12％ 57％
血清转换 发生HCC 存活率（10年）
治疗
在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效
聚乙二醇干扰素α-2a对于丙型肝炎肝硬化 不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答， 而且，可以获得显著的组织学改善。
接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代 偿性肝硬化患者


治疗

可以显著降低Child-Pugh评分 血ALT水平和胆红素水平 升高白蛋白水平 显著降低住院率和并发症的发生率 有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善 而退出肝移植的等待。 耐药突变为7－21％ 患者的存活率为83－100％。
主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；
约占10％-25％； 在我国，隐原性肝硬化主要由 HBV 所导致的， 但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检 测指标阴性，应该进行HBVDNA 的检测或者肝组 织中HBV基因或特异性抗原的检测； 西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；

肝硬化的自然史
HBeAg阳性的 CHB HBeAg阴性的 CHB
当血清钠低于 120mmol/L 时表示肾脏游离水清除 率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在 88mmol/ 日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄 量 增 加 到 78mmol/ 日 以 上 （ 即 应 该 大 于 摄 入 的 88mmol/日－非尿丧失的10mmol/日）。

治疗
利尿剂治疗
螺内脂100mg 或螺内脂100mg+速尿40mg。
肝硬化治疗的一些进展与共识
——昆明肝病专科医院
文章来源：昆明国防医院
绪言
肝硬化的病因学
肝硬化的自然史
肝硬化及其并发症的治疗
肝硬化
绪言
由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫 性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷， 结缔组织增生、降解失衡，形成纤维 间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、 形成假小叶。

腹膜-静脉 分流术

肝移植术
治疗
补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响
补充白蛋白 (n = 52) 未补充白蛋白 ( n = 53)
P
< 0.05
< 0.05
肾脏并发症
低钠血症 脑病 严重感染 再住院
0
1 6 4 29
6
9 3 4 48 36
腹水完全消除 50
上消化道出血
治疗
迅速恢复有效循环血容量
治疗
抗病毒治疗
对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采 用相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期； 发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙 型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。
治疗

干扰素 拉米夫定 阿德福韦
抗病毒治疗
是关键！
干扰素

治疗
在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性 肝硬化在内的部分患者有效而且安全。
失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗
•失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差 •如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞 坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病 毒复制，是一种较为有效的治疗措施 •使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期 •在治疗过程中加强定期监测
治疗
阿德福韦

拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研 究显示



大多数患者的HBV DNA降低3-4个指数单位，肝功能稳 定或显著改善。 但28％的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌 酐水平上升至0.5mg/dL以上， 因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿 德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。

在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为 失代偿性肝硬化的一线药物。
绪言
正常肝脏 肝硬化
CV
Fibrosis
Regenerating Nodule
PT
绪言
临床上主要 表现为肝功 能损害和门 脉高压症及 其所导致的 门－腔静脉 分流。
肝硬化的病因学


已确定的肝硬化病因
未证实的病因 病因不明或暂时未能明确
已确定的肝硬化病因

病因学
感染性因素
病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨细胞病毒 血吸虫病 弓形体病 棘球绦虫病 梅毒

计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高 压的存在情况（准确性97％）


当血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL， 表示有门静脉高压存在。 结果<1.1g/dL， 则门静脉高压可能不存在。
治疗
对利尿剂敏感的腹水治疗
非利尿剂治疗
利尿剂治疗

大剂量穿刺放液
肝移植
治疗
非利尿剂治疗

患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。
补充失血量、止血
治疗原则
去除病因
治疗

一般治疗 补充血容量 止血 再出血评估
治疗
一般治疗



卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确 记录血压、脉搏、出血量、尿量 大出血需要禁食至出血停止，少量出血 可以进食流食。 大出血可以适当使用镇静剂。
肝硬化 失代偿性肝病 肝细胞肝癌 (HCC) 死亡
慢性乙型肝炎的自然病程
自然史


肝硬化的发生
肝癌的发生 肝硬化的预后
肝硬化的发生

自然史



慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血 清免疫学特征以及临床表现不同而不同。 对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明， 肝硬化的发生率为2－5/100人年。 由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生 率为8－20％间。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率 高于HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率 为8－10/100人年。


酒精 自身免疫性肝炎 代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病
病因学 糖原累积病 胆道疾病 非酒精性脂肪肝 药物和毒物 静脉流出道阻塞 肉瘤样病 空回肠短路



未证实的病因
病因学



真菌毒素 营养不良 肥胖 糖尿病 移植物抗宿主病
病因不明或暂时未能明确

病因学
15
18 19 26 13 10
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
7
17 13 21 10 11
100
100 70 96 100 83
15
0 20 61 35 56
生存率（％）
100
代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝77）
80
拉米夫定治疗（N＝27）
60
失代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝21）
40
20
0 0 1 2 3 4 5 年
治疗
治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水 平以及高水平HBVDNA
自然史

临床发现肝硬化患者的平均年龄为41~52岁。 男性显著高于女性，男女之比为2.2~18。

代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有 24 ％的病 人临床表现显著。
自然史
各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量
症状和生活质量 乏力、工作效率减退 消化不良，腹胀 脾脏肿大 疲惫。睡眠障碍，激动 性欲减退、丧失 食欲减退，消瘦 出血倾向 黄疸，瘙痒，腹水，水肿 发生频率 60 ~ 80 50 ~ 70 50 ~ 75 50 25 ~ 70 30 ~ 40 10 ~ 20
治疗
腹水
腹水的形成及持续时间的长短与肝功 能损害的程度密切相关，所以，针对 腹水的各种治疗方法都应该建立在改 善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝 硬化患者。
治疗


腹水的分析
对利尿剂敏感的腹水治疗

顽固性腹水的治疗
治疗
腹水的分析

应常规检查腹水的白细胞计数和分类


测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的 血清白蛋白水平。 因为腹水中多形核白细胞≥250/mm3时，80％细菌培 养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。
干扰素尤其是聚乙二醇干 扰素对于代偿性肝硬化的 效果是确切的
治疗
拉米夫定

拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90％的治
疗者血清HBV DNA水平降至杂交检测水平以下。 能获得显著的血清学反应和组织学改善。 除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。

与干扰素相比，拉米夫定更适合 乙型肝炎肝硬化的治疗