奶牛用生殖激素的GMP标准化生产
雌激素在奶牛生产中的应用
雌激素在奶牛生产中的应用雌激素（E）是一类化学结构相似，分子中含有18个碳原子的类固醇激素，是与动物繁殖有直接关系的生殖激素。
动物机体内E主要来源于卵巢的卵泡内膜细胞和卵泡颗粒细胞。
此外，黄体、胎盘、肾上腺皮质、雄性动物的睾丸也可以少量分泌。
体内以17β-雌二醇（E2）为主，其次是雌酮和雌三醇等。
另外，某些植物也可以产生大量对动物具有生物活性的E。
生产中常用的E，以人工合成的为多见。
在奶牛生产中E的应用非常广泛。
临床上主要与其它生殖激素配合使用，用于诱导发情和泌乳，治疗胎衣不下、子宫内膜炎，催产，引产，人工诱导流产，排出子宫内容物，化学去势等。
给未孕乏情母畜使用E后，最显著的特点就是使母畜表现发情行为。
因而有些应用者用于诱导发情，但往往不理想，发情配种而不孕，影响了E的作用，使畜主产生激素不可用的误解，因而有必要讨论E的实际应用。
雌激素对成年母牛的生理功能E的作用是多方面的，往往与生理时期有密切关系，并与多种生殖激素发生协同和拮抗作用而发挥其生理功能。
在发情周期、妊娠、分娩、泌乳过程中，对卵巢、生殖道、大脑皮层中枢神经系统、下丘脑、垂体的生理功能有调节作用。
维持母牛正常的生殖机能。
雌激素在生产中的应用诱导发情和同期发情是与孕激素（P）协同而实现的。
用P处理乏情母牛，连用7天～12天，人为延长黄体期，停用P后2天―5天即可出现正常发情。
在这一过程中，用小剂量E在P处理的第1天～2天或全程使用，会增强P的处理效果。
目前所用的孕激素同期发情方案及新西兰阴道埋植孕酮装置（CIDR）就是这一原理。
现例举某诱导发情方案：用18―甲基炔诺酮30mg,加少量消炎粉，装入带小孔的塑料细管内，埋植于耳背皮下。
同时肌注本品5mg和苯甲酸雌二醇4mg,9天后取出塑料细管，过72小时、96%小时两次定时输精。
受胎率与正常发情差异不显著。
有些单独使用E类诱导乏情母牛发情，用后2天～4天80%以上的母牛出现发情。
症状明显，但大多数不排卵。
应用PMSG、氯前列烯醇药物提高奶牛场奶牛繁殖效率及缩短奶牛产犊间隔
HeiIongjiang AnimaI Science奶牛肉牛and V eterinary M edicine NO.32005不成型；但当水分较高时，不易干燥，饲料容易发霉变质；当水分过高时，也不成型。
糖蜜具有黏结性，但在试验中对TMR 成型品质影响较小，主要是因为糖蜜没有经蒸汽加热、高压喷洒，不能形成雾状小滴均匀地分散在饲料颗粒间，而是以斑点状态无规律、不均匀地群居在饲料中的某些位置。
日粮中添加一定量的糖蜜，可改善适口性，提高能量浓度，但添加量不宜超过3%。
膨润土可明显提高TMR 成型品质。
它具有黏结性，以粉粒状态存在，可均匀地分散在饲料中，形成相对均一稳定的溶液。
当TMR 进入压块机环模后，受热时产生的水蒸气在物料颗粒表层形成薄层水膜，使得膨润土变湿，具有黏结性，在模孔内的挤压力作用下，饲料颗粒黏结成型。
膨润土的添加量增大时，TMR 成型品质在提高。
膨润土是一种瘤胃调控剂，能提高奶牛产奶量，但添加量过大时，会降低日粮营养浓度，添加量应在3%左右。
苜蓿干草的成型性能比玉米秸秆好，所以增大苜蓿干草与玉米秸秆的比例，可提高TMR 成型品质。
我国有丰富的秸秆资源，开发利用秸秆成型饲料，可提高养殖效益，缓解牧区春夏青黄不接之季饲草紧缺的矛盾，且便于运输，所以在TMR 中添加经生化复合处理的秸秆农副产品，既考虑了动物的营养需求，也有利于封山禁牧和缓解草场放牧压力。
但秸秆添加比例不宜过高，高的添加比例不仅降低了日粮营养浓度，且不利于TMR 成型。
从表2、表3和图1可知，水分和膨润土之间存在着交互作用，当水分含量较低时，膨润土对TMR 成型品质的影响表现不突出，当物料水分达到一定程度后，膨润土能显著改善TMR 成型品质，在以后的试验中应研究合理的交互模型。
试验没有涉及工艺参数对TMR 的影响，试验工艺属于冷式压块，若采用蒸汽调质TMR ，压块效果可能会更好。
试验过程中采用的模孔压缩比为5!1，根据观察，若采用7!1或再大一些，成型效果可能会更好；精粗比为5!5或6!4的TMR 成型性能较精粗比为4!6的更差，如何使它们成型仍需研究。
生殖激素在奶牛中应用对奶制品的安全性
生殖激素在奶牛中应用对奶制品的安全性1、苯甲酸雌二醇奶牛吸收苯甲酸雌二醇后，苯甲酸游离而成17β-雌二醇，与内源性17β-雌二醇的结构一样。
欧州药品评价中心有关苯甲酸雌二醇的总结报告（EMEA summary repoet）对其安全性总结如下：通常血清中的浓度与奶中的浓度存在正相关关系；奶牛妊娠早期，血浆中雌激素0.007-0.01ng/ml，4-6个月显著升高至0.08-0.1ng/ml,分娩时达到2ng；奶牛使用(推荐剂量8mg)后，血清中的最高浓度在0.06-0.12ng/ml，奶中的最高浓度0.007-0.07ng/ml,低于都在生理限量范围内；由于其生物半衰期仅5-20min，使用后在血清和奶中的浓度可迅速下降；口服雌二醇的生物利用度仅为3%。
世界卫生组织（WHO）和联合同粮农组织（FAO）认为没有必要建立最高允许摄食量（ADI）和食品限量指标（MRL）标准。
国内外文献报道内源性雌激素（17β-雌二醇和雌酮）的含量范围为0.16-4.4μg/kg。
奶牛使用8mg苯甲酸雌二醇，以奶中的最高浓度0.07ng/ml计算，奶制成奶粉后，每克仅含0.7ng,相当于0.7μg/kg，即每kg奶粉内源性雌激素增加0.7μg。
日常使用时，假如有1%的产奶牛使用苯甲酸雌二醇，每kg奶粉内源性雌激素平均仅增加0.007μg。
苯甲酸雌二醇是我国唯一合法使用的雌激素，并规定弃奶期7天，虽然在理论上说，不弃奶也能保证安全，执行弃奶期7天就绝对安全了。
2、黄体酮黄体酮虽然是人工合成的，但与内源性孕酮结构一致。
欧州药品评价中心有关黄体酮的总结报告（EMEA summary repoet）对其安全性总结如下：血清中的浓度与奶中的浓度存在正相关关系；奶牛妊娠期，从第14-16日起到临产，血浆中孕酮在 10ng/ml左右；怀孕奶牛所产奶中含量在20-35.7ng/ml；奶牛使用(推荐剂量125mg)后，只有前几次挤出的奶含量高，但浓度绝不超过生理限量；动物体内半衰期3-90min，人体内107-221min；孕妇每天分泌的黄体酮量92-523mg；口服黄体酮的生物利用度仅为10%；欧州药品评价中心（EMEA）认为没有必要建立MRL。
常用生殖激素的功能及其在奶牛生产中的应用
３１１ 生理 功能 ． ．
具有类 似Ｆ Ｈ．ｌＨ的双 重功 能 ，但似 Ｓ ￣Ｌ Ｉ Ｚ
黄 体溶 解而 诱 导发情 ；还 具有加 压素 的作用 ，即抗利尿 和 使 血压 升 高 ；能 使输 卵管 收 缩 频 率增 加 一 提 高 受 胎
率。
近年来 ，随着奶 牛产业 的迅速 发展 ，奶牛的单产量也
有 了不 断提 高 ，因此奶 牛的繁 殖障 碍也越 来越 严重 ，例 如 奶牛 不发情 、发 情不 明显 、发情 无规 律 、受胎率 低 。
针 对这 些 问题 ，除满足 奶牛 的正 常营养 外 ，正确合 理运 用 生殖 激素 还非 常重要 。笔 者根据 多年 从事 奶牛 生产 的 实践经 验 ，将 生殖激 素 的功能及 在奶 牛生产 的应 用介 绍
１１Ｉ 生 理 功 能 下 丘脑 分 泌 的促 性 腺激 素 释 放 激 素 ． ． （ ｎ Ｈ 进入血 液后 ，经垂 体 门脉 系统 作用于腺 垂体 ，促 ＧＲ ） 进垂体促黄 体素（Ｈ） Ｓ Ｌ 和Ｆ Ｈ的分泌和释放 ，而促 性腺激素 释 放 激 素 （ Ｒ 对 促 黄 体 素（ Ｈ 分 泌 的 促 进作 用 比对 Ｇｎ Ｈ） Ｌ ） Ｆ Ｈ分泌的促进作用 更迅 速。生理剂量 时可促进 垂体合成 Ｓ 和 释放 促卵泡 素河 促黄 体素 ，大剂 量长 期使用 会产 生抑
生 ，卵泡 液 的分泌 。（ ）与 促黄 体素（Ｈ 合作 ，促 进卵 ２ Ｌ）
泡成熟排 卵；能影响卵泡的数量。
２１ 应 用 （ ）治 疗 卵 巢 静 止 、卵 泡 发 育 停 滞 ； 治 疗 ．． ２ １
多卵泡 发育（ 结合使用 促黄体素） ２ 。（ ）胚胎移植 时对 供体 作超排 处理。 ２２ 促黄体素（Ｈ） ． Ｌ
宁波市三生药业有限公司翁士乔奶牛用生殖激素的GMP标
宁波市三生药业有限公司翁士乔奶牛 用生殖激素的GMP标
v 7.注射用促黄体素释放激素A3（国家二类新药） 标准来源：《兽药质量标准》2003年版 制订者：宁波Байду номын сангаас三生药业有限公司
v 8.氟孕酮栓（国家三类新药） 标准来源：《兽药质量标准》2003年版 制订者：浙江仙居制药有限公司
2. 我国国标制订情况
v 1. 黄体酮、缩宫素、苯甲酸雌二醇、 绒促性素
标准来源：中国兽药典2005版 制订者：中国兽药典委员会 v 2. 注射用垂体促卵泡素 标准来源：《 兽药规范》1992年版一部，
《 地标准升国标》2006年版二册。 制订者：中科院动物研究所
宁波市三生药业有限公司（超排用）
宁波市三生药业有限公司翁士乔奶牛 用生殖激素的GMP标
v 9. 国外进口标准 a.律胎素 b.康生露 c.促性腺激素释放激素注射液
注：国内生殖激素标准存在的问题 a. 有些制剂标准但无原料标准； b. 有统一标准品的产品少； c. 与国际标准比还有一定的差距。
原料药 辅料
检验
生产过程 控制
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检验
洁净区监测 工艺用水监测 工序质量监督 批记录审核
成品检验
质量控制流程图
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9.产品销售与收回
v 公司营销部对每批产品都有销售记录，根据销售 记录能追查该批产品的生产、质检、售后情况， 销售记录保存至有效期后一年。
7. 生产管理
v 制订每一产品生产工艺规程、岗位操作规程，在 生产操作中严格遵照执行，及时、正确填写岗位 操作原始记录和批生产记录 。
生殖激素在奶牛繁殖上的应用(二)
11
D-氯前列醇，代谢快，无残留
D-氯前列醇则主要代谢途径——侧链羧基的β-氧化
约50%给药剂量的D-氯前列醇经尿液或粪便代谢。其中尿液中的主 要代谢物包括药物本身（约占10-14%），teranor acid代谢物（约占 37%）和极性化合物（约占26~32%） D-氯前列醇（钠）经乳汁消除的量不到总给药剂量（150μg）的1%
21
【产品特点】：前列腺素类药。D-氯前列醇是自然存在的前列腺素PGF2α 的一种功能合成类似物，具有强效溶解黄体作用，D-氯前列醇比氯前列醇 （外消旋混合物）活性强。引起功能黄体的快速消退，从而导致孕酮产量 的快速下降。黄体溶解后卵巢开始卵泡发育，母畜恢复正常发情与排卵。 D-氯前列醇同时能引起子宫平滑肌收缩。对子宫有收缩作用。奶牛【应用 】：1、D-氯前列醇钠注射液效果优于普通氯前列醇钠；2、 D-氯前列醇钠 0.15mg/头, 20ML/瓶，可以连续注射10头牛，使用更方便，节省成本。适 用于奶牛定时授精技术与产后保健；（普通氯前列醇钠需要0.4mg/头，2 瓶注射一头牛，操作较为繁琐）3、 D-氯前列醇钠休药期0，奶质更安全； （普通氯前列醇钠休药期为1天，氨基丁三醇氯前列腺素F2α 休药期1天） 4、 根据众多牧场在实际使用情况反映，采用D-氯前列醇钠的奶牛卵巢较 为柔滑；（多次使用普通氯前列醇钠/氨基丁三醇氯前列腺素F2α，容易导 致奶牛卵巢硬化）
1. 受体：PGF2α受体，分布于黄体和子宫肌层
受体亲和力高 D-氯前列醇与黄体细胞上的PGF2α受体的亲和力约为DL-氯前列醇 的150倍（P＜0.05），而与子宫肌层的PGF2α受体亲和力则相差约10倍 （P＜0.05）
9
D-氯前列醇-溶解黄体的主角
2. 体内生物活性
奶牛饲养兽药标准
牧场兽药采购、验收、使用标准1范围本标准规定了奶牛饲养过程中允许使用的兽药种类及其采购、验收、使用准则。
本标准适用于奶牛饲养过程的生产、管理。
2规范性引用文件下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。
凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。
凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
中华人民共和国兽药典中华人民共和国兽药规范中华人民共和国兽用生物制品质量标准兽药管理条例中华人民共和国动物防疫法进口兽药质量标准兽药质量标准饲料药物添加剂使用规范3术语和定义下列术语和定义适用于本标准。
3.1奶牛 dairy cattle以产乳性能为主要选择目的，经过系统选育，达到一定水平的专门化牛种的统称。
3.2兽药 veterinary drug用于预防、治疗和诊断畜禽等动物疾病，有目的地调节其生理机能并规定作用、用途、用法、用量的物质（含饲料药物添加剂）。
包括：血清、疫苗、诊断液等生物制品；兽用的中药材、中成药、化学原料及其制剂；抗生素、生化药品、放射性药品。
3.2.1抗菌药 antibacterial drug能够抑制或杀灭病原菌的药物，其中包括中药材、中成药、化学药品、抗生素及其制剂。
3.2.2抗寄生虫药 antiparasiticdrug能够杀灭或驱除动物体内、体外寄生虫的药物，其中包括中药材、中成药、化学药品、抗生素及其制剂。
3.2.3生殖激素类药 reproductive hormonic drug直接影响或间接影响动物生殖机能的激素类药物。
3.2.4疫苗 vaccine由特定细菌、病毒、立克次氏体、螺旋体、支原体等微生物以及寄生虫制成的主动免疫制品。
3.2.5消毒防腐剂 disinfectant and preservative用于杀灭环境中的有害微生物、防止疾病发生和传染的药物。
注射用促黄体素释放激素A2
品质第一
服务永恒
进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工 艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的 微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录 存档。 洁净室(区) 应密封。空气洁净度级别不同的相 邻洁净室(区)之间应有指示压差的装置，压差应 符合要求。 洁净室(区)的温度和相对湿度应与兽药生产工艺 要求相适应。温度应控制在18-26℃，相对湿度 控制在30-65%。
9. 国外进口标准 a.律胎素 b.康生露 c.促性腺激素释放激素注射液 注：国内生殖激素标准存在的问题 a. 有些制剂标准但无原料标准； b. 有统一标准品的产品少； c. 与国际标准比还有一定的差距。
品质第一
服务永恒
二、中国兽药生产质量管理规范要点
兽药生产质量管理规范 即Good Manufacture Pratice 简称GMP规范
品质第一
服务永恒
5.
卫生
公司应建立一整套环境、工艺、厂房、人员 、设 备、容器、管道等的清洁消毒规程，并严格遵照 执行。 工作服的选材、式样及穿戴方式与生产操作和空 气洁净度级别相适应。 并规定工作服的清洗、整 理、消毒灭菌操作规程。 进入洁净室的人员不得佩带饰物，不得化妆，不 得裸手与药品直接接触。 公司应建立全体职工健康档案，每年进行一次相 关项目的体检。
品质第一 服务永恒
3.3
设备
生产设备，其性能和主要技术参数均能保证生产 和产品质量控制的要求。 生产及检验用设备均应建立了一整套使用、维修、 保养、清洁规程，并由专人进行管理和记录。 用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡器等定 期由法定计量部门校验。 主要生产和检验设备均应建立档案。
品质第一
生殖激素与奶牛繁殖
生殖激素与奶牛繁殖生殖轴的概念下丘脑—促性腺激素释放激素（GnRH）催产素（OT）脑垂体---促卵泡素（FSH）促黄体素（LH）卵巢---雌二醇（E2）雌酮孕酮（P4）子宫---前列腺素（PG）生殖轴内分泌失调的几个常见病n促卵泡素：过多---卵泡囊肿缺少---卵巢机能静止卵巢萎缩多卵泡发育或两侧卵泡交替发育促黄体素：过多---持久黄体或黄体囊肿---怀孕超期缺少---卵泡囊肿---早期流产或胚胎早期死亡分娩时的生殖激素调控胎儿皮质醇上升母体子宫合成PG加强，产生溶黄体作用，血浆孕酮降低胎盘产生大量雌激素，使子宫颈、阴道、外阴、骨盆韧带变得松软血浆催产素骤升，促进子宫肌肉的收缩，刺激乳腺乳汁的分泌促性腺激素释放激素类似物2号n通用名称：促排二号、促排卵素二号Luteinizing Hormone Releasing Hormone A2 （LHRH-A2 ）人工合成的促黄体素释放激素D-丙氨酸类似物常用于：1．排卵迟缓: 有效率75%（42/56）2．卵巢静止:有效率97.4%（38/39）3．持久黄体或卵巢囊肿: 有效率86%（37/43）、87.5%（35/40）4．早期妊娠诊断: 配种后5-18，准确率93%（81/87）5无乳少乳发情周期血浆主要生殖激素浓度的变化促性腺激素释放激素类似物3号通用名称：促排三号、促排卵素三号Luteinizing Hormone Releasing Hormone A3LHRH-A3人工合成的促黄体素释放激素D-色氨酸类似物n常用于：1．促进卵巢功能的修复2．提高受胎率3.治疗卵泡发育不良、排卵迟缓4.治疗多卵泡发育5.治疗卵巢囊肿6.早期妊娠诊断GnRH及其类似物比较GnRHnpGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2nLHRH-A2npGlu-His- Trp- Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-EAnLH释放活性相当于的GnRH 16倍；FSH的释放活性相当于的GnRH 12倍。
奶牛生殖激素发展史
8
产。 （二）性腺蛋白质激素 性腺分泌的蛋白质激素主要有抑制素、激活素、卵泡抑素和松弛素。 早在 1932 年就有人提出， 曲细精管上皮能产生一种抑制 FSH 分泌的特殊因子。 随后， 莫汆模 （Mottram） 和克勒姆（Cramer）观察到大鼠睾丸损伤后导致垂体前叶细胞机能亢进，提示睾丸可以产生抑制垂体前叶 细胞的生物活性物质。同时，莫汆模和罗彻（Rocha，1932）用大鼠睾丸水溶性提取物进行试验，发现睾 丸提取物可以防止去势雄鼠垂体促性腺激素分泌细胞的机能。同年，麦库勒（McCullagh）从牛睾丸中提 出一种水溶性的非类固醇类物质，并将其命名为抑制素（inhibin，INH）。1976 年在奶牛体内提取出抑制 素。1985 年，罗伯逊（Robertson）从牛卵泡液中提取、纯化得到抑制素纯纯品；1987 年，罗伯逊和尤诺从 牛卵泡液和睾丸网液中又先后发现了两种抑制素相关肽，即激活素（activins，ATN）和卵泡抑素 （follistatins，FSN）。1990 年，蓝卡缪拉（Nakamura）等证实，FSN 为激动素的结合蛋白，通过中和 激动素的促 FSH 分泌活性而发挥生物学效应。1992 年，澳大利亚的芬莱（Findlay）等人分析 FSN 与激动 素之间的关系，证明一个摩尔分子的激动素可与两个摩尔分子的 FSN 结合。1987 年，澳大利亚费勒吉 （Forage）用 DNA 重组技术生产出牛 INHα亚单位。 在国内，1996 年，叶荣在牛树理和杨利国教授指导下，率先从猪精液中提取抑制素并用于诱导母牛超 10 数排卵 。1999 年，王诚在杨利国教授指导下于获得从卵泡液中提纯抑制素的方法；2000 年，姜勋平在杨 11 利国教授指导下合成了世界第一个抑制素基因疫苗,并发现抑制素基因免疫可以提高小鼠的产仔数 。2001 12 年，王进荣在杨利国教授指导下，利用抑制素抗体被动免疫母牛，提高了超排效果 。2003 年，茆达干在 13 杨利国教授指导下，又合成了多个类型的抑制素基因疫苗，并证实该疫苗可提高大鼠产仔数 。2005 年后， 14 15,16 张德坤、崔先利、王水莲分别在杨利国教授指导下，率先应用抑制素基因疫苗免疫母羊 和母牛 ，促进 了这些动物的卵泡发育。2008 年，韩丽在杨利国教授指导下，对原有抑制素基因疫苗进行了改进，免疫效 17 果更好 。2009 年，李超在施振旦教授指导下，利用转基因方法人工合成了抑制素，并用于主动免疫奶牛， 18 提高了超数排卵效果 。
奶牛GV期卵母细胞OPS法和GMP法超低温冷冻效果
42
动物医学进展
2009 年
第 30 卷
第 3 期 ( 总第 188 期 )
由表 1 可知 , 在 EFS30 和 EF S40 液中 , 形态正 常率分别为 68. 2% 和 69. 6% , 成熟率分别为 17. 9% 和19. 2% , 差异不显著, EDF S30 和 EDF S40 形态正 常率 分 别为 77. 4% 和 76. 1% , 成 熟 率 47. 8% 和 44. 1% , 差 异 也 不 显 著, 而 OP S 法 中 EF S 液 和 EDFS 液两组之间形态正 常率和成熟率 差显著 ( P < 0. 05) , 说明 EDF S 液冷冻 GV 期卵母细胞冷冻效 果好于 EFS 液。 2. 2 OPS 法和 GMP 法对牛 GV 期卵母细胞的影响 由表 2 可 知, OPS 法 和 GM P 法 分 别 采 用
液) , 直接投入液氮冷冻。 1. 7 解冻方法 OP S 管和 GMP 管由液氮中取出后, 直接将其 浸入 37 解冻 液 中解 冻。 在 30 恒 温 台上 在 WM1 中平衡 1 min, 再移入 WM2 中平衡 5 min, 然 后移入成熟培养液中与未冷冻的卵母细胞在同一条 件下进行培养比较。 1. 8 GV 期卵母细胞冷冻 - 解冻后的评价 解冻的冷冻卵母细胞经 1 次 ~ 3 次洗涤后, 置
建立了玻璃化冷冻法 , 不但将
操作时间缩短到 30 m in 之内, 而且方法简易, 设备 简单, 在生产中易于推广使用, 为卵母细胞及胚胎的 冷冻保存提供了有效手段 , 因而日益受到人们的重 视, 并已取得很大进展。目前许多研究者 致力于 人及家畜的卵母细胞冷冻保存技术的研究, 并有初 步成效。卵母细胞和胚胎的有效冷冻保存是保护品 种资源和拯救濒危动物不可缺少的技术保障之一, 通过对卵母细胞的冷冻保存 , 对探讨低温生物学特 性和体外受精机理的研究有着重要意义。玻璃化冷 冻因其具有方便实用的优势 , 在卵母细胞冷冻方面 受到了人们极大的重视。本试验通过使用自制 OPS ( open pulled st raw ) 毛 细 管 和 GM P ( glass mi cropipelt e) 毛细管 , 建立奶牛卵母细胞 GV 期玻璃化 冷冻体系和对玻璃化冷冻效果的对比研究。
现代奶牛edtm管理体系
3、EDTM体系符合国家奶业持续健康发展的要求，推广前景广阔。
7
现代奶牛EDTM生产技术体系主要技术推广情况
序
技术内容
号
1 机械化挤奶技术
2 牛奶质量管理
3 奶牛乳房炎防治
4 奶牛日粮配方
5
TMR饲养技术
6 牛蹄综合保健
7 奶牛暑期管理
8 奶牛饲养标准化
9 奶牛选种选配
10
DHI测定
11
后备牛管理
12
青贮的制作
覆盖牛场 （个） ≥800 ≥500 ≥500 70 ≥200 150 100 150 ≥800 60 70 100
根据北京奶牛场饲养工艺类型，结合奶牛行为、气候条件、生产 效率等因素，确立了适合北方地区的三种集约化奶牛生产工艺模式， 并配套建立与之相适应的环境控制系统。
拴系饲养
开放式牛舍
舍饲散栏
2011/7/20
不同工艺条件下的奶牛环境控制
有效的浴蹄方式
运动场管理 良好的浴蹄效果
改进暑期管理，减少奶牛热应激。
喷淋+风扇降温模式
北京市推广区域奶牛单产水平大幅度提高
公斤 14000
12000
10000 8000
7950
6000 4000
4876
2000
0
项目区奶牛单产
9535 7600
三元绿荷奶牛单产
2001年 2008年
6
2011/7/20
经济、社会及生态效益
1. 2001-2008年奶牛EDTM生产技术体系建立与推广过程中，推广区域奶 牛养殖业累计获得直接经济效益32561万元，经济效益显著。 2. 有力地推动了首都奶业从传统饲养向现代集约化饲养过渡，促进了首 都奶业的科技创新，符合国家奶业发展规划。 3、促进了首都奶业向“高产、优质、高效、安全、生态”方向迈进，推 动了首都生态型奶业格局的形成，有利于首都奶业健康可持续发展。 4、维护了首都乳制品市场的安全和首都奶业的良好形象。
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品质第一 服务永恒
一、 主要生殖激素国家标准基本情况
1.国家标准分类： 国家标准分类： 国家标准分类 a. 中国兽药典 b. 中国兽药规范 c. 新兽药标准 d. 进口兽药标准 e. 地标升国标兽药标准
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2. 我国国标制订情况 1. 黄体酮、缩宫素、苯甲酸雌二醇、 黄体酮、缩宫素、苯甲酸雌二醇、 绒促性素 标准来源：中国兽药典2005版 标准来源：中国兽药典 版 制订者： 制订者：中国兽药典委员会 2. 注射用垂体促卵泡素 标准来源： 兽药规范》1992年版一部 年版一部， 标准来源：《 兽药规范》1992年版一部， 《 地标准升国标》2006年版二册。 地标准升国标》 年版二册。 年版二册 制订者： 制订者：中科院动物研究所 宁波市三生药业有限公司（超排用） 宁波市三生药业有限公司（超排用）
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7.注射用促黄体素释放激素 （国家二类新药） 注射用促黄体素释放激素A3（国家二类新药） 注射用促黄体素释放激素 标准来源： 兽药质量标准》 标准来源：《兽药质量标准》2003年版 年版 制订者： 制订者：宁波市三生药业有限公司 8.氟孕酮栓（国家三类新药） 氟孕酮栓（ 氟孕酮栓 国家三类新药） 标准来源： 兽药质量标准》2003年版 标准来源：《兽药质量标准》2003年版 制订者： 制订者：浙江仙居制药有限公司
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二、中国兽药生产质量管理规范要点
兽药生产质量管理规范 即Good Manufacture Pratice 简称GMP规范 规范
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1.组织机构及人员要求 兽药生产企业应建立生产和质量管理机构，并配 兽药生产企业应建立生产和质量管理机构， 备一定数量的、 备一定数量的、具有专业知识和生产经验的管理 人员和技术人员。 人员和技术人员。 主管兽药生产和质量管理的负责人， 主管兽药生产和质量管理的负责人，应具有制药 或相关专业大专以上学历， 或相关专业大专以上学历，有兽药生产和质量管 理工作经验。 理工作经验。 兽药生产管理部门的负责人和质量管理部门的负 责人应具有兽医、制药及相关专业大专以上学历， 责人应具有兽医、制药及相关专业大专以上学历， 有兽药生产和质量管理的实践经验。 有兽药生产和质量管理的实践经验。
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7. 生产管理
制订每一产品生产工艺规程、岗位操作规程， 制订每一产品生产工艺规程、岗位操作规程，在 生产操作中严格遵照执行，及时、 生产操作中严格遵照执行，及时、正确填写岗位 操作原始记录和批生产记录 。 兽药生产严格遵照生产管理部发布的配制指令、 兽药生产严格遵照生产管理部发布的配制指令、 包装指令操作。 包装指令操作。 生产过程按工艺、质量控制要点进行中间检查； 生产过程按工艺、质量控制要点进行中间检查； 生产过程中防止物料及产品的交叉污染； 生产过程中防止物料及产品的交叉污染； 根据产品的工艺规格选用相应的工艺用水， 根据产品的工艺规格选用相应的工艺用水，工艺 用水已制订内控标准，并定期监测、记录； 用水已制订内控标准，并定期监测、记录；
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原料药 辅 料
检验
生产过程 控制
洁净区监测 工艺用水监测
成品检验
工序质量监督
印刷
标 签 说明书
校对
检验
批记录审核
质量控制流程图
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9.产品销售与收回 9.产品销售与收回
公司营销部对每批产品都有销售记录， 公司营销部对每批产品都有销售记录，根据销售 记录能追查该批产品的生产、质检、售后情况， 记录能追查该批产品的生产、质检、售后情况， 销售记录保存至有效期后一年。 销售记录保存至有效期后一年。 公司已建立兽药退货和收回的记录文件， 公司已建立兽药退货和收回的记录文件，对因质 量原因退货和收回的产品， 量原因退货和收回的产品，在质量管理部的监督 下销毁，并作相应的记录。 下销毁，并作相应的记录。
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5.
卫生
公司应建立一整套环境、工艺、厂房、 公司应建立一整套环境、工艺、厂房、人员 、设 容器、管道等的清洁消毒规程， 备、容器、管道等的清洁消毒规程，并严格遵照 执行。 执行。 工作服的选材、 工作服的选材、式样及穿戴方式与生产操作和空 气洁净度级别相适应。 并规定工作服的清洗、 气洁净度级别相适应。 并规定工作服的清洗、整 消毒灭菌操作规程。 理、消毒灭菌操作规程。 进入洁净室的人员不得佩带饰物，不得化妆， 进入洁净室的人员不得佩带饰物，不得化妆，不 得裸手与药品直接接触。 得裸手与药品直接接触。 公司应建立全体职工健康档案， 公司应建立全体职工健康档案，每年进行一次相 关项目的体检。 关项目的体检。
奶牛用生殖激素的 GMP标准化生产
中国奶协繁殖专业委员会副主任委员 宁波市三生药业有限公司 高级工程师： 高级工程师：翁士乔
介绍内容 1.奶牛用主要生殖激素国家标准基 奶牛用主要生殖激素国家标准基 本情况 2.兽药生产标准 中国兽药生产质 兽药生产标准—中国兽药生产质 兽药生产标准 量管理规范， 量管理规范，GMP规范 规范 3.GMP标准化生产的基本工艺规程 标准化生产的基本工艺规程
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生产和质量管理部门负责人均应由专职人员担任， 生产和质量管理部门负责人均应由专职人员担任， 并不得互相兼任。 并不得互相兼任。 直接从事兽药生产操作和质量检验的人员应具有 高中以上文化程度， 高中以上文化程度，具有基础理论知识和实际操 作技能。 作技能。 应制订人员培训计划， 应制订人员培训计划，按本规范要求对从事兽药 生产的各类人员进行培训， 生产的各类人员进行培训，经考核合格后方可上 岗。
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进入洁净室(区 的空气必须净化 的空气必须净化， 进入洁净室 区)的空气必须净化，并根据生产工 艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区 内空气的 艺要求划分空气洁净级别。洁净室 区)内空气的 微生物数和尘粒数应定期监测， 微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录 存档。 存档。 洁净室(区 应密封。 洁净室 区) 应密封。空气洁净度级别不同的相 邻洁净室(区 之间应有指示压差的装置 之间应有指示压差的装置， 邻洁净室 区)之间应有指示压差的装置，压差应 符合要求。 符合要求。 洁净室(区 的温度和相对湿度应与兽药生产工艺 洁净室 区)的温度和相对湿度应与兽药生产工艺 要求相适应。温度应控制在18-26℃，相对湿度 要求相适应。温度应控制在 ℃ 控制在30-65%。 控制在 。
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3.3
设备
生产设备， 生产设备，其性能和主要技术参数均能保证生产 和产品质量控制的要求。 和产品质量控制的要求。 生产及检验用设备均应建立了一整套使用、维修、 生产及检验用设备均应建立了一整套使用、维修、 保养、清洁规程，并由专人进行管理和记录。 保养、清洁规程，并由专人进行管理和记录。 用于生产和检验的仪器、仪表、量器、 用于生产和检验的仪器、仪表、量器、衡器等定 期由法定计量部门校验。 期由法定计量部门校验。 主要生产和检验设备均应建立档案。 主要生产和检验设备均应建立档案。
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3.注射用垂体促黄体素 注射用垂体促黄体素 标准来源： 兽药规范》 年版一部。 标准来源：《 兽药规范》1992年版一部。 年版一部 制订者： 制订者：中科院动物研究所 4. 注射用血促性素 标准来源： 兽药规范》1992年版一部 年版一部。 标准来源：《 兽药规范》1992年版一部。 制订者： 制订者：卫生部长春生物制品研究所
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9. 国外进口标准 a.律胎素 律胎素 b.康生露 康生露 c.促性腺激素释放激素注射液 促性腺激素释放激素注射液 注：国内生殖激素标准存在的问题 a. 有些制剂标准但无原料标准； 有些制剂标准但无原料标准； b. 有统一标准品的产品少； 有统一标准品的产品少； c. 与国际标准比还有一定的差距。 与国际标准比还有一定的差距。
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6. 验证
要求， 按GMP要求，公司成立验证领导小组，总负责由 要求 公司成立验证领导小组， 厂部领导亲自挂帅 。 兽药生产验证主要包括厂房、设施、设备的验证 兽药生产验证主要包括厂房、设施、 和产品（工艺）验证及仪器仪表的校验。 和产品（工艺）验证及仪器仪表的校验。 验证工作结束写出验证报告， 验证工作结束写出验证报告，由验证小组组长审 总负责人批准。 核，总负责人批准。
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5. 氯前列醇 钠) （国家三类新药） 氯前列醇(钠 国家三类新药） 标准来源：《兽药质量标准》2003年版。 标准来源： 兽药质量标准》 年版。 年版 制订者： 制订者：宁波市三生药业有限公司 注射用氯前列醇钠） （注射用氯前列醇钠） 中国农科院畜牧所（氯前列醇注射液） 中国农科院畜牧所（氯前列醇注射液） 6. 注射用促黄体素释放激素A2 （国家三类新药） 注射用促黄体素释放激素A2 国家三类新药） 标准来源：《兽药质量标准》2003年版 标准来源： 兽药质量标准》 年版 制订者： 制订者：宁波市三生药业有限公司 上海东风试剂公司
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2 厂房与设施
兽药生产企业必须有整洁的生产环境，其空气、 兽药生产企业必须有整洁的生产环境，其空气、 场地、水质应符合生产要求。 生产、仓储、行政、 场地、水质应符合生产要求。 生产、仓储、行政、 生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级 别进行合理布局。 别进行合理布局。 厂房应便于进行清洁工作。 厂房应便于进行清洁工作。
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8. 质量管理
质量管理部，由总经理直接领导。 质量管理部，由总经理直接领导。质量管理部配备有质 量管理监督员、理化、生物、微生物检测员和计量人员， 量管理监督员、理化、生物、微生物检测员和计量人员， 负责兽药生产全过程的质量管理和检验。 负责兽药生产全过程的质量管理和检验。 不合格的原辅料不投产，不合格的中间体不流入下道工序， 不合格的原辅料不投产，不合格的中间体不流入下道工序， 不合格的成品不出厂。 不合格的成品不出厂。 质量管理部应配备有与兽药生产规模、品种、 质量管理部应配备有与兽药生产规模、品种、检验相适应 的场所、仪器和设备。如生物检测室、留样观察室、 的场所、仪器和设备。如生物检测室、留样观察室、仪器 无菌室等。 室、无菌室等。 公司应制定完整的质量档案和质量管理的各项制度， 公司应制定完整的质量档案和质量管理的各项制度，包括 质量事故、用户访问、留样观察、标准品管理、质量分析、 质量事故、用户访问、留样观察、标准品管理、质量分析、 质量反馈等。 质量反馈等。