第4章 循环系统药物 整理
药物化学 第四章 循环系统药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
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拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
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拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[ ]30.6°
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
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结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
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第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌 舒张
器官可同时存在不同亚型
心房 β1：β2 为5：1 人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
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b-受体阻滞剂分类
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
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心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
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作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
O
N
HO
药理学第 四 章循环系统药物_2
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药理学第四章循环系统药物第四章循环系统药物学习要求 1. 掌握受体拮抗剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉受体拮抗剂的构效关系。
掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。
熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。
了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。
2. 了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系。
掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的结构、化学名、代谢及应用。
了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的结构及应用。
3. 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。
掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及应用，了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。
1 / 84. 熟悉 ACEI 及 A ngⅡ 受体拮抗剂的作用机制；了解 ACEI 及AngⅡ 受体拮抗剂的发展。
掌握卡托普利的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉氯沙坦的结构、化学名及应用。
了解马来酸依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结构及应用。
5. 熟悉 NO 供体药物的作用机制。
掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。
熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用。
6. 了解强心甙类药物的构效关系。
掌握地高辛的结构、理化性质、代谢、作用机制及临床应用。
熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用。
了解其它类型强心药的作用特点。
7. 熟悉调血脂药的类型及作用机制；熟悉他汀类药物的构效关系。
第四章-血液循环系统药物PPT课件
阿司匹林
血循 环药
强心苷：洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷K、G 心脏药
抗心律失常：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺
促凝血药：VK、酚磺乙胺、氨甲苯酸与
促抗凝血药
氨甲环酸、安特诺斯
抗凝血药：肝素、枸橼酸钠、华法林
抗贫血药：铁制剂（硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、G铁等）
第一节 作用于心脏的药物 (心功能不全)
第二节 促凝血药与抗凝血药 (内出血,外出血)
-
57
肝素 heparin
肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏
药理作用
1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用
肝 素 + ATIII
肝素－ATIII复合物
+ IIa
肝素－ATIII-IIa 工 复合物
ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽 放酶和纤溶酶等
(四).药物选择 （讲）
1.窦性心动过速：β受体阻断(维拉帕米) 2.房性早搏：β受体阻断药(维拉帕米、地尔硫卓、I类) 3.心房扑动、心房颤动：转律用(奎尼丁)（宜先用强心苷）、
胺碘酮；减慢心室率用β受体阻断药(维拉帕米、强心苷) 4.阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、β受体阻
断药、强心苷）；慢性（强心苷、奎尼丁） 5.室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮
Ⅰb类 轻度阻钠，传导略减慢/不变，加速复极： 利多卡因，苯妥英钠
Ⅰc类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮
Ⅱ类 β-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 Ⅲ类 延长ＡＰＤ(动作电位时程)的药物：胺碘酮、索他洛尔 Ⅳ类 钙拮抗药：维拉帕米 其他类 腺苷
第四章 药物化学循环系统药物
CH 3 OH 甲羟戊酸 OH
乙酰辅酶A
OH 羟甲戊二酰辅酶A
3 steps
H 3C CH 2
O
O O O OH P P OH OH
4 steps
H 3C
CH3
5 steps
鲨烯
异戊烯基焦磷酸酯
CH3
焦磷酸法呢酯
6 steps
HO 羊毛甾醇
20 steps
H HO
H H 胆固醇
HMG-CoA还原酶抑制剂的研究
结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固 醇类。 ②主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧 乙酸酯类和烟酸类。
一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA)还原酶
O H 3C SCoA
1 steps
O HO
CH 3 O
羟甲戊二酰辅酶A环原酶 O SCoA HO O O O O OH P P OH OH CH3
H3C
（二）苯并硫氮卓类 (benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓（Diltiazem）
活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病
地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基
水解 脱O-甲基
脱N-甲基
构效关系：
（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺 有效 。
（三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）
维拉帕米(Verapamil)
5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定
循环系统药物
卡托普利
O
， 3
HS
*
O
2
OH
*
，
， 1
N1
H
• 脯氨酸衍生物 • 甲基与巯基取代的丙酰基侧链 • 含两个手性碳原子均为S构型
O
性质
1）气味：大蒜气味
， 3
HS H
O
2
OH
，
1
，
N1
2）旋光性：2个手性C，均为S构型 3）酸性：羧基（强）、巯基（弱） 注：巯基酸性不能通过经典的方法测定， 而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向 高波长的移动值来确定
•苯烷胺类 •二氢吡啶类，如硝苯地平 •苯并硫氮卓类，如地尔硫卓
•非选择性钙通道阻滞剂
•氟桂利嗪类 •普尼拉明类
P126 表4-2 P127 表4-3
硝苯地平
H N
二氢吡啶类
O
O
O
O No2
近似对称结构
稳定性：光照和氧化剂存在会氧化降解
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
二、钾通道阻滞剂：阻滞存在于心 肌细胞的电压敏感性钾通道（延迟 整流钾通道），使K+外流速率减慢， 从而使心率失常消失，恢复窦性心 率的药物。属于Ⅲ类抗心律失常药。
盐酸胺碘酮
O . HCl I O O I N
理化性质
• 羰基鉴别反应：与2,4-二硝基苯肼，生 成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀
Losartan
E－3174 活性代谢物） （
第五节 NO供体药物
NO供体药物：在体内释放得到
外源性NO分子，是临床上治疗 心绞痛的主要药物。
NO供体药物作用机制
药物化学课件_第四章_循环系统药物
血管紧张素II 醛固酮 增大血容积
7
血流量 增加
高血压
外周阻力 增加
1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂
血管紧张素转化酶
Zn2+ R2 O R1
H O R
+
O
底 物
NH CH C NH CH C NH CH C O
O 抑 制 剂
-
R3
O
O CH C O
O C CH2 CH C N CH3 O S CH2 CH C N
R5 R4 COOR2 N H R1
硝苯地平的合成
NO2 H3COOC H3C N H COOCH3 CH3
NO2 CH3
COOC2H5 , C2H5ONa 1) COOC2H5 2) H2O
NO2 CH2COCOONa
NaOCl NaOH
NO2 CHCl2
H2O H+
NO2 CHO
2 CH3COCH2COOCH3 NH4OH
OCH2CHCH2NH CH(CH3)2 OH
比 索 洛 尔
兼有α、β –受体阻断作用的药物
O NH2 HO C OH CH3 CHCH2NHCHCH2CH2 β －阻断作用 α －阻断作用
拉贝洛尔
OH CH R S S R
CH3 CH R R S S
α、β-阻断作用，β2-激动作用 α1-受体阻断为主 作用弱
3.合成
CH3 CH3COSH SOCl2 CH2 C COOH CH3 CH3COSCH2 CHCOCl N H NH S,S体 CH3OH NH3 COOH Michael Reaction CH3 CH3COSCH2 CHCOOH CH3 CH3COSCH2CHCO N ( RS + SS ) COOH
药化4循环系统药物
49
开发新的二氢吡啶类钙拮抗剂的目的
• 提高血管选择性； • 增加某些特定部位的血流量，如冠状血管、
脑血管； • 减少迅速降压和交感激活的副作用； • 改善其抗动脉粥样硬化作用 。
50
尼莫地平 Nimodipine
• 苯乙醇胺类
33
临床用途
• 非典型的β- 受体阻滞剂 • 临床用于重症高血压和充血性心衰的治
疗
34
β- 受体阻滞剂的构效关系
O
N
H OH H
1、芳环 2、仲醇胺侧链及光学活性 3、N-取代物
N H OH H
35
β- 受体阻滞剂的构效关系
•R构型异构体活性强，
可以是苯、萘、杂
•S构型异构体活性降低
• 选择性β1 - 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖 尿病的患者
27
普拉洛尔(Practolol)
H N
O
O
N
H
OH
• 4-胺取代的苯氧丙醇胺类
• 选择性β1 -R阻断剂的开发:从发现Practolol具有 选择性抑制心脏兴奋作用开始
• 结构改造：在4-取代基上
H N
O O
O O
O
NO2
• 3-位是甲氧乙酯，5-位是异丙酯
• 不对称酯使得C4具有手性，药用其消旋体 • 能透过血脑屏障，作用于血管平滑肌
• 用于治疗缺血性脑血管疾病
51
氨氯地平Amlodipine
H
N
NH2
O
O
O
O
O
4-1 循环系统药物(1)资料
3
全球心血管病问题的严重性
每年有大约1750万人死于各类心血管疾病。 心血管病导致的死亡有 80%发生在中、低收 入国家，男女患病率基本一致 。
到2010年，心血管病将成为发展中国家人口 的主要死因 每年有约 2000万人经心脏病发作和中风后存 活下来，但许多人需要继续进行昂贵的临床 治疗。
O O O OH N H O OH OH O OH
1- 异丙氨基 3-[ 对 -(2- 甲氧基乙基 ) 苯氧基 ]-2- 丙醇 (L-(+)-酒石酸盐(2:1)) 1-[4-(2-Methoxyethyl) phenoxy]-3-[(1-methylethyl) amino]-2-propanol L-(+)-tartrate (2:1) 40
17
1957年，美国Lilly公司合成了3,4-二氯异丙 肾上腺素(Dichloroisoproterenol, DCI)。
OH HO HO H N
异丙肾上腺素 isoproterenol
OH Cl Cl
H N
Dichloroisoproterenol, DCI
18
1962 年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺 类药物丙萘洛尔 ——无内在拟交感活性，但有致癌倾向
理化性质
虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸 D 为右旋，故可测得 20 ＋8.5
固体很稳定，室温储藏数年或50℃储藏3 个月，均不发生变化。
41
体内代谢
口服吸收完全，半衰期3~7h
主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径：
药物化学：第四章 循环系统药物
N H
吲哚洛尔
O
O
O
N
H
OH
艾司洛尔
13
1.3.2、选择性β1-受体阻滞剂
O
美托洛尔
O
N
H
OH
O NH2
O
N
H
OH
阿替洛尔
对β1受体有较高的选择性 减少支气管痉挛和糖代谢的副作用
14
1.3.3、非典型的β1-受体阻滞剂
O HO
NH2
N H OH
拉贝洛尔
15
1.4、盐酸普萘洛尔
O
N
H
OH
.HCl
O
N
H
OH
OH
O
O
OH
OH
24
1.4.6、合成分析
O
N
OH H
25
合成路线
OH O
+ Cl
O
N
H HCl
OH
O
O
H2N
O
N
OH H .HCl
26
1.4.7、杂质
α-萘酚 – 未反应的,用对重氮苯磺酸盐出现橙红色
OH
N N+
+
SO3H
OH N
N
SO3H
27
1.5、构效关系
具有β-受体激动剂异丙肾上腺素分子的
3:1
–人的肺组织β1:β2 3:7
9
1.2、β-受体阻滞剂
它与β受体竞争性结合，产生拮抗内源性 神经递质或β受体激动剂的作用。 主要表现在抑制心脏兴奋、舒张支气管、 血管平滑肌、降低血压、减慢心率、心肌 收缩力减弱、降低心肌耗氧量。
临床上用于治疗心绞痛、心率失常、高血 压等疾病
循环系统药物总结
【掌握】 掌握】
1、盐酸普萘洛尔的结构、通用名、化学 盐酸普萘洛尔的结构、通用名、 的结构 理化性质、 名、理化性质、体内代谢及临床应用 2、硝苯地平的结构、通用名、化学名、 硝苯地平的结构 通用名、化学名、 的结构、 理化性质、 理化性质、体内代谢及临床应用 3、盐酸胺碘酮的结构、通用名、化学名、 盐酸胺碘酮的结构 通用名、化学名、 的结构、 理化性质、 理化性质、体内代谢及临床应用 4、卡托普利的结构、通用名、化学名、 卡托普利的结构 通用名、化学名、 的结构、 理化性质、 理化性质、体内尔的结构及应用 普拉洛尔、 2、尼莫地平、氨氯地平、桂利嗪的结构及用途 尼莫地平、氨氯地平、 3、盐酸美西律、普罗帕酮的结构及用途 盐酸美西律、 4、依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结 依那普利、福辛普利、依普沙坦、 构及应用 5、硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用 硝酸异山梨酯、吗多明、 6、米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用 米力农、多巴酚丁胺、 7、非诺贝特、吉非罗齐、烟酸、右旋甲状腺素的结 非诺贝特、吉非罗齐、烟酸、 构及应用 8、氯吡格雷、华法林钠的结构及应用 氯吡格雷、 9、酚妥拉明、哌唑嗪、可乐定、甲基多巴、肼屈嗪、 酚妥拉明、哌唑嗪、可乐定、甲基多巴、肼屈嗪、 胍乙啶的结构及应用
【熟悉】 熟悉】
7、氯沙坦的结构、通用名及临床应用 氯沙坦的结构、 8、硝酸甘油的结构、通用名、化学名、理化性质、 硝酸甘油的结构、通用名、化学名、理化性质、 体内代谢及临床应用；地高辛的结构、通用名、 体内代谢及临床应用；地高辛的结构、通用名、 化学名及临床应用 9、调血脂药的作用机理 10、洛伐他汀的结构、通用名、化学名、体内代 10、洛伐他汀的结构、通用名、化学名、 谢及临床应用 11、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀的结构及 11、辛伐他汀、阿托伐他汀、 应用 12、利血平的结构及应用 12、
第四章 循环系统药第一节
Circulatory System Agents
心血管系统药物
心血管药物的分类-疾病
心血管药物的分类—作用机制
心脏与电生理
电生理
影响离子通道的药物
中枢神经系统
中枢神经系统对心血管功能有高度的调节作用 ���多级神经元参与 ���各种神经介质（或化学介质）都起到非常重要 的影响
作用于受体的药物
酶的影响
作用于酶的药物
磷酸二酯酶的抑制剂 –对细胞内第二信使环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷具 有调节作用 –多种有效的心血管药物 血管紧张素II转化酶抑制剂 –重要的降血压药物
主要介绍药物
β-受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑 制剂及血管紧张素II受 体拮抗剂
S N N O N H OHO OHN HO
N H
N H
HO
噻吗心安 Timolol
吲哚洛尔 Pindolol
吲哚诺尔
Pindolol
纳多诺尔
Nadolol
纳多洛尔 Nadolol
噻吗洛尔 Timolol
选择性β1-受体阻滞剂
H N
O H3C NH O O H OH N H
O O H OH N H
结构特点
软药
有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预 料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无 毒性的化合物
软药的优点
选择性β1-受体阻滞剂
H N O O H OH N H
O H3C O O N H NH
普拉洛尔 Practolol
普拉诺尔 Pratolol O
O
H OH
醋丁诺尔 Acetutolol
O H OH
药理学第 四 章 循环系统药物
第四章循环系统药物学习要求1. 掌握β受体拮抗剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉 受体拮抗剂的构效关系。
掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。
熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。
了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。
2. 了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系。
掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的结构、化学名、代谢及应用。
了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的结构及应用。
3. 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。
掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及应用，了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。
4. 熟悉ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的作用机制；了解ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的发展。
掌握卡托普利的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉氯沙坦的结构、化学名及应用。
了解马来酸依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结构及应用。
5. 熟悉NO供体药物的作用机制。
掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。
熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用。
6. 了解强心甙类药物的构效关系。
掌握地高辛的结构、理化性质、代谢、作用机制及临床应用。
熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用。
了解其它类型强心药的作用特点。
7. 熟悉调血脂药的类型及作用机制；熟悉他汀类药物的构效关系。
掌握洛伐他汀的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。
熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特及和烟酸的结构及应用。
了解右旋甲状腺素的结构及应用。
8. 熟悉抗血栓药的分类；了解抗血栓药的发展。
熟悉氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名及应用；熟悉阿司匹林的抗血栓机制。
04第四章循环系统药物
分类(WHO)， 分类(WHO)，表4-2/3
选择性阻滞： 选择性阻滞： 苯烷胺类； 苯烷胺类； 二氢吡啶； 二氢吡啶； 苯并硫氮卓类； 苯并硫氮卓类； 非选择性阻滞： 非选择性阻滞： 氟桂利嗪类； 氟桂利嗪类； 普尼拉明类。 普尼拉明类。
硝苯地平
第一代钙拮抗剂 化学名： 二氢-2,6-二甲基 二甲基-4-(2-硝基 化学名：1,4-二氢 二氢 二甲基 硝基 苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 苯基 吡啶二甲酸二甲酯
第四章 循环系统药物
β受体阻滞剂 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 ACE抑制剂及血管紧张素 ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 NO供体药物 供体药物 强心药 调血脂药 抗血栓药 其它心血管系统药物
第一节 β受体阻滞剂
能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率， 能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减小心肌 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。 分类： 分类： 按化学结构： 按化学结构： 苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类 按对β1、 亲和力差异分 亲和力差异分： 按对 、β2亲和力差异分： 非选择性； 非选择性； 选择性β1； 选择性 ； 非典型
盐酸维拉帕米
化学名称为： ［ ［［ （ ［［２ 化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］ ， 二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基 异丙基苯乙腈盐酸盐 二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐 二甲氧基
OMe OMe CH3 MeO MeO N * NC CH3 CH3 ，HCl
地尔硫卓
化学名： 化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（乙酰氧基） 二甲胺基）乙基]-2,3-二氢 （4-甲氧 二氢-2-（ 甲氧 （二甲胺基）乙基 二氢 基苯基） 苯并硫氮-4-5H-酮。 基苯基）-1,5-苯并硫氮 苯并硫氮 酮
第四章循环系统药物 ppt课件
常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：
O2NO
ONO2 ONO2
硝酸甘油
O2NO H O
O H
ONO2
硝酸异山梨酯
HO H O
O H
ONO2
单硝酸异山梨酯
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
丁四硝酸酯
Na2Fe(CN)5NO.2H2O 硝普钠
N N+
O
O
N
O N- O
吗多明
第六节 强心药（Cardiac Agents)
强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰 竭的药物，又被称为正性肌力药。
由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研 究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑 制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型β受体激 动剂和强心甙类。
强心甙类药物的主要构效关系：
血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、 低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋 白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示 脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和LDL增多，临床上血浆中 胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血 症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋 白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因 而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。
Na2CO3-H2O
EtOOC N H
N O
COOH
O
O
＋O
O Br
COOEt
COOH
O COOH
药物化学第四章循环系统药物
O H3C
O
引入易水解基团
O
N
CH3
H
CH3
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
N H
CCHH33
安全范围小，有效剂量与中毒剂H量接OH近。
O H3C
超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。
O
N
H OH H
CCHH33
奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。
HO O
OH
O
N
H
H OH
CCHH33
O H3C
O
N
H OH H
CCHH33
O H3C
O
O
绞痛及心肌梗死的预防。 • 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起
便秘等副作用。
四、非选择性钙通道阻滞剂
• 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
• 普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
O
N H
CH3 CH3
H OH
以叔丁基和异丙基取代活性最高，
烷基碳原子数少于3或N,N-双取 代活性下降
R构型异构体活性强， S构型异构体活性降低 或消失
N H H OH
CH3 CH3
二、选择性β1受体阻滞剂
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第4章循环系统药物
第1节β受体阻滞剂
β1受体阻滞剂主要对心脏β1受体起作用，对外周作用弱
β2受体阻滞剂能选择性拮抗支气管或血管平滑肌的β2受体
※β2受体激动剂：沙丁胺醇
α1受体：用于升高血压和抗休克，
兴奋β1肾上腺素受体，用于强心和抗休克
兴奋β2肾上腺素受体用于平喘和改善微循环和早产
β受体阻滞剂分类：
※临床上主要用于心绞痛，窦性心动过速，心房扑动
及颤动
2.选择性β1受体阻滞剂
心房以β1为主，同时也有少量β2受体→降低药物副作用，较少发生支气管痉挛，
※结构特点：4-取代苯氧丙醇胺
替换：4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）；4-
醚取代
※氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作
用
※对位胺取代加上邻位取代的药物也做选择性
β1受体阻滞剂
※无支气管收缩的副作用（因β1和β2受体亚型
的分布和生理功能的不同），没有任何激动性质。
※同类的还有阿替洛尔，两者是最畅销的β受体
阻滞剂。
脂水分配系数较大，但与选择性无关
※构效关系：
1）可以是苯（对位取代对β1受体较好选择性）、
萘（非选择性阻滞剂）、杂环等，可有各种取代
基，2,4或2,3,6同时取代活性最佳
2）手性C上S构型活性强
3）末端叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基C
原子少于3或N，N双取代活性下降
N，N双取代：N上连2个烷基
※伯醇被酯化→作用时间长
伯醇变酮基→青光眼治疗
3.非典型的β受体阻滞剂：对α、β受体都有阻滞作用
第2节钙离子通道阻滞剂
钙离子是心肌平滑肌兴奋收缩偶联的关键物质
钙离子浓度高时,心肌平滑肌收缩能力越强，血压升高
※在通道水平上选择性阻滞钙离子经细胞膜上的钙离子通道，减少细胞内钙离
子的浓度
L-亚型钙通道是细胞兴奋时钙内流的主要途径
钙离子通道阻滞剂分为选择性和非选择性
※对L-亚型钙通道具有特殊选择性，可与β-受体
阻滞剂、强心甙合用
研究方向：1）更高的血管选择性
2）针对某些特定部位的血管系统，
增加血流量
3）减少迅速降压和交感激活的副作
用
4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用
※构效关系：
1）吡啶环上3,5取代基不同，使得连苯环上的C
成为手性C，酯基大小对活性影响不大，但不对
称酯基影响作用部位
2）二氢吡啶环是活性必需结构，变为吡啶环或
六氢吡啶环活性消失
3）酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性↓，
若为硝基则激活钙通道
4）取代基与活性的关系：H<甲基<环烷基<苯
基或取代苯基
5）苯环上如有邻、间位有吸电子基时活性较佳，
对位取代基活性↓
类似药物：XX地平
※临床作用：高血压，冠脉痉挛，心肌梗塞
某些药物的光学异构体作用不同，S是钙通道激活剂，R是钙通道阻滞剂
盐酸维拉帕米（苯烷胺类）
R型增加冠状动脉的血流量；具有一定的减缓心率的作用；对外周血管有明显
的作用
缺点：抑制非血管平滑肌，如肠胃平滑肌，引起便秘等
盐酸地尔硫卓（苯并地尔硫卓）
高选择性钙离子通道阻滞剂
具有扩张血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用
临床治疗各种缺血性心脏病，并具有减缓心率的作用
第3节钠钾通道阻滞剂
※作用机制：抑制Na+内流
1）抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度
2）使其传导速度减慢，延长有效不应期
1.Ia类钠通道阻滞剂
抑制Na+内流；抑制钾通道
广谱抗心律失常药
2.Ib类钠通道阻滞剂
对Na+内流抑制较弱
窄谱药，用于室性心律失常
3. Ic类钠通道阻滞剂
抑制钠通道能力较强(抑制心肌的自律性、传导性)
延长有效不应期
消除折返传导和冲动形成异常
广谱抗心律失常药
三类之间有交叉，并不绝对
Ib类钠通道阻滞剂）
※氨基乙醇的醚类化合物，苯氧乙胺类化合
物衍生物，具手性碳。
药用外消旋体
※临床作用：抗心律失常
※口服几乎100%吸收。
3%~15%以原形从尿
液排出，在酸性尿中排泄加快
※与局部麻醉药作用机制相似（盐酸利多卡
因），作用部位不同。
（二）钾通道阻滞剂
盐酸胺碘酮
发现：天然产物凯林→改造得到胺碘酮
临床上用于治疗心绞痛。
具有广谱抗心律失
常作用，可用于其它药物治疗无效的严重心
律失常
延长心房肌、心室肌及传导系统的动作电位
时程和有效不应期
※副反应：皮肤色素沉积，眼角膜亦可发生
微弱沉着，甲状腺功能紊乱
大剂量用药：少数病例可发生低血压、心力
衰竭等
※对钠、钙通道有一定阻滞作用；对α、β受
体有非竟争性阻滞作用
抗心律失常药的分类：
II类：β-肾上腺素受体阻滞剂
III类：钾通道阻滞剂
IV类：钙通道阻滞剂
抗心律失常药物构效关系：
1）抗心率活性与脂水分配系数有关，苯环为不同的基团取代后，所得化合物的脂溶性越大，活性越强
2）不同位置的取代基对脂溶性影响不大，故对活性影响不大
抗心律失常药物通式：
第4节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂
ACE）抑制剂
※结构特点：二肽结构，2个手性C（S，S），脯氨
酸的衍生物
※巯基SH的作用：血管紧张素转化酶有Zn2+，用对
Zn2+亲和力更大的基团取代羧基，对ACE的抑制活性
增大
依那普利
结构特点：巯基换成羧基，增加氨基，为前药，很强的ACE抑制剂，改善吸收，可进入中枢（减小极性）
类似结构：XX普利
血管紧张素转化酶抑制剂ACEI结构特点&构效关系（指导书）：
1）活性基团：N-环必须含有酸性氨基酸（N环上有羧酸基团+肽键）以模仿
ACE底物C末端的羧基
2）N环中大的疏水环改变了亲和力，N环上引入亲脂性取代基增强活性，延长
作用时间，引入双键活性保持
3）肽键羰基α-C上通常连甲基，模仿丙氨酸的结构
4）可通过羧基和磷酸基与锌结合，末端为磷酸根/CONHOH活性↓，若酯化则
脂溶性↑，有利于吸收
5）含硫的化合物的副作用皮疹和味觉异常的发病率高
6）氨基酸一般为L型（活性高），丙氨酸/苯丙氨酸活性更高
7）SH酯化后活性↑，减少不良反应，可以用羧基代替
ACEI类药物：大多数药物为二肽，可看作脯氨酸的衍生物
※适应于各种高血压，在降压时，不伴有心率加快
※缺点：选择性不高，易产生咳嗽，水肿等
三种主要类型：含巯基，含二羧基，磷酸基
（二）血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂
※临床作用：抗高血压、抗心肌肥厚、抗心
衰、利尿作用
※结构特点：
1）酸性基团
2）在联苯中, 四唑与羧基必需在邻位
3）正丁基有疏水结合能力, 可被苯并咪唑代
替
※构效关系：指导书
同类药物：XX沙坦
血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂的比较
ＡＣＥＩ有良好的降压作用 ,但咳嗽副作用阻碍了它的广泛应用
ＡＲＢ的特殊优势为 :
( 1)无引起咳嗽的副作用 ;
( 2)可全面阻断ＲＡＳ（肾素-血管紧张素系统） ;
( 3)对肾功能的影响相对较小 ;
( 4)对血钾的影响相对较小 ;
( 5)患者肾功能改变时不必减量。
抗高血压药物主要有：钙拮抗剂；ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）；ARB （血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）；利尿剂；β受体阻滞剂；α受体阻滞剂
第5节 NO供体药物
临床作用：心绞痛
治疗心绞痛的药物主要：钙通道阻滞药和β-受体阻滞剂
※经典的血管扩张剂
※副作用：对中枢系统有作用，能引起偏头疼
※连续使用硝酸酯类易产生耐受性。
给予硫化物还原
剂（如SH）时，能迅速翻转这一现象
※使用亚硝酸酯不受影响。
正常情况下，硝酸酯较亚
硝酸酯作用强
※非硝酸酯药物在体内代谢生成NO起作用：无中枢
副作用
第7节调血脂药
（一）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
作用原理：模拟羟甲戊二酰的结构，使羟甲戊二酰辅酶A还原酶错误识别该化
合物，不对羟甲戊酰辅酶A产生作用。
※构效关系：指导书
结构特点：均带有内酯结构，或羟基酸结构
类似药物：XX他汀
的药物
用的必要条件
※作用机理：利用羧酸衍生物干扰胆固醇的生物合成
以达到降低胆固醇的目的
※作用：有明显的降甘油三酯作用。
主要降低极低密
度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL）降低较少
※构效关系：指导书
烟酸类作用机理：抑制脂肪组织中的脂肪分解. 脂肪分解的减少降低了自由脂肪酸和新陈代谢的作用，减少它们的血浆水平及其传入到肝脏的量，反过来减少甘油三酯的合成，减少VLDL
烟酸类：具有降脂作用—减少肝脏中VLDL 的合成，继而减少LDL的合成。
是B 族的维生素，可治疗糙皮病和类似维生素缺乏症，但具有较大的副作用。