第四章循环系统药物
第四章 药物的分布(2010.10.21)
>7μm：肺毛细血管机械截留
< 7μm：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等 器官。 此外，微粒还会同血浆蛋白作用：
①调理素
②高密度脂蛋白
42
利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体 内分布，达到增效和安全的目的。 阿霉素：有效的化疗药物，但心脏毒性大→制成 脂质体→心脏中浓度降低，毒性减小
43
50
四、靶向给药系统
(一) 被动靶向
(二) 主动靶向 1、表面修饰的主动靶向
载药微粒表面联接一种配体，通过配体分子特
异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用，可 防止微粒在肝内浓集，而使其到达特定的靶区。 配体有糖、植物凝集素、单克隆抗体等
51
肝脏存在去唾液酸半乳 糖受体
将脂质体表面连接半乳 糖残基，其在肝脏聚集 程度比普通脂质体高
体内药量与血药浓度间相互关系的一
个比例常数，用“V ”表示。可设想 为体内的药物按血浆浓度分布时，所 需要体液的总容积。单位以“L”或 “L/kg”表示
V
X0 C0
7
细胞内液 (41%)
体液 细胞间液 (13%) 血浆 (4%)
一体重约60kg的人，总体液量约36L，其中 血浆约2.5L。
K:平衡时的结合常数 P:蛋白浓度；n:每一分子蛋白质表面的结合部位数
K值反映了药物-血浆蛋白间结合作用的强弱
：血浆蛋白结合率，K↑→β↑
16
17
应用血浆蛋白结合率高的药物时，
当增大剂量或同服另一结合率更强 的药物，应小心避免出现安全性问 题。
18
(二) 蛋白结合与药效
一般，药物与血浆蛋白结合后，尽管血中能 维持较高的浓度和较长的半衰期，但只有游离药
兽医药理学 第四章 血液循环系统药理
[用法与用量]
（1）洋地黄化剂量 内服：一次量，每1kg体重，马0.03～ 0.06mg，犬0.11mg。每日2次，连用24～ 48h。 （2）维持剂量 内服：一次量，每1kg体重，马0.01mg，犬 0.011mg，每日1次。
地高辛(Digoxin)
[药动学]
地高辛由于极性比洋地黄毒苷高，故内服吸收 不如后者，血浆蛋白结合率较低约为25%。在体 内分布广泛，最高浓度分布于肾、心、肠、胃、 肝和骨骼肌，最低浓度是脑和血浆，脂肪只有少 量存在。地高辛有少量在肝代谢，主要从肾排泄 消除，可通过肾小球滤过和肾小管分泌。其消除 半衰期个体差异很大，如犬变化在14.4～46.5h 之间；其他动物的消除半衰期为：马16.8～ 23.2h，牛7.8h，绵羊7.15h，猫33.3h。
[用法与用量]
静脉注射：一次量，每1kg体重，马、牛 0.25～3.75mg，犬0.25～0.5mg。
二、抗心律失常药
1、心动频率和节律的异常表现，如心动过速、过缓或心律 不齐，统称为心律失常。有缓慢型和快速型。该类药兽医 临床基本不用。 2、缓慢型有窦性心动过缓、传导阻滞等。 3、快速型有心动过速、早搏、房扑、房颤、室颤等。 4、缓慢型心律失常常用阿托品或肾上腺素类药物治疗。 5、快速型心律失常兽医临床常用药只有几种：奎尼丁、普 鲁卡因胺和异丙吡胺。
[不良反应]
与奎尼丁相似。静脉注射速度过快可引起血 压显著下降，故最好能监测心电图和血压。肾 衰患畜应适当减少剂量。
[用法与用量]
内服：一次量，每1kg体重，犬8～ 20mg，每日4次。
静脉注射：一次量，每1kg体重，犬6～ 8mg（在5min内注完）；然后改为肌内 注射，一次量，每1kg体重，6～20mg， 每4～6h一次 。
药物化学第四章习题及答案
第四章循环系统药物4-1.非选择性B -受体拮抗剂propra no lol的化学名是A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基卜2-丙醇B. 1- （2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3- （1-奈氧基）-2-丙醇D. 1 , 2, 3-丙三醇三硝酸酯E. 2 , 2-二甲基-5- （2, 5-二甲苯基氧基）戊酸4-2.属于钙通道阻滞剂的药物是：B“H —…O OH4-3. Warfarin sodium 在临床上主要用于：DA. 抗高血压B.降血脂C. 心力衰竭D. 抗凝血E.胃溃疡4-4.下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第川类的药物： A A. 盐酸胺碘酮B.盐酸美西律C.盐酸地尔硫卓D.硫酸奎尼丁E.洛伐他汀4-5.属于Ang U受体拮抗剂是：EA. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan4-6.哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光： AA. 硫酸奎尼丁B.盐酸美西律C.卡托普利D.华法林钠E.利血平4-7. 口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是： DA.甲基多巴B.氯沙坦C.利多卡因D.盐酸胺碘酮E.硝苯地平4-8.盐酸美西律属于（B）类钠通道阻滞剂。
A. I aB. I bC. I cD. IdE.上述答案都不对4-9.属于非联苯四唑类的Ang U受体拮抗剂是：AA.依普沙坦B.氯沙坦C.坎地沙坦D.厄贝沙坦E.缬沙坦4-10.下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸奈酯衍生物？EA.美伐他汀B.辛伐他汀C.洛伐他汀D.普伐他汀E.阿托伐他汀二、配比选择题[4-11~4-15 ] A.利血平B.哌唑嗪C.甲基多巴D.利美尼定E.酚妥拉明4-11.专一性1受体拮抗剂，用于充血性心衰B4-12.兴奋中枢2受体和咪唑啉受体，扩血管D4-13.主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗E4-14.分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢2受体，扩血管C4-15.作用于交感神经末梢，抗高血压A[4-16~4-20 ]A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B. 分子中含联苯和四唑结构C. 分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D. 结构中含单乙酯，为一前药E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为--羟基酸衍生物才具活性4-16. Lovastatin E 4-17. Captopril A 4-18. Diltiazem C4-19. En alapril D 4-20. Losarta n B三、比较选择题[4-21~4-25 ] A.硝酸甘油B.硝苯地平C.两者均是D.两者均不是4-21.用于心力衰竭的治疗D 4-22. 黄色无臭无味的结晶粉末B 4-23.浅黄色无臭带甜味的油状液体A4-24.分子中含硝基C 4-25.具挥发性，吸收水分子成塑胶状A[4-26~4-30 ]A. Propra nolol hydrochlorideB. Amiodaro ne hydrochlorideC. 两者均是D.两者均不是4-26.溶于水、乙醇，微溶于氯仿A4-27.易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水B4-28.吸收慢，起效极慢，半衰期长B4-29.应避光保存C4-30.为钙通道阻滞剂D四、多项选择题4-31.二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：ABCDEA. 1 ，4-二氢吡啶环为活性必需B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H <甲基< 环烷基< 苯基或取代苯基E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降4-32.属于选择性1受体拮抗剂有：AB E.A.阿替洛尔B.美托洛尔C.拉贝洛尔D.吲哚洛尔E.倍他洛尔4-33. Qui nidi ne 的体内代谢途径包括：ABDA. 喹啉环2'-位发生羟基化B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位乙烯基还原4-34. NO供体药物吗多明在临床上用于：ABCA.扩血管B.缓解心绞痛C.抗血栓D.哮喘E.高血脂4-35.影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是：BD4-36.硝苯地平的合成原料有：B. D. E.A. B -萘酚B.氨水C.苯并呋喃D.邻硝基苯甲醛E.乙酰乙酸甲酯4-37.盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是：ABDA. N -去烷基化合物B. O-去甲基化合物C. N -去乙基化合物D. N -去甲基化合物E. S-氧化4-38.下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是：ABEA. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物B. 分子中含一个手性碳C. 不能被碱水解D. 是一个抗凝血药E. 属于ADP受体拮抗剂4-39.作用于神经末梢的降压药有：BDA.哌唑嗪B.利血平C.甲基多巴D.胍乙啶E.酚妥拉明4-40.关于地高辛的说法，错误的是：ABCDA.结构中含三个-D-洋地黄毒糖B. C17上连接一个六元内酯环C.属于半合成的天然甙类药物D. 能抑制磷酸二酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP酶活性五、问答题4-41.以propranolol为例分析芳氧丙醇类B -受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
第四章 血液循环系统药物
兽医药理学教案第四章血液循环系统的药物动物科学学院宁康健第四章血液循环系统的药物教学目标：通过对血液循环系统药物的讲授，要求掌握止血药的药理作用、临床应用，铁制剂的吸收及其影响因素，熟悉强心甙的作用特点，了解止血药及抗凝血药的作用机制。
教学重点：重点讲授铁制剂、止血药Vk、安络血、止血敏及抗凝血药肝素、枸橼酸钠的临床应用。
教学难点：作用于血液循环系统药物的药理作用及作用机理。
教学学时：1教学方法：课堂讲授、自学、课堂讨论相结合。
参考书：《药理学》中山医学院主编《医用药理学》上海第一医学院主编《药理学》高等医学院校教材王钦茂主编主要内容：本章共分三节第一节作用于心脏的药物第二节促凝血药与抗凝血药第三节抗贫血药思考题：1、强心甙的作用特点。
2、常用的止血药有哪些？其作用机制如何。
3、抗凝血药有哪些？其作用机制如何。
4、影响铁制剂吸收因素有哪些？第一节强心药概念及作用：强心药是能提高心肌的兴奋性，加强心肌收缩力，从而改善心脏（特别是衰弱的心脏）功能的药物。
心脏具有节律性地交替收缩和舒张的能力，在血管的密切配合下，受纳和排出足够的血液，以进行正常的生理机能。
在病理情况下，由于心脏本身或机体其他系统一些疾病的影响，心血管的控制机制发生改变，心脏无力排出足够的血量来满足机体新陈代谢的需要，出现心力衰竭，动物不能保持正常的生产效率、使役能力，而且关系到病情的进展或预后的判断。
此时选用恰当的药物来保护心脏功能，纠正心力衰竭，增加心输出量，就具有重要的临床意义。
分类适及应症：用于心脏的药物很多，有些是直接兴奋心肌，有些是通过神经的调节来影响心脏的机能活动。
（1）强心苷类主要有洋地黄、洋地黄毒苷、毒毛旋花子式K、西地兰及地高辛等。
本类药物有严格的适应症，主要用于慢性心功能不全（充血性心力衰竭）。
这种疾病是由于各种原因引起心肌损害。
此时，心肌收缩力减弱，心输出量不能满足机体代谢的需要。
此病伴有静脉系统充血。
强心苷对心肌有高度选择性作用，它最基本的作用是加强心肌收缩力，有效地解决心力衰竭时心肌收缩减弱这一主要矛盾。
药物化学10第四章(3)调血脂药物
1. 苯氧基烷酸类
胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料
利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低 胆固醇的目的
最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固 醇合成作用
20
发现-筛选结果
对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选 1962年发现了作用最为显著的氯贝丁酯
（Clofibrate）
治疗，也可以用作冠状动脉硬化的预防
14
其他他汀类药物
目前临床上使用的HMG-CoA还原酶抑制剂主要 有5个，包括天然的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀和人工合成的氟伐他汀、阿托伐他汀。
15
其他他汀类药物
Lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀 康帕定的活性代谢物普伐他丁
16
发展方向
在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡 –如果比例失调则表示脂代谢失常
2
脂代谢失常
高血脂主要是极低密度脂蛋白（VLDL）和低密 度脂蛋白（LDL）增多，而血浆中的HDL有利于 预防动脉粥样硬化
高脂血症：血浆胆固醇> 230mg/100ml及甘油三酯 > 140 mg/100ml
27
2、烟酸及其衍生物
烟酸 Nicotinic acid
28
发现
烟酸是一种B族维生素 –维生素B5或维生素PP(缺乏导致皮炎；分泌粘液
的膜发炎；舌头和口腔疼痛；腹泻；直肠炎以及 精神上的变化，如急躁，忧虑，抑郁，严重时会 产生时产生神经错乱，腹泻，幻觉，呆症等） 曾发现大剂量的Nicotinic acid可降低血浆中的 甘油三酯 抗动脉粥样硬化作用与Nicotinic acid的维生素 作用无关
天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性良好 化学结构复杂----异构体多, 合成不易。 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高，同等剂量
药物化学 第四章 循环系统药物 第五节 NO供体药物
谢谢！
SIN-1
NN N
N O
O2 O
NN
N + NO
非硝酸酯类药物－硝普钠
Sodium Nitroprusside 为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
Na2[Fe(NO) (CN)5]
学习要求
重点药物 硝酸甘油
NO供体药作用机制
O2NO
ONO2 ONO2
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
4 循环系统药物
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重
要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO生理作用的研究
18000篇论文研究NO 92年NO被Science选为当年明星分子 美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO
O2NO H O
HO H O
ONO
亚硝酸异戊酯
O H
ONO2
O H
ONO2
硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯
非硝酸酯类药物－吗多明
Molsidomine 1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构） 需在体内代谢后才能释放出NO分子
O
吗 多 明O
N N+ N O
O N- O
肝 O
N N
OH-
N O NH
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
•在一定条件下释放得到外源性NO分子 • 为治疗心绞痛的主要药物
二、硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 硝酸异山梨酯
循环系统药物
O NO2
O O
O光 O NO2
O O
O O NO
二氢吡啶环芳构化
二氢吡啶环芳构化 硝基转变为亚硝基
代谢：体内代谢产物均无活性
H N
O O
O - 2H
O NO2
N
O O
O O NO2
N OH
[O]
O
O
OH O NO2
N O
O
O
O NO2
N
O O
OH O NO2
合成——Hantzsch反应
H N
O O
HO
OH KHSO4
O
体内代谢产物
·1,2-甘油二硝酸酯 · 1,3-甘油二硝酸酯 ·甘油单硝酸酯 ·甘油
硝酸甘油
甘油二硝酸酯
甘油单硝酸酯
尿液、胆汁
排出体外
CO2
甘油 极性化合物
糖原、蛋白质、脂质、核苷
第六节 强心药
强心药：亦称正性肌力药，能 选择性增强心肌收缩力，临床 上主要用于治疗充血性心力衰 竭（CHF）的药物。
盐酸地尔硫卓
苯并硫氮卓类
O
S
OCOCH3 ·HCl
N
O
N
O
S
2 3
5
N
OCOCH3 ·HCl
O
N
P130
• 苯并七元硫氮杂卓 • C2、C3为手性碳 • 2-对甲氧基苯基 • 5-二甲胺基乙基
• 内酰胺结构 • 2,3-顺式取代 • 3-乙酰氧基 • 两个N：酰胺与叔胺
叔胺碱性，盐酸成盐
旋光性：顺式D-异构体活性最高 代谢：脱乙酰基、N-脱甲基、O-脱甲基
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失
4 循环系统药物习题
第四章循环系统用药习题4.2 抗慢性心功能不全药一.、单选题1.强心苷加强心肌收缩力是通过：A.阻断心迷走神经B.兴奋β受体C.直接作用于心肌D.交感神经递质释放2.强心苷最大的缺点是：A肝损伤 B.肾损伤 C.给药不便 D.安全范围小二、多选题1.强心苷在临床上可用于治疗：A.心房纤颤B.心房扑动C.室上性心动过速D.室性心动过速E.心衰4.3 抗心绞痛药一、单选题1.关于硝酸甘油的叙述错误的是：A.扩张静脉血管,降低心脏前负荷B.扩张动脉血管,降低心脏后负荷C.减慢心率,减弱心肌收缩力而减少心脏作功D.加快心率,增加心肌收缩力2.不具有直接扩张冠状动脉的药物是A.普奈洛尔B.硝酸异山梨酯C.硝酸甘油D.维拉帕米3.普萘洛尔禁用于哪种病症：A.阵发性室上性心动过速B.原发性高血压C.稳定型心绞痛D.变异型心绞痛4.变异型心绞痛不能选用：A.普萘洛尔B.硝苯地平C.硝酸甘油D.硝酸异山梨酯5.硝酸甘油没有的不良反应是：A.头痛B.升高颅内压C.心率过快D.心率过慢6.硝酸酯类治疗心绞痛的缺点是A.心率加快B.室壁张力降低C.心室舒张末期压力降低D.外周阻力下降7.硝酸甘油用于预防心绞痛时，哪种给药途径不可取A.口服B.舍下含化C.雾化吸入D.软膏涂于前臂.胸及背部皮肤二、多选题1.硝酸甘油的抗心绞痛作用A.扩张静脉血管,降低心脏负荷B.扩张冠状动脉和铡侧支血管,促进侧支血管开放,增加缺区的血流量C.降低左心室舒张末期内压,减轻心内膜下血管所受的挤压,增加心内膜下缺血区血流量D.扩张动脉血管,降低外周阻力,降低心脏后负荷E.减弱心肌收缩力,减少心输出量而降低心肌耗氧量2.普萘洛尔抗心绞痛机制为A.减慢心率,减少耗氧量B.减弱心肌收缩力,降低心肌耗氧量C.扩张外周血管,降低心脏后负荷,减少作功,降低心肌耗氧D.扩张冠状动脉,增加冠状动脉流量,增加心肌供血供氧E.延长心舒张期,促进血液从心外膜流向心内膜缺血区3.硝酸甘油和普萘洛尔合用治疗心绞痛A.两药都降低心肌耗氧量,合用后可产生协同抗心绞痛作用B.两药都可扩张冠状动脉,合用后可明显增加冠状动脉流量C.硝酸甘油加快心率和加强心肌收缩力可被普萘洛尔取消D.普萘洛尔收缩处周血管可被硝酸甘油取消E.普萘洛尔使射血时间延长,心室容积增大可被硝酸甘油取消4.加快心率的抗心绞痛药有A.硝酸异山梨酯B.维拉帕米C.硝酸甘油D.普奈洛尔E.氨氯地平三、简答题1．简述常用的抗心绞痛药有哪些类别并举出代表药物。
4-1-β-受体阻滞剂-07-10
日本武田公司 美国惠氏公司
38 37
心血管药物的分类-按疾病 心血管药物的分类• 强心药 • 抗心绞痛药物 • 抗心律失常药物 • 抗高血压药物 • 降血脂药物 • 抗血栓药
心血管药物的分类—作用机制 心血管药物的分类 作用机制
• 作用于 –离子通道 离子通道 –受体和递质 受体和递质 –酶 酶 1 2 3 4 5 6 7 β-受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂 NO供体药物 NO供体药物 强心药 调血脂药
基本结构： 基本结构：
OH R O H N OH R` N H
β-受体激动剂 肾上腺素） （肾上腺素）
β-受体拮抗剂 普萘洛尔） （普萘洛尔）
O
[Synthesis]
OH
OH
N H
O Cl
H 2N
O OH + O Cl O H2N
O OH
NH HCl
O OH
N H . HCl
[Chemical Property]
本病多见于男性，多数病人在 岁以上 劳累、情绪激动、 岁以上， 本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、受 阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。 寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。
3.心肌梗塞 3.心肌梗塞
梗塞时表现为持续性剧烈压迫感,闷塞感,甚至刀割样疼痛, 梗塞时表现为持续性剧烈压迫感,闷塞感,甚至刀割样疼痛, 位于胸骨后,常波及整个前胸,以左侧为重。 位于胸骨后,常波及整个前胸,以左侧为重。
意外受伤和中毒：40人 4 意外受伤和中毒：40人 5 消化系统： 消化系统： 20人 20人
心脑血管疾病占所有死亡的32% 心脑血管疾病占所有死亡的32%
第四章钙通道阻滞剂
二氢吡啶类钙拮抗剂－1
3'
X
2'
R1OOC
5 6
H
4 1 3 2
COOR2 R3
8
H 3C
N H
二氢吡啶类钙拮抗剂－2
药名 硝苯地平 Nifedipine 尼群地平 Nitrendipine R1 CH3 R2 CH3 R3 CH3 X 2'-NO2
C2H5
CH3
CH3
3'-NO2
尼索地平
Nisoldipine 尼鲁地平 Niludipine
22
20
其它类钙拮抗剂－1
N CH2 N CH2CHCH2OCH2CH(CH3)2 苄普地尔 Bepridil
NH CH2 CH 哌克昔林 Perhexiline
21
其它类钙拮抗剂－2
CH3 CHCH2CH2NHCH 芬地林 Fendiline
CH3 CHCH2CH2NHCHCH2 普尼拉明 Prenylamine
第一节 b-受体拮抗剂的构效关系
S构型异构体活性强， R构型异构体活性降低 或消失 O H OH 可以是苯、萘、杂环、稠环 和脂肪性不饱和杂环等，可 有甲基、氯、甲氧基、硝基 等取代基，2,4-或2,3,6-同时 取代时活性最佳 N H OH H N H
用S，CH2或NCH3取 代，作用降低
芳氧丙醇胺
脱O－甲基
OH
脱乙酰基
OH
O
CH2CH2N(CH3)2
脱N－甲基
NHCH3
19
二苯基哌嗪类钙拮抗剂
X CH X N N CH2 CH CH
X=H，桂利嗪 Cinnarizine X=F，氟桂利嗪 Flunarizine
生物药剂学第四章
根据V计算期望药物浓度所需的给药量 根据V大小评估药物分布特征
– 药物与蛋白结合程度 – 药物在体液中分布量 – 组织对药物的摄取程度
根据V大小评估药物分布特征
体重60kg的成人总体液约36L，其中血浆 2.5L、细胞间液8L、细胞内液25L。
药物体内分布特征的三种情况 – V=36L: 组织药物浓度与血药浓度相等，各 组织均匀分布 安替比林均匀分布在全身，表观分布容积36L 左右
4、蛋白结合率的测定方法
蛋白结合率的测定是新药研究开发的重 要内容。 蛋白结合率的测定方法：
平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝 胶过滤法等
平衡透析法
测定过程如下：一个透析池由半透析膜一
分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个
系统在37℃ 生理温度环境下保温至平衡；
平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液
血液循环与淋
巴循环示意图
一、淋巴循环及淋巴管结构特点 1.淋巴循环
毛细－小－大－总淋巴管－静脉 2.淋巴管：管径粗、为一层上皮细胞覆盖的 薄壁细管、 有小孔和缺口。
所以，通透性 非常大。
二、药物向淋巴管的转运
1.从血液向淋巴液的转运
静脉注射时药物全部进入血液，其后向末梢组织中
的淋巴液转运。
药物与蛋白结合多为非特异性，理化性 质相近的药物可竞争相同结合位点
– 血浆蛋白结合率高的药物影响显著， 如甲苯 磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。 – 组织蛋白结合率也可受到影响，如米帕林特
异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕
林游离，导
代谢、排泄速度
作用部位药物浓度，药 物－受体相互作用
相 关 性 良 好
药理作用的大小：药效起始 时间、强弱作用、持续时间。
循环系统药物
Nifedipine理化性质
• 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
二氢吡啶类药物立体结构
• X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 • 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
4-取代苯氧丙醇 胺类化合物
选择性β1受体阻滞剂特点
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用 • 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性β1受体阻滞剂
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
• 治疗高血压、心绞痛 • 不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
• 口服吸收完全，半衰期3～7h • 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 • 代谢途径 – 脱甲基 – 去氨基 – 氧化
第一节 β-受体阻滞剂
β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
• 主要分布：
β1-受体 β2-受体 心脏 血管和支气管平滑肌
• 同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为5：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7
β-受体阻滞剂分类
①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1 和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔 ②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的 β受体阻滞剂：对 α、 β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
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第四章 循环系统药物一、单项选择题1.非选择性-受体阻滞剂普萘洛尔的化学名是（ ）A.1-异丙氨基-3-[（对-(2-甲氧基乙基)苯甲氧基]-2-丙醇B.1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺C.1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇D.1，2，3-丙三醇三硝酸酯E.2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧基)戊酸2.属于钙通道阻滞剂的药物是（ ）A. B .C. D.E.3.华法林钠在临床上主要用于（ ）A.抗高血压B.降血脂C.心力衰竭D.抗凝血E.胃溃疡4.下列哪个属于Vaughan Williams 抗心律失常药分类法中第Ⅲ类药物（ ）A.盐酸胺碘酮B.盐酸美西律C.盐酸地尔硫D.硫酸奎尼丁E.洛伐他丁5.属于Ang Ⅱ受体拮抗剂是（ ）A.氯贝丁酯B.洛伐他丁C.地高辛D.硝酸甘油E.氯沙坦6.哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光（ ）A.硫酸奎尼丁B.盐酸美西律C.卡托普利D.华法林钠E.利血平7.口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是（ ）A.甲基多巴B.氯沙坦C.利多卡因D.盐酸胺碘酮E.硝苯地平8.盐酸美西律属于（ ）类钠通道阻滞剂（ ）A.Ⅰa B .Ⅰb 、 C.ⅠcD.ⅠdE.上述答案都不对9.属于非联苯四唑类的Ang Ⅱ受体拮抗剂是（ ）N H C O O C CH CH 3CH 3O OCH 3NO 2CH 2CH 2CH 2CH 3CH 3C CH 3CH 3COOH O HS CH 2CH CH 3N COOHC O O C O I I OCH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3N CH 2CH 3CH 2CH 3H N CH 3CN O NA.依普沙坦B.氯沙坦C.坎地沙坦D.厄贝沙坦E.缬沙坦10.下列他丁类调血脂药物，哪个不属于2-甲基丁酸萘酯类药物（ ）A.美伐他汀B.辛伐他汀C.洛伐他汀D.普伐他汀 E .阿他伐他汀11．强心苷药物的配糖基甾核的立体结构对药效的影响很大，其中，C-17位的内酯为以下哪种时相对活性最强（ ）A ．β-构型，有双键存在B ．α-构型，有双键存在C ．都相同D ．β-构型，双键被还原E ．α-构型，无双键12．Milrinone(米力农)属于哪类正性肌力药（ ）A ．强心苷类B ．磷酸二酯酶抑制剂类C ．钙敏化剂类D ．钙拮抗剂类E ．离子通道阻断剂类13．下列关于NO 供体药物的表述中不正确的是（ ）A ．NO Donors Drug 在生物条件下释放得到外源性NO 分子而舒张血管B ．除了硝酸酯类处，NO Donors Drug 还包括吗多明和硝普钠等药物C ．硝酸酯类吸收快、起效快，但不稳定，有一定副作用D ．硝酯酯类的药理作用水平与分子中的硝酯酯基团个数有关E ．经过肝首过效应后，大部分被代谢，故硝酯酯类药物血药浓度较低14．作为ⅠA 类钠离子通道阻滞剂，Quinidine （奎尼丁）由于发生羟基化而失活的的位置是（ ）A ．喹啉环的8′位B ．喹啉环的2′位C ．喹宁环的2位D ．喹宁环的4位E ．喹宁环的双键15．在光和热的影响下，Reserpine （利血平）的何处发生差向异构化，生成无效的差向异构体（ ）A ．3α-HB ．3β-HC ．15α-HD ．20α-HE ．17α-甲氧基16．具有下列化学结构的药物是（A ．Cloonidine （中乐定，中枢α-肾上腺素受体激动剂）B ．Moxonidine （莫索尼定，中枢α-肾上腺素受体激动剂）C ．Methydoba （(甲基多巴，中枢α-肾上腺素受体激动剂）D ．Phentolamine （酚妥拉明，α-肾上受体拮抗剂）E ．Enoximone （依诺昔酮磷酸二酯酶抑制剂）17．关于HMG-CoA 还原酶抑制剂Lovastatin （洛伐他汀）的构效关系的论述中，不正确的是（ ）A ．与HMG-CoA 具有结构相似性，对HMG-CoA 还原酶具有高度亲和性B ．分子中的3-羟基己内酯的部分是活性的必需基团C ．分子中的二甲基丁酸部分是活性的必需基团HD ．芳香环、芳香杂环及含双键脂肪性的存在是必要的E ．3-羟基己内酯与含双键脂肪性环之间以乙基或乙烯基为好18．Quinidine （奎尼丁）为（ ）A ．非苷类强心药B ．ⅠA 类钠离子通道阻滞剂，抗心律失常药C ．烷胺类抗心律失常药D ．ⅠC 类钠离子通道阻滞剂，抗心律失常药E ．作用于中枢神经系统的抗高血压药19．通过松弛血管平滑肌而过到降压止的的Hydrazine 盐酸盐口服很快被吸收，24h 后有75%以代谢物或原型通过肾排泄，决定体内代谢反应的步骤为（ ）A ．氧化B ．乙酰化C ．葡萄糖醛酸酯化D ．甲基化E ．还原20．钙拮抗剂Nifedipine （硝苯地平）在临床上用于（ ）A ．肾性和原发性高血压，心力衰竭B ．心律失常、急性或慢性心力衰竭C ．阵发性心动过速、期前收缩D ．预防和治疗冠心病、心绞痛及顽固性重度高血压E ．阵发性心动过速、心绞痛21．降压药Captopril （卡托普利）属于下列药物类型中的哪一种（ ）A ．碳酸酐酶抑制剂B ．PDE 抑制剂C ．钙敏化剂D ．ACEIE ．HMG-CoA 还原酶抑制剂22． Lovastatin （洛伐他汀）是下列药物类型中的哪一种（ ）A ．NO 供体药物B ．ACE 抑制剂C ．钙通道拮抗剂D ． HMG-CoA 还原酶抑制剂E ．血管紧张素II 受体拮抗剂23．按照Vaughan Willinms 的分类方法，Quinidine （奎尼丁）属于下列抗心律失常药中的哪一类（ ）A ．A 类B ．ⅠB 类C ．Ⅱ类D ．Ⅲ类E ．Ⅳ类24．具有下列结构的药物在临床上作为（ ）A ．A 2受体拮抗剂，抗高血压B ．ACEI ，抗高血压C ．钙拮抗剂，血管扩张药D ．NO 供体药物，血管扩张剂E ．PDE 抑制剂25．肾上腺素β受体阻断剂的立体构型为（ ）A.只能是R-构型B.只能是S-构型C.可以是R-构型，也可以是S-构型D.只能是1R, 2R-构型E.只能是1S, 2S-构型26．下列药物中，哪个不属于肾上腺素能β受体阻断剂（ ）A.普萘洛尔B.纳多洛尔C.艾司洛尔D.特拉唑嗪E.美托洛尔27．下列药物中，哪个属于β受体阻断剂（ ）A.硫酸沙丁胺醇B.酚妥拉明C.普萘洛尔D.麻黄碱E.特拉唑嗪二、配比选择题【1～5】2CH 3A.利血平B.哌唑嗪C.甲基多巴D.利美尼定E.酚妥拉明1.专一α1受体拮抗剂，用于充血性心衰2.兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩血管3.主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗4.分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢α2受体，扩血管5.作用于交感神经末梢，抗高血压【6～10】A.分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B.分子中含联苯和四唑结构C.分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D.结构中含单乙酯，为一前药E.为一种前药，在体内，水解为β-羟基酸衍生物才具活性6.洛伐他汀（）7.卡托普利（）8.地尔硫（）9.依那普利（）10.氯沙坦（）【11～15】A.乙酰唑胺B.辛伐他汀C.拉贝洛尔D.雷米普利E.吉非罗齐11.HMG-CoA类降血脂药12.苯氧乙酸类降血脂药13.ACEI类降压药14.b-受体阻滞剂类抗高血压药15.碳酸酐酶抑制剂类抗高血压药【16～20】A.易被氧化变色（尤其是在碱性条件下），应避光保存。
氧化使溶液颜色加深B.黄色结晶粉末，极易溶于丙酮等溶剂中。
光照和氧化剂存在下易被氧化降解，其体内代谢物均无活性，80%有肾排泄C.其盐酸盐为针状晶体。
分子中有两个手性碳原子，其中以顺式d-异构体活性最强，易被吸收，但生物利用度较低，主要代谢包括脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基等D.白色颗粒状固体，有两种光学异构体，结构中含有六氢吡啶，碱性较强，药用其醋酸盐。
醋酸盐液稳定，光照促进分解，在胃肠道被迅速吸收，生物利用度达85%以上E.溶于水、乙醇等，其左旋体活性强，对热稳定，光照和酸的存在都易引起氧化分解16.硝苯地平17.氟卡尼18.甲基多巴19.普萘洛尔20.地尔硫卓三、多项选择题21.二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是A.1，4-二氢吡啶环为活性必需B.3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C.3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响小,但不对称酯影响作用部位D.4-位取代基与活性关系（增加）：H ＜甲基＜环烷基＜苯或取代苯基E.4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降22.属于选择性1受体阻滞剂有A.阿替洛尔B.美托洛尔C.拉贝洛尔D.吲哚洛尔E.倍他洛尔23.喹尼丁的体内代谢途径包括A.喹啉环2-位发生羟基化B.O-去甲基化C.奎核碱环8-位羟基化D.奎核碱环2-位羟基化E.奎核碱环3-位乙烯基还原24.NO 供体药物吗多明在临床上用于A.扩血管B.缓解心绞痛C.抗血栓D.哮喘E.高血脂25.影响血清中胆固醇和甘油三酯的药物是A.B.C. D.E. 26.硝苯地平的合成原料有A.-萘酚B.氨水C.苯并呋喃D.邻硝基苯甲醛E.乙酰乙酸乙酯27.盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物有A.N -去烷基化合物B.O -去甲基化合物C.N -去乙基化合物D.N -去甲基化合物E.S -氧化28.下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是A.属于噻吩并四氢吡啶衍生物B.分子中含一个手性碳C.不能被碱水解D.是一个抗凝血药E.属于ADP 受体拮抗剂29.作用于交感神经末梢的降压药在A.哌唑嗪B.利血平C.甲基多巴D.胍乙啶E.酚妥拉明30.关于地高辛的说法，错误的有A.结构中含三个-D-洋地黄毒糖B.C 17上连接一个六元环C.属于半合成的天然苷类药物D.能抑制磷酸二酯酶活性E.能抑制Na +/k +-ATP 酶活性 O O 2O 2NO H H Cl CO C CH 33COOCHCH 3O 3CH 3CH 3O O HO O C O CH 3CH 2CH CH 3N COOH COOH OCOCH 3四、问答题1.以普萘洛尔为例，分析芳氧丙醇类 -受体阻滞剂的结构特点及构效关系。
2.简述钙通道阻滞剂的概念及其分类3.从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
4.以卡托普利为例，简要说明ACEI 类抗高血压的作用机制及为克服卡托普利的缺点，对其进行结构改造的方法。
5.写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。
6.简述NO 供体药物扩血管的作用机制。
7.洛伐他汀为何被称为前药？说明其代谢物的结构特点。
8.简要说明ACEI 的作用机制及优点。