ROCKET AF研究结果解读
PIONEER-AF和PCI 研究结果解读
该研究有望改写国际指南
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C. Michael Gibson, M.D. et al., Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI, N Engl J Med.2016
各国和各地区主要研究者及样本量
• PIONEER AF-PCI主数据介绍
- 研究设计 - 主要结果 - 次要结果
• 因不良事件导致的所有住院治疗
9
PIONEER AF-PCI研究
利伐沙班是第一个也是目前唯一对于PCI术后
房颤患者提供与VKA比较的前瞻性独立的
RCT证据的NOACs
10
《新英格兰医学期刊杂志》和 《循环》杂志同步发表
三联治疗
15
患者基线特征
利伐沙班+P2Y12 （N=709） 年龄， 平均+ - SD 性别，女性，n（%） 糖尿病，n（%） 事件类型，n（%）
70.4+- 9.1 181(25.5%) 204(28.8%)
利伐沙班+DAPT (N=709)
70.0+-9.1 174(24.5%) 199(28.1%)
VKA+DAPT (N=709)
69.9+-8.7 188(26.6%) 221(31.1%)
•
NSTEMI • STEMI • 不稳定型心绞痛 • 稳定型心绞痛 药物洗脱支架，n（%） 房颤类型，n（%） • 持续 • 永久 • 阵发性 •
130 (18.5%) 86(12.3%) 145(20.7%)
- 研究设计 - 主要结果 - 次要结果
• 因不良事件导致的所有住院治疗
房颤患者抗凝治疗药物的策略
房颤患者抗凝治疗药物的策略第一部分：房颤患者管理的指南更新CHA2DS2-VASc评分系统从2012年开始，国内外关于房颤的指南不断更新。
对于房颤的卒中风险的评估存在着一个逐渐发展的过程。
最初使用的CHADS2评分系统将心衰，高血压，高龄，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都纳入了这个评分系统。
分数越高，发生卒中的风险越大。
当时，很多指南都推荐使用CHADS2评分系统来评估房颤患者的卒中风险，包括2016年ACC房颤管理指南、2010年ESC房颤管理指南、2012年房颤抗凝治疗中国专家共识、加拿大房颤管理指南、美国胸科医师协会（ACCP）房颤管理指南等。
此后，有更多的研究发现，血管疾病、女性、高龄（65-74岁）也都是房颤患者发生卒中的高危因素。
于是，就诞生了CHA2DS2-VASc评分系统。
在CHA2DS2-VASc 评分系统中，心衰，高血压，糖尿病各计1分。
高龄（≧75岁）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史计2分。
此外，新增的指标包括血管疾病、女性、高龄（65-74岁）各计1分。
因此，CHA2DS2-VASc 评分系统的最高得分为9分。
CHA2DS2-VASc评分系统的优点在于将原来CHADS2评分系统中低风险的患者进行了更精确的识别。
CHA2DS2-VASc评分系统提高了对于血栓栓塞风险的预测能力，显著改善了中低危卒中的分类，重新划分了患者尤其是老年女性患者的卒中风险。
CHA2DS2-VASc评分系统已经为临床广泛采用。
因此，近年的房颤管理指南，例如2012年ESC的房颤管理指南，欧洲非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂指南，2014年NICE房颤管理指南，2014年ACC/AHA房颤管理指南等，一致推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统。
当然，临床评分系统是基于最新的临床研究而开发出来的，本身也是在不断的发展中的。
房颤尤其是无症状的房颤，有时候很难发现。
这就需要进行长时间的监测，例如24小时动态心电图监测（Holter），2-4周长程Holter，植入式芯片等手段。
利伐沙班的市场动态和临床研究进展
利伐沙班的市场动态和临床研究进展利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。
通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。
利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。
此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。
利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
一．研发背景：血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。
仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命。
静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。
据估计，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。
经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。
但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
目前，以勃林格殷格翰的达比加群和拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。
第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的达比加群，该药于2008年初在欧洲推出。
紧随达比加群进入市场的是拜耳公司生产的利伐沙班，该药于2008年10月在欧洲上市。
利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。
ROCKET AF研究结果解读
利伐沙班 全球第一个直接Xa因子抑制剂 全球第一个直接 因子抑制剂
• 商品名：拜瑞妥 • 直接、特异性、Xa因子抑制剂 • 半衰期：7-11小时 • 消除:
– 1/3肾脏排泄 – 2/3经细胞色素P450途径代谢
X VIIIa Va IXa
TF/VIIa
数值为百分比 基于安全性集
华法林 (N=7125)
82.2 38.2 15.2 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 2.9 1.0 0.5
82.4 37.3 15.7 10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 2.9 1.0 0.4
研究结果
对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 有效性 • 利伐沙班疗效显著优于 显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的 显著优于 发生率降低21％ 安全性 • 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 • 利伐沙班较华法林显著降低 显著降低 结论 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，
全因死亡率
血管源性 非血管源性 不明原因
基于安全性分析人群 发生率为每100病人年 发生率为每 病人年
主要次级疗效终点
利伐沙班显著降低出血性卒中的发生率
利伐沙班 事件发生率 血管性死亡, 卒中，栓塞 血管性死亡 卒中， 卒中类型 出血 缺血 原因不明 非CNS栓塞 栓塞 MI 全因死亡率 血管源性 非血管源性 原因不明 4.51 华法林 事件发生率 4.81 HR (95% CI) 0.94 (0.84, 1.05) Pvalue 0.265
AF抗凝治疗
卒中高危与出血风险
40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 CHADS2评分（分） 3 ≥4 严重出血 停药
年发生率（%）
CHADS2评分与严重出血的年发生率和停药年发生率的关系
Circulation 2007;115:2689–96
房颤的流行病学
我国AF患者约1000万
预计到2045年，AF患者约2500万
Ma CS, Qi wh. CVD Prevention and Control 2009; 4: 79–83
AF引起的缺血性脑卒中是非AF者 的5倍 AF患者缺血性脑卒中发生率：在 平均70岁者约5.3%，80岁以上住 院AF患者高达32.9%
头孢类 (aOR, 2.45; 95% CI, 1.52-3.95)
Am J Med 2012; 125(2):183-189
目录
房颤患者华发林治疗的国内外现状 老年房颤患者华发林治疗出血风险 老年房颤患者华发林治疗发生出血的影 响因素 如何预防老年房颤患者华发林治疗后发 生出血
预测老年房颤患者抗凝治疗 出血风险的危险评分系统
卒中高危与出血风险
80岁以上老年房颤患者口服抗凝剂的出血风险
J Am Coll Cardiol 2009;54:999–1002
抗生素与出血风险
38,762例年龄≥65岁的老年患者 服用华法林 首次因出血住院
Am J Med 2012; 125(2):183-189
抗生素与出血风险
出血的副作用 治疗窗窄，需频繁的抽血化验，监测INR 药物间相互作用 华法林易受饮食等影响
心房颤动简洁版ppt课件
心房颤动的分类
阵发性房颤：发作后7天内能够自行或者干预后终止的房颤，其发作频率不固定。 持续性房颤：持续时间超过7天的房颤。 长程持续性房颤：持续房颤超过12个月的房颤。 永久性房颤：特指医生和患者共同决定放弃恢复或者维持窦性心律的一种房颤类型。（反应医生和患者对于房颤的一种治疗态度，而不是房颤自身的病理生理特征，如重新考虑节律控制，则按照长程持续性房颤处理。）。 首诊房颤：首次检测到的房颤，不论是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症。 非瓣膜病房颤：无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、二尖瓣修复（关闭不全、腱索断裂等原因） 瓣膜性房颤：风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、二尖瓣修复术后等。 孤立性房颤（原指无器质性心脏病如无高血压、糖尿病、心肌病等的年轻房颤患者，但该定义过于宽泛，目前已不建议使用）、无症状性房颤等。
*
体格检查
心律绝对不齐 心音绝对不等：第一心音强弱不等 脉搏短绌；颈静脉搏动不规则 注意：心室律突然规整应该考虑 1）：恢复窦性心律 2）：演变为房速或者房扑呈2:1或4:1下传 3）：完全性房室传导阻滞或者非阵发性交界性心动过速。如使用洋地黄，考虑洋地黄中毒。
*
心电图特征
P波消失，代之以大小、形态及振幅变化不定的f波；频率约350~600次/分。 QRS波节律绝对不规则，表现为RR间期不匀齐。 QRS波群形态正常，若因室内差异性传导或旁路前传时而变宽。 心室率极不规则，通常在100~160次/分。洋地黄减慢心室率，儿茶酚胺类药物、运动、发热、甲亢等均可缩短房室结不应期，使室率加速。
*
影响INR的因素
Vit K、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等
阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等
新型口服抗凝药物在房颤治疗及预后方面的研究进展
新型口服抗凝药物在房颤治疗及预后方面的研究进展【摘要】华法林是防治房颤卒中最有效抗凝药物。
出血、频繁监测INR 值等缺点限制了华法林临床使用率。
新近一些新型口服抗凝药物的研究不断涌现，许多研究结果表明这些新型口服抗凝药物在预防卒中的作用中不劣于华法林，且出血风险可能较华法林低，故有望取代华法林这一传统抗凝药。
本文系统回顾近年有关口服抗凝药的相关研究，并将这些研究进展综述如下。
【关键词】心房颤动；口服抗凝药；直接凝血酶抑制剂心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，且房颤是脑卒中的独立危险因素，可增加脑卒中的风险［1］。
维生素K拮抗剂之一华法林较阿司匹林在预防房颤脑卒中方面有更好的疗效，但它的使用有一定的局限性，①抗凝治疗窗口窄，较小剂量也可能会导致血栓或出血。
②频繁监测国际标准化比率（international normalized ratio，INR）并使其维持在一定的治疗窗内（通常为2.0～3.0）。
因此，至少有1/3的房颤患者未行华法林治疗，或治疗刚开始就因其副作用而提前终止［2］。
因此，我们应该寻求更好的抗血栓形成药物。
1新型抗凝药物1.1达比加群新型口服直接凝血酶抑制剂，其绝对生物利用度为6.5%，约80%以原型通过肾脏排除，血清的清除半衰期为12～17h。
RELY研究是达比加群在房颤患者预防脑卒中的大规模前瞻性、随机临床研究［3］，该实验选取了18113位心房颤动患者，选用两种剂量的达比加群（110mg，2次/d和150 mg，2次/d）和华法林（严格将INR控制在2.0～3.0间）对房颤患者的疗效作比较，并同时评估安全性。
该实验主要终点为脑卒中或全身性栓塞事件。
该研究历时2年，达比加群（110mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件与华法林组相当，但其大出血的发生率更低。
达比加群（150mg，2次/d）组在防止脑卒中或全身性栓塞事件上较华法林发病率显著降低，且不增加大出血事件的风险率。
利伐沙班Rocket AF研究介绍
匈牙利: 237
挪威: 49
罗马尼亚: 783
捷克: 598 丹麦: 123 U.K.: 159
保加利亚: 678 乌克兰: 1,011 俄罗斯: 1,292
荷兰: 161
比利时: 96 法国: 71 西班牙: 250
中国: 496
韩国: 204 台湾: 159
德国: 530 瑞士: 7
奥地利: 32 意大利: 139
需要剂量调整和监测INR
需要与注射用的抗凝药物 重叠使用
关于出血和卒中风险的数据支持INR范围 推荐为2.0－3.0
华法林的使用局限性导致治疗不足
初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足
未用华法林 65%
INR 高于目标范围 6% INR 在目标范围内 15%
低于目标 INR 13%
Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.
利伐沙班ROCKET AF研究介绍
AF的患病率
AF 是一种高发疾病1–6 • 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 – 美国的患病率估计在1％左 右1
在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女性中为 0.7 % 8，总共约
800万人
100
*对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hartห้องสมุดไป่ตู้et al. Ann Intern Med 1999.
62% (48–72%)
50
0
–50
华法林好于安慰剂 华法林差于安慰剂
–100
华法林存在诸多临床使用局限性
存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄 起效慢
口服抗凝药对AF合并AS患者和MR或AR患者的疗效和安全性不同
口服抗凝药对AF合并AS患者和MR 或AR患者的疗效和安全性不同2017年，发表在《Heart》上的一项研究对口服抗凝药用于房颤（AF）且主动脉狭窄（AS）患者和二尖瓣返流（MR）或主动脉回流（AR）房颤患者及无严重瓣膜病（no SVD）患者的特点和结局进行了比较。
结果显示，这些患者使用口服抗凝药可能有截然不同的疗效和安全性结局。
目的：比较房颤（AF）且主动脉狭窄（AS）患者和二尖瓣返流（MR）或主动脉回流（AR）房颤患者及无严重瓣膜病（no SVD）患者的特点和结局。
方法：采用利伐沙班（凝血因子Xa直接抑制剂，每日1次口服）同维生素K拮抗剂比较预防房颤中卒中及栓塞试验（ROCKET AF）数据，研究者分析有了效性和安全性结局，采用Cox回归分析校正潜在混杂因素的危险比（HRs）。
结果：ROCKET AF试验排除了二尖瓣狭窄或人工瓣膜患者，纳入14119名意向治疗患者，其中有214名患有主动脉狭窄有或没有其他瓣膜异常的患者，1726名患有二尖瓣膜返流或主动脉回流的患者，12179名无严重瓣膜病的患者。
校正预后因素后，主动脉狭窄患者的卒中、全身性栓塞或血管性死亡总和大约上升2倍（AS 10.84，MR或AR 4.54和no SVD 4.31 事件/100 患者-年，p=0.0001）。
全因死亡也显著增加（AS 11.22，MR或AR 4.90和无SVD 4.39 事件/100患者-年，p=0.0003）。
与无严重瓣膜疾病相比，主动脉狭窄（校正HR1.61，置信区间（CI）1.03至2.49，p＜0.05）和二尖瓣膜返流或主动脉回流（HR 1.30，1.07～1.57，p＜0.01）的大出血更频繁。
但主动脉狭窄和二尖瓣膜返流或主动脉回流之间没有差异（HR 1.24，0.78～1.97）。
在有和没有瓣膜疾病的患者中，利伐沙班vs 华法林的相对有效性是一致的。
在二尖瓣膜返流或主动脉回流患者中，利伐沙班同华法林相比与较高的主要出血率相关（HR 1.63，1.15～2.31）。
ROCKET-AF研究结果解读
相关领域的研究现状
国内外研究现状
在国内外，已有不少研究者对火箭主动解体进行了研究。在理论方面，研究者通过建立数学模型和进行数值模拟， 对火箭主动解体的过程和机理进行了探讨。在实验方面，研究者通过风洞实验和爆炸实验等手段，对火箭主动解 体的影响因素进行了研究。
存在的问题和不足
虽然已有不少研究者在火箭主动解体方面取得了一定的成果，但仍存在一些问题和不足之处。例如，对于火箭主 动解体的机理和影响因素仍不完全清楚，需要进一步深入研究。
02
研究方法
研究设计
随机对照试验
为了确保研究的公正性和客观 性，采用了随机对照试验的设 计，将受试者随机分配到实验
组和对照组。
样本量
在研究过程中，共招募了 1000名受试者，其中实验组
和对照组各500名。
实验周期
实验周期为6个月，期间对受 试者进行了定期的随访和数据
收集。
数据收集和处理
01
数据来源
详细结果和分析
临床表现 心悸是最常见的症状，占80%。 胸闷、头晕、呼吸困难等症状也较为常见。
详细结果和分析
约20%的患者出现短暂性脑缺血发作或脑梗塞。 危险因素分析
年龄每增加10岁，rocket-af发病风险增加1.2倍。
详细结果和分析
01
男性患者发病风险高于女性。
02
高血压和糖尿病是rocket-af发病的独立危险因素。
临床实践的指导意义
该研究为临床医生提供了新的治疗策略 ，有助于改善AF患者的治疗效果和生活 质量。
VS
患者管理的优化
rocket-af为患者提供了更方便、更有效 的管理方式，有助于减少患者的复发和住 院次数。
研究的局限性和未来改进方向
结合多个研究实例-ITT分析和PP分析的区别
结合多个研究实例-ITT分析和PP分析的区别Stuart J. Pocock在Journal of the American College of Cardiology上发表了系列文章，介绍了临床研究报告中一些统计学考虑[1]。
主要参考该文章的内容，我们结合一些实例，和大家说说ITT分析和PP分析。
ITT分析意向性分析（Intention-to-treat Analysis, ITT分析）意味着一个临床试验的结果包含全部随机分组患者的随访数据。
目前，RCT研究都将ITT分析作为临床疗效比较的主要分析方法。
ITT分析的优势在于它提供了一个没有偏倚的疗效比较方法（每一个研究对象无论是否都随访至观察终点，都将按照最初的随机分组全部参与最终的统计分析，即不会破坏组间可比性），但是仍有两个问题需要考虑：所有研究对象都有可供分析的全部数据吗？一项临床研究的成败全部靠ITT分析结果合适吗？有关第一点，研究随访过程中不可避免会出现失访，这时候越多研究对象失访，ITT 分析的结果就越远离真实情况。
因此，在临床试验的实施过程中，减少研究对象的失访尤为重要。
保持研究对象较高的依从性是第一步。
此外，当研究对象退出临床试验时，如果可能的话，对他们的随访应该继续下去。
在多数生存分析中，研究对象的实际随访情况差别很大。
一般而言，研究对象的招募需要1-2年，所有的研究对象都会按照一个固定的访视时间进行随访。
如果所有没有出现主要结局的研究对象都随访到了研究观察终点，就可以获得一个真实的ITT分析，并且绘制K-M生存曲线，这时候的删失可以明确为未出现目标结局。
但是，如果患者在随访早期即发生失访，这时候是很难假定其发生是随机的。
例如，失访的患者可能病情更严重，主要结局发生的风险更高，但这些都是无法记录的。
因此，失访是潜在的信息删失，并且可能导致临床疗效比较出现偏倚。
如果失访率以及失访原因在治疗组间不同，疗效比较的结果不免会遭到质疑。
内部参考严禁外传...
Q&A一、RE-LY研究1.关于心梗1.1 达比加群相关的心梗是否增高?达比加群并不增加心梗风险。
在RE-LY®研究中，达比加群酯110mg BID和150mg BID组的心梗每年发生率分别为0.82%、0.81%，与华法林组（0.64％）相比均无统计学差异（P值均>0.05，150mg对比华法林的P值为0.12，110mg对比华法林的P值为0.09）。
1.2 如何解释达比加群的心梗发生率较华法林增多?∙首先，两种药物在心肌梗死这一终点上无统计学差异，心肌梗死发生率数值上的差异完全有可能是随机的，是概率所致。
∙其次，达比加群并非―引发心梗‖，而是华法林在预防心梗等急性冠脉事件方面比达比加群更强。
华法林在预防冠脉血栓事件方面的疗效已得到确证，ACTIVE W研究结果显示，华法林预防心梗等冠脉事件的疗效甚至优于阿司匹林+氯吡格雷，华法林组心梗事件率为0.55%每年，而双联抗血小板治疗组为0.86%。
∙多数房颤患者本身具有发生冠心病的高危因素，有资料显示，在没有接受抗凝治疗的房颤患者中心肌梗死的发生率约为1.5%，因此，与安慰剂相比，达比加群仍然能够减少房颤患者心肌梗死的发生[Data on file, GPRD analysis of UK healthcare data]。
∙此外，将达比加群酯与依诺肝素或与安慰剂进行比较的临床研究结果明确显示，达比加群不增加心梗发生率。
且达比加群酯220mg/日与依诺肝素相比，ACS（急性冠脉综合征）事件在数值上更少。
∙达比加群酯对心肌梗死的影响，仍需要进一步的随机对照研究和真实世界的实践经验证实。
2. 关于出血2.1 RE-LY研究中的大出血的定义是什么？大出血必须满足下列标准中的至少一项：∙血红蛋白下降至少20g/L，或者需要输注至少2 单位全血或压积红细胞；∙有症状的重要部位或器官出血：眼内、颅内、脊椎内或伴有间隔综合征的肌肉出血、腹膜后出血、关节内出血或者心包出血｡2.2 RE-LY研究中的威胁生命的大出血的定义是什么？如果满足下列标准中的至少一项，就可以进一步定义为威胁生命的大出血：致命的、有症状的颅内出血；血红蛋白下降至少50g/L；需要输注至少4 个单位全血或压积红细胞，低血压需要静脉给予正性肌力药；需要手术治疗。
非瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性
非瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性瓣膜性心房颤动（AF）是心脏瓣膜病变的一种较为常见的并发症。
随着老龄化人口比例的增加，非瓣膜性老年人房颤也日益增多。
瓣膜性老年人房颤抗凝治疗是目前治疗该疾病的主要方式之一，但其疗效和安全性一直备受关注。
本文将结合最新的临床研究，系统综述瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性。
一、疗效评估1.1 抗凝治疗对瓣膜性房颤的预防作用瓣膜性心房颤是心脏瓣膜病变的一种较为常见的并发症，主要是由于心脏瓣膜的损伤导致心房内的血流不畅，形成血栓，并因此引发房颤。
抗凝治疗可以有效预防血栓的形成，降低缺血性卒中的发生率。
一项针对瓣膜性房颤患者的大规模临床研究（ACTIVE AF研究），观察了比伐芦定与阿司匹林在瓣膜性房颤患者中的应用，发现比伐芦定组的缺血性卒中发生率显著降低（1.61%/年 vs 2.85%/年，HR=0.56，P=0.0001），并且总的安全性评估表明比伐芦定并未增加严重出血的风险。
1.2 抗凝治疗对心力衰竭的影响瓣膜性心房颤合并心力衰竭患者通常预后不佳，抗凝治疗是否会对心力衰竭的进展产生不利影响一直备受争议。
一项名为WARCEF的随机对照试验对此进行了研究，结果显示华法林治疗并未增加心力衰竭患者的死亡率和住院率。
相反，使用华法林治疗可以显著减少缺血性卒中的发生率，降低总体心血管事件率。
抗凝治疗对病情严重的瓣膜性房颤合并心力衰竭患者是有效的。
1.3 抗凝治疗对生存率的影响虽然瓣膜性老年人房颤患者的生存率一直备受关注，但是关于抗凝治疗对生存率的影响仍有争议。
一项针对瓣膜性房颤患者的大规模队列研究显示，抗凝治疗并未显著影响患者的总体生存率（HR=0.96, 95%CI: 0.73-1.27, P=0.75），但是可以显著降低缺血性卒中的发生率（HR=0.36，P<0.001）。
抗凝治疗可以改善瓣膜性老年人房颤患者的预后。
二、安全性评估2.1 出血风险抗凝治疗是目前预防血栓的主要方法之一，但是长期使用抗凝药物也会增加患者出血的风险。
高剂量利伐沙班用于房颤抗凝的循证辨析
高剂量利伐沙班用于房颤抗凝的循证辨析摘要：利伐沙班在不同适应症中的剂量各不同相同，其依据来自多项I期、II期和III期临床实验结果。
对于房颤适应症应用利伐沙班15mg bid的安全性和有效性说明书中并无说明，而相关临床实验数据并不支持该剂量在房颤中的应用。
关键词:利伐沙班; 剂量;安全性；有效性Evidence-based analysis of high dose rivaroxaban in anticoagulation of atrial fibrillationWang Qidong Tianchang People's HospitalAbstract: Doses of rivaroxaban vary in different indications, based on results from multiple phase I, II and III clinical trials. The safety and efficacy of rivaroxaban 15mg bid for an indication of atrial fibrillation is not described in the manual, and clinical trial data do not support the use of Rivaroxaban 15mg BID for atrial fibrillation.Key words: Rivaroxaban; Dose; Security; validity利伐沙班用于治疗深静脉血栓（DVT）[1]和肺栓塞（PE）[2]的标准剂量为15mg bid前三周，其后20mg qd维持。
利伐沙班用于房颤抗凝的标准剂量也为20mg qd[3]，亚洲人群推荐15 mg qd[4]。
临床上极少数服用利伐沙班标准剂量的患者，仍然卒中或者出现左心耳血栓，针对该类患者的后续抗凝，临床医生存在提高利伐沙班的剂量（15mg bid）继续抗凝的误区。
非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素研究进展
非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素研究进展【摘要】房颤是目前最常见的心律失常疾病之一，其并发的血栓事件是房颤患者管理的中心问题。
房颤患者合并不同的危险因素其血栓事件发生的机会存在明显的差异。
本文围绕非瓣膜性房颤发生血栓事件的危险因素及预测血栓事件模型的研究现状及进展进行综述。
【关键词】房颤心房血栓危险分层危险因素房颤是一种临床中常见的心律失常，亚裔人群发病率0~1%，西方人群发病率0 ~2%，其发病率均随着年龄的增长而增加[1]；约20%-30%的缺血性卒中源于心源性原。
在房颤卒中的预防治疗策略中一项重要工作是筛选出最恰当的抗凝人群使治疗不枉不纵，当前广泛应用于指导临床实践的房颤卒中预测模型有CHADS2和CHADS2-VASc，然而在长期的临床实践中被认为上述两种评分并不能识别真正低危卒中风险人群；这使得临床医生必须思考除上述卒中危险因素之外的一些因素。
本文主要围绕NVAF发生血栓栓塞事件的危险因素及预测血栓事件模型的研究现状及进展进行综述。
【关键词】非瓣膜性房颤血栓危险分层危险因素一、当前存在的房颤卒中预测模型1、CHADS2评分卒中预测模型CHADS2评分形成于1994年的AFI[2]研究，其显示年龄≥65岁、既往脑卒中或TIA、糖尿病、高血压是房颤患者卒中的危险因素和1999年的SPAF研究[3]显示收缩压>160mmHg、既往脑卒中或TIA病史、近期心衰或LVEF≤25％、女性年龄>75岁等两个卒中危险评分发展而来的。
2001年Gage BF等[4]综合AFI和SPAF评分形成了新的CHADS2评分系统，其中充血性心衰、高血压、年龄≥75岁、糖尿病评为1分，既往脑卒中/TIA病史评为2分。
研究纳入来自于1733例NVAF患者，平均随访1.2年后对以上三个评分系统进行AUC比较显示AFI评分为0.68(95％CI，0.65-0.71)，SPAF评分为0.74（95％CI，0.71-0.76），CHADS2评分为0.78(95％CI，0.80-0.84)。
心房颤动卒中风险评估进展(完整版)
心房颤动卒中风险评估进展（完整版）一、房颤卒中风险评估发展史从最初1991年Framingham研究证实房颤增加卒中风险开始，卒中风险评估经历了预测精度提高和从识别高危患者转为排除低危患者的主要历程。
2001年，CHADS2评分首次建立，发表于美国医学会杂志（JAMA）。
在这项美国人群的队列研究中（n=1733），CHADS2评分凭借较高的预测准确度（C指数0.82），被用于进行房颤患者卒中风险的评估6。
该评分综合了最主要的卒中风险因素，包括心力衰竭（C-congestive heart failure）、高血压（H-hypertension）、高龄（A-age ≥75）、卒中及短暂性脑缺血发作史（S-stroke or transient ischemic attack）。
该评分的优点在于能够识别卒中高危患者（CHADS2 ≥2分），但该评分中0-1分的患者也有相当高的卒中风险。
2010年，在CHADS2评分的基础上，一项研究对卒中风险进行了再分层，建立了CHA2DS2-VASc评分，成为目前房颤卒中风险评估和抗凝策略制定的基石7。
该评分增加了血管疾病（V-vascular disease）和性别（S-sex category）因素，同时将年龄分为三层（<65, 65-74, ≥74）。
藉此，CHA2DS2-VASc评分提高了房颤卒中风险评估的准确性。
更重要的是该评分能有效识别卒中低危患者（0-1分）。
在被CHADS2评分判定为低危的患者中，仍然有1.4%/年的卒中风险；而被CHA2DS2-VASc判定为低危的患者未发生栓塞、卒中事件，可以不进行抗凝治疗。
目前该评分在众多人群中得到验证，受到诸多国际权威指南的推荐。
二、卒中风险评估国际研究现状目前针对房颤卒中风险评估研究主要集中于以下几个方面：现有评分模型的验证及改进；应用生物标志物进行卒中风险分层；卒中风险的动态评估；各房颤亚型对卒中风险的影响；房颤射频消融后卒中风险评估与决策制定。
新型口服抗凝药NOAC： 概述与当前指南共识推荐(updated2015-11)
本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。
抗凝药物发展历程
口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*：
发霉的三叶草中的抗 凝物质(K.P. Link)1
4-羟香豆素首次临 床应用(O. Meyer)
华法林机制阐 明3 (J. Suttie)
华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会)
常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别
华法林1
通过干扰维生素K合成，从而非 特异性抑制维生素K依赖性凝血 因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副 作用相关
NOAC2
Xll
起效快，效价恒定，与常用药物无 相互作用，停药后作用快速逆转， 无免疫原性，一般无需调整剂量。
有利于华法林
NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果
NOAC 华法林 NOAC更好 华法林更好 RR 0.37 (95% CI, 0.27 to 0.50) RR 0.65 (95% CI, 0.47 to 0.92) RR 0.42 (95% CI, 0.31 to 0.59) RR 0.46 (95% CI, 0.33 to 0.65) 0.5 NOAC更好
NOAC的药代动力学
特征
血浆峰浓度时间(h) 血浆谷浓度时间(h)
达比加群酯
2 12-24
利伐沙班
2-4 16-24 1-4
阿哌沙班
12-24
依度沙班
2-4 12-24
生物利用度
前体药 肾脏清除(％) 肝脏代谢：CYP3A4参与 食物影响吸收 需要与食物同服 H2受体拮抗剂/质子泵抑制 剂影响吸收 胃肠道不良反应 清除半衰期(h)
新型口服抗凝药（NOAC）: 概述与当前指南/共识推荐
利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性
利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation, NVAF）是指不合并心脏瓣膜病变的房颤患者。
由于房颤可导致左心房功能不全，增加血栓形成和栓塞风险，因此抗凝治疗成为这类患者的主要治疗手段。
利伐沙班（rivaroxaban）是一种口服抗凝药物，属于直接口服抗凝药(Direct Oral Anticoagulants，DOACs) 类药物。
近年来，利伐沙班在非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中得到了广泛应用。
本文主要探讨利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性。
利伐沙班在非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中，相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林），具有许多优势。
利伐沙班的作用机制是通过直接抑制凝血酶因子Xa来发挥抗凝效果，无需监测凝血时间，给药剂量稳定，用药便利。
这对于长期服药的患者来说，大大提高了患者的依从性。
利伐沙班在非瓣膜性房颤患者中的抗凝效果非常显著。
ROCKET AF研究是一项针对非瓣膜性房颤患者的大规模随机对照试验，结果显示利伐沙班与华法林在预防栓塞事件方面的疗效相当，而在安全性方面要优于华法林。
研究结果表明，利伐沙班可以显著降低非瓣膜性房颤患者的中风和栓塞风险。
利伐沙班的安全性也得到了充分的验证。
与华法林相比，利伐沙班的出血风险更低，特别是颅内出血的风险。
ROCKET AF研究结果显示，利伐沙班在中风和非中风栓塞方面的优势是以较低的出血风险为代价的。
需要注意的是，利伐沙班的剂量选择和用药监测充满争议。
根据ROCKET AF研究的结果，非瓣膜性房颤患者适宜使用利伐沙班20 mg口服一次/天进行长期抗凝治疗。
有研究显示，老年人、肝功能受损者、体重低者等特定患者群体的药物代谢和药效可能存在差异，需要调整剂量。
而目前，对于这些特殊人群的剂量调整仍缺乏统一的共识。
利伐沙班在与其他药物合并治疗以及手术期间的应用也需要特别注意。
如非瓣膜性房颤患者合并冠心病需要使用双重抗血小板治疗时，与利伐沙班的联合使用可能增加出血风险。
恶性肿瘤与心房颤动关系的研究进展
doi ：10.16252/j. cnki. issn1004-0501-2021.02. 024恶性肿瘤与心房颤动关系的研究进展茹松伟，易忠，邱静轩，胡军，高云(航天中心医院，北京海淀100049)【关键词】恶性肿瘤；心房颤动；血栓栓塞；抗凝；出血;低分子肝素；华法林(新型口服抗凝药【中图分类号】R 541.7+5;R 730【文献标志码】 B【文章编号】10046501(2021)026212-05心房颤动（AF )是最常见的心律失常，与心力衰 竭、中风、抗凝相关出血和较高死亡风险相关[1]。
随着 恶性肿瘤筛检方法的普及以及抗肿瘤治疗的进步，恶 性肿瘤患者的生存期延长，肿瘤患者可作为一种慢性 病长期生存。
肿瘤患者的房颤风险高于非肿瘤患者， 而且恶性肿瘤患者新发房颤可能反映了肿瘤分期较 晚、预后较差[2]。
据估计恶性肿瘤会使静脉血栓栓塞 症(VTE )风险增加4 ~7倍[3]，而抗凝治疗会使出血风 险增加2倍[4]，有专家建议修改房颤患者发生动脉血 栓栓塞和（或）出血的风险模型，但迄今为止尚无结论 性研究。
目前标准化风险模型，例如CHA2DS2-VASC 抗凝评分[5]和HAS -BLED 出血评分[6]未纳入对肿瘤 患者的评估，与VTE 临床结果的风险评分不一致[76]。
从流行病学和病理生理学来讲，房颤和恶性肿瘤患者 可从合适的管理方法中受益，然而目前国际指南并未 针对此类患者的风险分层和抗栓治疗给出具体建议。
本文就恶性肿瘤和房颤的关系以及特定情况下进行抗 凝治疗的风险评估及安全性进行综述。
1恶性肿瘤与房颤的关系1@流行病学特征:恶性肿瘤患者新发房颤发生率增 加，同时，在房颤患者中恶性肿瘤的患病率亦增加[9]， 肿瘤患者在治疗过程中亦有很大比例会出现房颤。
针Xt 肿瘤合并房颤患者的预后研究报道极少。
一项病例 对照研究表明，接受大肠癌手术治疗的患者发生房颤 的可能性是非手术患者的2 ~3倍以上。
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AHA 2010
主要疗效终点
显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率 安全性分析人群） （安全性分析人群）
利伐沙班 华法林 HR (95% CI) P
事件发生率 事件发生率
On Treatment
N= 14,143
1.70 2.12
2.15 2.42
0.79 0.015 (0.65,0.95) 0.88 0.117 (0.74,1.03)
3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 55 (0.49) 37 (0.33) 2 (0.02) 14 (0.13) 4 (0.04)
3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 84 (0.74) 56 (0.49) 4 (0.04) 27 (0.27) 1 (0.01)
0.53 (0.28, 1.00)
大出血 血红蛋白下降>2 g/dL 血红蛋白下降 单位) 输血 (> 2 单位 关键器官出血 致死性出血 颅内出血 实质内出血 心室内出血 硬膜下出血 蛛网膜下腔出血
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！ 多名心血管医生见证了这一时刻！ 来自全球 多名心血管医生见证了这一时刻
AHA：美国心脏协会；ROCKET AF： 利伐沙班用于房颤患者卒中预防的 期临床研究 ：美国心脏协会； ： 利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究
利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中 和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性 研究
华法林
利伐沙班
HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) P（非劣性）: <0.001 （非劣性）
No. at risk: 利伐沙班 华法林
天
6958 7004 6211 6327 5786 5911 5468 5542 4406 4461 3407 3478 2472 2539 1496 1538 634 655
0.012 0.916 0.871 0.308 0.464 0.152 0.350 0.611 0.195
基于意向治疗人群分析 发生率为每100病人年 发生率为每 病人年
主要安全性终点 出血事件的发生率相当
利伐沙班 事件发生率 大出血和临床相关的非 大出血事件 大出血事件 临床相关的非大出 血事件 14.91 3.60 11.80 华法林 事件发生率 14.52 3.45 11.37 HR (95% CI) 1.03 (0.96, 1.11) 1.04 (0.90, 1.20) 1.04 (0.96, 1.13) Pvalue 0.442 0.576 0.345
N= 14,143
1.70 2.12
2.15 2.42
0.79 0.015 (0.65,0.95) 0.88 0.117 (0.74,1.03)
ITT
N= 14,171
利伐沙班好
华法林好 AHA 2010
ITT=intention to treat （意向治疗分析）
主要次级疗效终点
利伐沙班显著降低出血性卒中的发生率
每月监测
主要疗效终点：卒中或非中枢神经系统性的栓塞
*当有10％的入选病例达到了2个风险因素后， 该项指标增加为3项
CrCL, 肌酐清除率 INR, 国际标准化比值
主要疗效终点
卒中和非中枢神经系统栓塞
（达到预设的非劣效性终点） 达到预设的非劣效性终点）
利伐沙班 事件发生率(%) 事件发生率 事件发 生率% 生率 1.71 华法林 2.16
ITT
N= 14,171
利伐沙班好
华法林好 AHA 2010
ITT=intention to treat （意向治疗分析）
主要疗效终点
显著降低卒中和非中枢神经系统栓塞事件的发生率 安全性分析人群） 分析人群 （安全性分析人群）
利伐沙班 华法林 HR (95% CI) P
事件发生率 事件发生率
On Treatment
全因死亡率
血管源性 非血管源性 不明原因
基于安全性分析人群 发生率为每100病人年 发生率为每 病人年
主要次级疗效终点
利伐沙班显著降低出血性卒中的发生率
利伐沙班 事件发生率 血管性死亡, 卒中，栓塞 血管性死亡 卒中， 卒中类型 出血 缺血 原因不明 非CNS栓塞 栓塞 MI 全因死亡率 血管源性 非血管源性 原因不明 4.51 华法林 事件发生率 4.81 HR (95% CI) 0.94 (0.84, 1.05) Pvalue 0.265
Panama: 0 Venezuela: 20 Colombia: 268 Peru: 84 Brazil: 483 Chile: 287 Argentina: 569
Australia: 242 South Africa: 247 New Zealand: 116
危险因素
研究设计
房颤病人
利伐沙班
Canada: 750 United States: 1,932 Mexic9 Thailand: 87 Malaysia: 51 Singapore: 44
Korea: 204 Taiwan: 159 Hong Kong: 73 Philippines: 368
利伐沙班 事件发生率 CV死亡，卒中，栓塞 死亡，卒中， 死亡 3.11 华法林 事件发生率 3.63 HR (95% CI) 0.86 (0.74, 0.99) P-value 0.034
卒中类型
出血 缺血 不明原因 非CNS栓塞 栓塞 MI 0.26 1.34 0.06 0.04 0.91 1.87 1.53 0.19 0.15 0.44 1.42 0.10 0.19 1.12 2.21 1.71 0.30 0.20 0.59 (0.37, 0.93) 0.94 (0.75, 1.17) 0.65 (0.25, 1.67) 0.23 (0.09, 0.61) 0.81 (0.63, 1.06) 0.85 (0.70, 1.02) 0.89 (0.73, 1.10) 0.63 (0.36, 1.08) 0.75 (0.40, 1.41) 0.024 0.581 0.366 0.003 0.121 0.073 0.289 0.094 0.370
拜瑞妥， 拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足
华法林 普通肝素 LMWHs 磺达肝癸钠 拜瑞妥
口服给药 每日服药一次 疗效可预测 宽治疗窗 起效迅速 无需监测 无发生HIT风险 风险 无发生 疗效优于依诺肝素 无明显的药物相互 作用 N/A 剂量复 杂
2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究 年 月 ROCKET AF试验结果在 试验结果在 试验结果在AHA 2010上发布 上发布
0.051
利伐沙班组和华法林组不良事件发生率相当
利伐沙班 (N=7111)
所有不良事件 所有严重不良事件 因不良事件导致药物停用 鼻出血 外周性水肿 头晕 鼻咽炎 心衰 支气管炎 呼吸困难 腹泻 ALT 升高 >3 x 正常上限 >5 x正常上限 >3 x正常上限 且 总胆汁酸 > 2 x正常上限
20 mg o.d
CrCl 30-49 ml/min：15 mg ：
随机 双盲 / 双模拟
(n ~ 14,000)
• 心衰 • 高血压病 至少具有2 至少具有2 • 年龄 ≥ 75岁 岁 *项风险因 • 糖尿病 素 或 • 既往卒中，短暂性脑缺血发作 既往卒中， 或系统性栓塞病史
华法林
目标INR - 2.5 (范围 2.0-3.0)
45个国家，1178中心，14264例患者入组 个国家， 中心， 个国家 中心 例患者入组 中国38个中心 个中心， 例患者入组） （中国 个中心，496例患者入组） 例患者入组
Poland: 528 Finland: 16 Sweden: 28 Norway: 49 Czech Rep: 598 Denmark: 123 U.K.: 159 Netherlands: 161 Belgium: 96 France: 71 Spain: 250 Germany: 530 Switzerland: 7 Austria: 32 Italy: 139 Greece: 29 Turkey: 101 Israel: 189 Lithuania: 245 Hungary: 237 Romania: 783 Bulgaria: 678 Russia: 1,292 Ukraine: 1,011
Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment Population
主要安全性终点
利伐沙班显著降低颅内出血和致死性出血的发生率
利伐沙班 华法林 HR (95% CI) 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) 0.67 (0.47, 0.94) 0.67 (0.44, 1.02) P-value 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 0.019 0.060 事件发生率 事件发生率 或 或 发生率) N (发生率 发生率) N (发生率 发生率 发生率
数值为百分比 基于安全性集
华法林 (N=7125)
82.2 38.2 15.2 8.6 6.2 6.3 6.4 5.9 5.9 5.5 5.6 2.9 1.0 0.5
82.4 37.3 15.7 10.1 6.1 6.1 5.9 5.6 5.6 5.3 5.3 2.9 1.0 0.4
研究结果
对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 对房颤患者卒中预防，利伐沙班： 有效性 • 利伐沙班疗效显著优于 显著优于华法林，使卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的 显著优于 发生率降低21％ 安全性 • 出血事件和不良事件发生率与华法林相当 显著降低颅内出血和致死性出血的发生率 • 利伐沙班较华法林显著降低 显著降低 结论 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，利伐沙班已被证实可替代华法林 在具有中、重度卒中风险的房颤患者中，