ROCKET-AF研究结果解读
PIONEER-AF和PCI 研究结果解读
该研究有望改写国际指南
11
C. Michael Gibson, M.D. et al., Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI, N Engl J Med.2016
各国和各地区主要研究者及样本量
• PIONEER AF-PCI主数据介绍
- 研究设计 - 主要结果 - 次要结果
• 因不良事件导致的所有住院治疗
9
PIONEER AF-PCI研究
利伐沙班是第一个也是目前唯一对于PCI术后
房颤患者提供与VKA比较的前瞻性独立的
RCT证据的NOACs
10
《新英格兰医学期刊杂志》和 《循环》杂志同步发表
三联治疗
15
患者基线特征
利伐沙班+P2Y12 （N=709） 年龄， 平均+ - SD 性别，女性，n（%） 糖尿病，n（%） 事件类型，n（%）
70.4+- 9.1 181(25.5%) 204(28.8%)
利伐沙班+DAPT (N=709)
70.0+-9.1 174(24.5%) 199(28.1%)
VKA+DAPT (N=709)
69.9+-8.7 188(26.6%) 221(31.1%)
•
NSTEMI • STEMI • 不稳定型心绞痛 • 稳定型心绞痛 药物洗脱支架，n（%） 房颤类型，n（%） • 持续 • 永久 • 阵发性 •
130 (18.5%) 86(12.3%) 145(20.7%)
- 研究设计 - 主要结果 - 次要结果
• 因不良事件导致的所有住院治疗
房颤患者抗凝治疗药物的策略
房颤患者抗凝治疗药物的策略第一部分：房颤患者管理的指南更新CHA2DS2-VASc评分系统从2012年开始，国内外关于房颤的指南不断更新。
对于房颤的卒中风险的评估存在着一个逐渐发展的过程。
最初使用的CHADS2评分系统将心衰，高血压，高龄，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都纳入了这个评分系统。
分数越高，发生卒中的风险越大。
当时，很多指南都推荐使用CHADS2评分系统来评估房颤患者的卒中风险，包括2016年ACC房颤管理指南、2010年ESC房颤管理指南、2012年房颤抗凝治疗中国专家共识、加拿大房颤管理指南、美国胸科医师协会（ACCP）房颤管理指南等。
此后，有更多的研究发现，血管疾病、女性、高龄（65-74岁）也都是房颤患者发生卒中的高危因素。
于是，就诞生了CHA2DS2-VASc评分系统。
在CHA2DS2-VASc 评分系统中，心衰，高血压，糖尿病各计1分。
高龄（≧75岁）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史计2分。
此外，新增的指标包括血管疾病、女性、高龄（65-74岁）各计1分。
因此，CHA2DS2-VASc 评分系统的最高得分为9分。
CHA2DS2-VASc评分系统的优点在于将原来CHADS2评分系统中低风险的患者进行了更精确的识别。
CHA2DS2-VASc评分系统提高了对于血栓栓塞风险的预测能力，显著改善了中低危卒中的分类，重新划分了患者尤其是老年女性患者的卒中风险。
CHA2DS2-VASc评分系统已经为临床广泛采用。
因此，近年的房颤管理指南，例如2012年ESC的房颤管理指南，欧洲非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂指南，2014年NICE房颤管理指南，2014年ACC/AHA房颤管理指南等，一致推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统。
当然，临床评分系统是基于最新的临床研究而开发出来的，本身也是在不断的发展中的。
房颤尤其是无症状的房颤，有时候很难发现。
这就需要进行长时间的监测，例如24小时动态心电图监测（Holter），2-4周长程Holter，植入式芯片等手段。
2019ACCAHAHRS房颤管理指南
5
房颤患者卒中风险升高5倍
3
房颤患者心衰风险升高3倍
2
房颤患者痴呆风险升高2倍，死亡率升高2倍
2
房颤患者住院时间增加2倍
新指南详细分析了房颤严重的经济学负担
• 房颤的治疗费用昂贵，引发严重的经济负担
$8700 房颤患者每年的治疗费用增加8700美元
$260亿 每年美国因房颤导致的治疗费用达260亿 270万- 房颤将影响美国270-610万成年人，在 610万 未来的25年这个数字还将翻倍
2019 ACC/AHA/HRS房颤管理 指南更新要点解读
医学审批号：PRA-16-92 有效期：2017-10-12
、
广州市社会医疗保险门诊特定病种准入标准
三十五、心房颤动抗凝治疗（门特二类） 本市三级社会保险定点医疗机构确诊符合以 下标准： （一）体格检查：第一心音强弱不等，心律 绝对不齐，并有脉搏短绌； （二）心电图：P波消失，代之以大小不等、 形态不一、间距不齐的f波；R-R间期绝对不 等； （三）需抗凝治疗。
议使用阿司匹林
IIb
B
不推荐房颤合并终末期CKD或透析患者使用直接凝血酶抑制剂达比加群和 Xa因子抑制剂利伐沙班
III：无获益
C
植入机械人工心脏瓣膜患者不能服用达比加群
III：有害
B
房颤合并CKD患者的抗凝
房颤伴慢性肝病患者的卒中预防
房颤伴慢性肝病患者的卒中预防 • 晚期肝病通常导致出血风险升高，但同时又是一种易
I
治疗间期重新评估是否需要抗凝治疗
I
停用华法林后，推荐低分子肝素或普通肝素用于机械人工心脏瓣膜抗凝的桥接治疗，且需要平
衡卒中和出血风险
I
平衡未植入机械人工心脏瓣膜患者停用华法林后继续抗凝桥接治疗与停止抗凝治疗的卒中和出
临床上房颤患者是否选用地高辛
• 入组时普遍使用地高辛与随后出现的症状、 住院治疗和死亡之间无相关性（HF患者， 死亡的调整风险比[HR]：1.04；无HF患者， HR：1.22）。随访期间，HF患者使用地高 辛与随后死亡情况无相关性（倾向性调整 HR：1.05），但在无HF患者中，与随后死 亡情况具有相关性（倾向性调整HR：1.99）。
研究7-- ROCKET AF研究
• 2015年6月发表在《Lancet》的一项研究,对 房颤患者每日1次口服利伐沙班直接因子Xa 抑制剂和维生素K拮抗剂用于预防卒中和栓 塞（ROCKET AF）的试验中使用地高辛患者 的效果进行了考察。
方法
• ROCKET AF试验共纳入45个国家的患者 14171人，根据基线和研究过程中使用地高 辛的情况进行分组。采用Cox比例风险回归 模型对基线特征和药物使用进行调整后， 对地高辛与全因死亡率、心血管性死亡和 猝死之间的相关性进行研究。
• DIG研究发现，低血药浓度时(0.5~0.9 ng/ml)， 地高辛可以降低患者住院和死亡风险。但 高血药浓度时(>1.0 ng/ml)，地高辛则增加 患者住院和死亡风险(图1)。
图1 地高辛血浓度与预后关系
研究4
• 2015年2月的《Int J Cardiol》杂志上发表了一 项前瞻性单中心观察性研究对地高辛的使用对 心房颤动患者可能造成的伤害进行了探索。 • 共纳入815例连续接受维生素K拮抗剂（VKAs ） 的非瓣膜AF患者。研究的首要结局是总死亡率。 研究人员同时进行了一项有关单纯心血管疾病 （CV）死亡率的亚组分析。在治疗范围（TTR） 内的时间用来评估抗凝质量。
小结
• 关于地高辛使用与否的争论，早已有之， 只是近几年又重新被推上了风口浪尖。但 目前为止，对地高辛的众多研究中，其结 果最好的也是个中性评价，即地高辛改善 了临床症状，但并不降低死亡率或住院率。 • 而且没有关于房颤合并心衰患者的随机对 照试验。因此，我们期待能有更多、更大 规模的精准医学的研究给我们最终的答案。
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。
随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。
预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。
阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。
其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。
首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。
心房颤动简洁版ppt课件
心房颤动的分类
阵发性房颤：发作后7天内能够自行或者干预后终止的房颤，其发作频率不固定。 持续性房颤：持续时间超过7天的房颤。 长程持续性房颤：持续房颤超过12个月的房颤。 永久性房颤：特指医生和患者共同决定放弃恢复或者维持窦性心律的一种房颤类型。（反应医生和患者对于房颤的一种治疗态度，而不是房颤自身的病理生理特征，如重新考虑节律控制，则按照长程持续性房颤处理。）。 首诊房颤：首次检测到的房颤，不论是否首次发作、有无症状、是何种类型、持续多长时间、有无并发症。 非瓣膜病房颤：无风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、二尖瓣修复（关闭不全、腱索断裂等原因） 瓣膜性房颤：风湿性二尖瓣狭窄、机械/生物瓣膜置换、二尖瓣修复术后等。 孤立性房颤（原指无器质性心脏病如无高血压、糖尿病、心肌病等的年轻房颤患者，但该定义过于宽泛，目前已不建议使用）、无症状性房颤等。
*
体格检查
心律绝对不齐 心音绝对不等：第一心音强弱不等 脉搏短绌；颈静脉搏动不规则 注意：心室律突然规整应该考虑 1）：恢复窦性心律 2）：演变为房速或者房扑呈2:1或4:1下传 3）：完全性房室传导阻滞或者非阵发性交界性心动过速。如使用洋地黄，考虑洋地黄中毒。
*
心电图特征
P波消失，代之以大小、形态及振幅变化不定的f波；频率约350~600次/分。 QRS波节律绝对不规则，表现为RR间期不匀齐。 QRS波群形态正常，若因室内差异性传导或旁路前传时而变宽。 心室率极不规则，通常在100~160次/分。洋地黄减慢心室率，儿茶酚胺类药物、运动、发热、甲亢等均可缩短房室结不应期，使室率加速。
*
影响INR的因素
Vit K、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等
阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等
心房颤动卒中风险评估进展(完整版)
心房颤动卒中风险评估进展（完整版）一、房颤卒中风险评估发展史从最初1991年Framingham研究证实房颤增加卒中风险开始，卒中风险评估经历了预测精度提高和从识别高危患者转为排除低危患者的主要历程。
2001年，CHADS2评分首次建立，发表于美国医学会杂志（JAMA）。
在这项美国人群的队列研究中（n=1733），CHADS2评分凭借较高的预测准确度（C指数0.82），被用于进行房颤患者卒中风险的评估6。
该评分综合了最主要的卒中风险因素，包括心力衰竭（C-congestive heart failure）、高血压（H-hypertension）、高龄（A-age ≥75）、卒中及短暂性脑缺血发作史（S-stroke or transient ischemic attack）。
该评分的优点在于能够识别卒中高危患者（CHADS2 ≥2分），但该评分中0-1分的患者也有相当高的卒中风险。
2010年，在CHADS2评分的基础上，一项研究对卒中风险进行了再分层，建立了CHA2DS2-VASc评分，成为目前房颤卒中风险评估和抗凝策略制定的基石7。
该评分增加了血管疾病（V-vascular disease）和性别（S-sex category）因素，同时将年龄分为三层（<65, 65-74, ≥74）。
藉此，CHA2DS2-VASc评分提高了房颤卒中风险评估的准确性。
更重要的是该评分能有效识别卒中低危患者（0-1分）。
在被CHADS2评分判定为低危的患者中，仍然有1.4%/年的卒中风险；而被CHA2DS2-VASc判定为低危的患者未发生栓塞、卒中事件，可以不进行抗凝治疗。
目前该评分在众多人群中得到验证，受到诸多国际权威指南的推荐。
二、卒中风险评估国际研究现状目前针对房颤卒中风险评估研究主要集中于以下几个方面：现有评分模型的验证及改进；应用生物标志物进行卒中风险分层；卒中风险的动态评估；各房颤亚型对卒中风险的影响；房颤射频消融后卒中风险评估与决策制定。
利伐沙班Rocket AF研究介绍
匈牙利: 237
挪威: 49
罗马尼亚: 783
捷克: 598 丹麦: 123 U.K.: 159
保加利亚: 678 乌克兰: 1,011 俄罗斯: 1,292
荷兰: 161
比利时: 96 法国: 71 西班牙: 250
中国: 496
韩国: 204 台湾: 159
德国: 530 瑞士: 7
奥地利: 32 意大利: 139
需要剂量调整和监测INR
需要与注射用的抗凝药物 重叠使用
关于出血和卒中风险的数据支持INR范围 推荐为2.0－3.0
华法林的使用局限性导致治疗不足
初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足
未用华法林 65%
INR 高于目标范围 6% INR 在目标范围内 15%
低于目标 INR 13%
Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.
利伐沙班ROCKET AF研究介绍
AF的患病率
AF 是一种高发疾病1–6 • 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 – 美国的患病率估计在1％左 右1
在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女性中为 0.7 % 8，总共约
800万人
100
*对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hartห้องสมุดไป่ตู้et al. Ann Intern Med 1999.
62% (48–72%)
50
0
–50
华法林好于安慰剂 华法林差于安慰剂
–100
华法林存在诸多临床使用局限性
存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄 起效慢
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的凝血因子Ⅹa抑制剂治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。
该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。
结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。
ROCKET-AF研究结果解读
相关领域的研究现状
国内外研究现状
在国内外，已有不少研究者对火箭主动解体进行了研究。在理论方面，研究者通过建立数学模型和进行数值模拟， 对火箭主动解体的过程和机理进行了探讨。在实验方面，研究者通过风洞实验和爆炸实验等手段，对火箭主动解 体的影响因素进行了研究。
存在的问题和不足
虽然已有不少研究者在火箭主动解体方面取得了一定的成果，但仍存在一些问题和不足之处。例如，对于火箭主 动解体的机理和影响因素仍不完全清楚，需要进一步深入研究。
02
研究方法
研究设计
随机对照试验
为了确保研究的公正性和客观 性，采用了随机对照试验的设 计，将受试者随机分配到实验
组和对照组。
样本量
在研究过程中，共招募了 1000名受试者，其中实验组
和对照组各500名。
实验周期
实验周期为6个月，期间对受 试者进行了定期的随访和数据
收集。
数据收集和处理
01
数据来源
详细结果和分析
临床表现 心悸是最常见的症状，占80%。 胸闷、头晕、呼吸困难等症状也较为常见。
详细结果和分析
约20%的患者出现短暂性脑缺血发作或脑梗塞。 危险因素分析
年龄每增加10岁，rocket-af发病风险增加1.2倍。
详细结果和分析
01
男性患者发病风险高于女性。
02
高血压和糖尿病是rocket-af发病的独立危险因素。
临床实践的指导意义
该研究为临床医生提供了新的治疗策略 ，有助于改善AF患者的治疗效果和生活 质量。
VS
患者管理的优化
rocket-af为患者提供了更方便、更有效 的管理方式，有助于减少患者的复发和住 院次数。
研究的局限性和未来改进方向
内部参考严禁外传...
Q&A一、RE-LY研究1.关于心梗1.1 达比加群相关的心梗是否增高?达比加群并不增加心梗风险。
在RE-LY®研究中，达比加群酯110mg BID和150mg BID组的心梗每年发生率分别为0.82%、0.81%，与华法林组（0.64％）相比均无统计学差异（P值均>0.05，150mg对比华法林的P值为0.12，110mg对比华法林的P值为0.09）。
1.2 如何解释达比加群的心梗发生率较华法林增多?∙首先，两种药物在心肌梗死这一终点上无统计学差异，心肌梗死发生率数值上的差异完全有可能是随机的，是概率所致。
∙其次，达比加群并非―引发心梗‖，而是华法林在预防心梗等急性冠脉事件方面比达比加群更强。
华法林在预防冠脉血栓事件方面的疗效已得到确证，ACTIVE W研究结果显示，华法林预防心梗等冠脉事件的疗效甚至优于阿司匹林+氯吡格雷，华法林组心梗事件率为0.55%每年，而双联抗血小板治疗组为0.86%。
∙多数房颤患者本身具有发生冠心病的高危因素，有资料显示，在没有接受抗凝治疗的房颤患者中心肌梗死的发生率约为1.5%，因此，与安慰剂相比，达比加群仍然能够减少房颤患者心肌梗死的发生[Data on file, GPRD analysis of UK healthcare data]。
∙此外，将达比加群酯与依诺肝素或与安慰剂进行比较的临床研究结果明确显示，达比加群不增加心梗发生率。
且达比加群酯220mg/日与依诺肝素相比，ACS（急性冠脉综合征）事件在数值上更少。
∙达比加群酯对心肌梗死的影响，仍需要进一步的随机对照研究和真实世界的实践经验证实。
2. 关于出血2.1 RE-LY研究中的大出血的定义是什么？大出血必须满足下列标准中的至少一项：∙血红蛋白下降至少20g/L，或者需要输注至少2 单位全血或压积红细胞；∙有症状的重要部位或器官出血：眼内、颅内、脊椎内或伴有间隔综合征的肌肉出血、腹膜后出血、关节内出血或者心包出血｡2.2 RE-LY研究中的威胁生命的大出血的定义是什么？如果满足下列标准中的至少一项，就可以进一步定义为威胁生命的大出血：致命的、有症状的颅内出血；血红蛋白下降至少50g/L；需要输注至少4 个单位全血或压积红细胞，低血压需要静脉给予正性肌力药；需要手术治疗。
非瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性
非瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性瓣膜性心房颤动（AF）是心脏瓣膜病变的一种较为常见的并发症。
随着老龄化人口比例的增加，非瓣膜性老年人房颤也日益增多。
瓣膜性老年人房颤抗凝治疗是目前治疗该疾病的主要方式之一，但其疗效和安全性一直备受关注。
本文将结合最新的临床研究，系统综述瓣膜性老年人房颤抗凝治疗的疗效与安全性。
一、疗效评估1.1 抗凝治疗对瓣膜性房颤的预防作用瓣膜性心房颤是心脏瓣膜病变的一种较为常见的并发症，主要是由于心脏瓣膜的损伤导致心房内的血流不畅，形成血栓，并因此引发房颤。
抗凝治疗可以有效预防血栓的形成，降低缺血性卒中的发生率。
一项针对瓣膜性房颤患者的大规模临床研究（ACTIVE AF研究），观察了比伐芦定与阿司匹林在瓣膜性房颤患者中的应用，发现比伐芦定组的缺血性卒中发生率显著降低（1.61%/年 vs 2.85%/年，HR=0.56，P=0.0001），并且总的安全性评估表明比伐芦定并未增加严重出血的风险。
1.2 抗凝治疗对心力衰竭的影响瓣膜性心房颤合并心力衰竭患者通常预后不佳，抗凝治疗是否会对心力衰竭的进展产生不利影响一直备受争议。
一项名为WARCEF的随机对照试验对此进行了研究，结果显示华法林治疗并未增加心力衰竭患者的死亡率和住院率。
相反，使用华法林治疗可以显著减少缺血性卒中的发生率，降低总体心血管事件率。
抗凝治疗对病情严重的瓣膜性房颤合并心力衰竭患者是有效的。
1.3 抗凝治疗对生存率的影响虽然瓣膜性老年人房颤患者的生存率一直备受关注，但是关于抗凝治疗对生存率的影响仍有争议。
一项针对瓣膜性房颤患者的大规模队列研究显示，抗凝治疗并未显著影响患者的总体生存率（HR=0.96, 95%CI: 0.73-1.27, P=0.75），但是可以显著降低缺血性卒中的发生率（HR=0.36，P<0.001）。
抗凝治疗可以改善瓣膜性老年人房颤患者的预后。
二、安全性评估2.1 出血风险抗凝治疗是目前预防血栓的主要方法之一，但是长期使用抗凝药物也会增加患者出血的风险。
高剂量利伐沙班用于房颤抗凝的循证辨析
高剂量利伐沙班用于房颤抗凝的循证辨析摘要：利伐沙班在不同适应症中的剂量各不同相同，其依据来自多项I期、II期和III期临床实验结果。
对于房颤适应症应用利伐沙班15mg bid的安全性和有效性说明书中并无说明，而相关临床实验数据并不支持该剂量在房颤中的应用。
关键词:利伐沙班; 剂量;安全性；有效性Evidence-based analysis of high dose rivaroxaban in anticoagulation of atrial fibrillationWang Qidong Tianchang People's HospitalAbstract: Doses of rivaroxaban vary in different indications, based on results from multiple phase I, II and III clinical trials. The safety and efficacy of rivaroxaban 15mg bid for an indication of atrial fibrillation is not described in the manual, and clinical trial data do not support the use of Rivaroxaban 15mg BID for atrial fibrillation.Key words: Rivaroxaban; Dose; Security; validity利伐沙班用于治疗深静脉血栓（DVT）[1]和肺栓塞（PE）[2]的标准剂量为15mg bid前三周，其后20mg qd维持。
利伐沙班用于房颤抗凝的标准剂量也为20mg qd[3]，亚洲人群推荐15 mg qd[4]。
临床上极少数服用利伐沙班标准剂量的患者，仍然卒中或者出现左心耳血栓，针对该类患者的后续抗凝，临床医生存在提高利伐沙班的剂量（15mg bid）继续抗凝的误区。
动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的治疗
动脉粥样硬化性颈动脉狭窄的治疗在15–20%的缺血性卒中或短暂性脑缺血性发作的患者中发现动脉粥样硬化性颈动脉疾病，颈内动脉狭窄50%或以上。
然而在一系列病例研究中，仅仅认为颈动脉狭窄是8%缺血性卒中或短暂性脑缺血性发作患者的根本病因。
据估计，全球30-79岁的男性和女性颈动脉狭窄的患病率分别为1.8%和1.2%。
30-34岁男性人群患病率为0.5%，75-79岁人群患病率为6.9%，30-34岁女性人群患病率为0.3%，75-79岁人群患病率为4.3%。
尽管目前有大量的研究证据，但对症状性和无症状颈动脉狭窄的管理仍然存在很多问题。
改良的药物治疗降低了动脉粥样硬化相关颈动脉狭窄的发病率和死亡率，这使得对颈动脉血运重建的获益提出了怀疑。
除了狭窄程度测量之外，动脉粥样硬化斑块形态成像进一步提高了卒中风险患者的识别，这些患者更有可能受益于颈动脉血管重建术，包括一些以前认为没有卒中风险的人群。
颈动脉内膜剥脱术和支架植入治疗症状性颈动脉狭窄的选择是由大量随机试验的证据所决定的，但自这些试验结果发表以后，支架植入手术在过去十年中取得了重要的技术进步。
支架植入术在无症状颈动脉狭窄中的作用仍不明确。
令人担忧的是，现在没有很好的症状表明许多接受颈动脉血运重建的患者能从中获益。
因此我们认为对颈动脉粥样硬化治疗的科学实践基础进行综述是必要的。
在这篇综述中我们讨论了药物和有创性治疗的现有证据，强调了风险预测和治疗的进展，并指出了仍然存在的不确定性和正在进行的研究领域，为现在和未来的个性化治疗决策提供了基础。
非动脉粥样硬化性颈动脉疾病，如夹层或纤维肌发育不良以及颅内动脉粥样硬化不在本综述中讨论。
病理生理学动脉粥样硬化多发生在颈动脉分叉处，多累及颈总动脉远端和颈内动脉近端;极少的情况下累及颈总动脉起始部和颈动脉颅内海绵窦段。
颈动脉狭窄引起卒中或短暂性脑缺血发作的最重要机制是动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓或斑块碎片远端栓塞。
房颤的抗凝治疗策略
房颤的抗凝治疗策略房颤的抗凝治疗策略房颤是临床上最常见的心律失常之一，其发生率随着年龄增长而增高，成人房颤发病率为0.3%～0.4%，60岁以上发病率为2.0%～4.0%，75岁以上发病率高达8.0%～11.0%，男性为女性的2倍。
著名的美国Framingham Heart Study的资料显示房颤患者死亡危险较无房颤者高1.5～1.9倍。
房颤最危险的并发症为脑栓塞，较正常人高出5倍，不同病因的房颤检塞发生率不同，非风湿性心脏病房颤的检塞危险是非房颤者的5.6倍，而风湿性心脏病房颤的检塞危险则是非房颤患者的17.6倍。
在西方国家，非风湿性瓣膜病的房颤占缺血性中风病因的15%-20%。
通过抗凝和抗血小板治疗预防和减少房颤患者的血栓栓塞并发症，是房颤治疗的重要目标。
有实验证实，规范有效的抗凝治疗可以使阵发性房颤和慢性房颤的脑卒中发生率降低65%~86%。
无论在2006年ACC/AHA房颤治疗指南中还是中华医学会心电生理和起搏分会房颤治疗专家组关于房颤的“治疗建议”里，均对房颤抗凝治疗不吝笔墨，这反映了抗凝在房颤治疗中极其重要的地位。
一、心房颤动同血栓栓塞的关系房颤与血栓栓塞的关系尚未完全明了。
房颤患者心房失去了主动收缩和舒张功能，血液不能正常充盈和排空，进而导致局部血流淤滞，为形成血栓的基础。
尤其是左心耳部位，其血流速度明显减低甚至完全淤滞，加之左心耳内肉柱表面肌小梁凹凸不平，使房颤患者左心耳血栓形成率极高，成为导致脑卒中及机体其他部位栓塞的栓子的重要来源。
国内外文献报道，与房颤有关的脑卒中80%以上来自于左心耳部位栓子的栓塞。
另外，血液在心房淤滞使凝血因子的局部浓度升高，激活的凝血因子不能被清除，而且红细胞和血小板的聚集性也增高，血液黏度增加。
房颤患者心房内血流形成涡流，直接损伤心房壁的内皮细胞，使内皮下的基底膜及结缔组织裸露，促使血小板吸附、聚集其上，形成血栓。
还有外源性凝血系统激活，局部电荷促使血小板聚集等其它因素的综合作用。
利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性
利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation, NVAF）是指不合并心脏瓣膜病变的房颤患者。
由于房颤可导致左心房功能不全，增加血栓形成和栓塞风险，因此抗凝治疗成为这类患者的主要治疗手段。
利伐沙班（rivaroxaban）是一种口服抗凝药物，属于直接口服抗凝药(Direct Oral Anticoagulants，DOACs) 类药物。
近年来，利伐沙班在非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中得到了广泛应用。
本文主要探讨利伐沙班对非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的效果及安全性。
利伐沙班在非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗中，相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林），具有许多优势。
利伐沙班的作用机制是通过直接抑制凝血酶因子Xa来发挥抗凝效果，无需监测凝血时间，给药剂量稳定，用药便利。
这对于长期服药的患者来说，大大提高了患者的依从性。
利伐沙班在非瓣膜性房颤患者中的抗凝效果非常显著。
ROCKET AF研究是一项针对非瓣膜性房颤患者的大规模随机对照试验，结果显示利伐沙班与华法林在预防栓塞事件方面的疗效相当，而在安全性方面要优于华法林。
研究结果表明，利伐沙班可以显著降低非瓣膜性房颤患者的中风和栓塞风险。
利伐沙班的安全性也得到了充分的验证。
与华法林相比，利伐沙班的出血风险更低，特别是颅内出血的风险。
ROCKET AF研究结果显示，利伐沙班在中风和非中风栓塞方面的优势是以较低的出血风险为代价的。
需要注意的是，利伐沙班的剂量选择和用药监测充满争议。
根据ROCKET AF研究的结果，非瓣膜性房颤患者适宜使用利伐沙班20 mg口服一次/天进行长期抗凝治疗。
有研究显示，老年人、肝功能受损者、体重低者等特定患者群体的药物代谢和药效可能存在差异，需要调整剂量。
而目前，对于这些特殊人群的剂量调整仍缺乏统一的共识。
利伐沙班在与其他药物合并治疗以及手术期间的应用也需要特别注意。
如非瓣膜性房颤患者合并冠心病需要使用双重抗血小板治疗时，与利伐沙班的联合使用可能增加出血风险。
新型口服抗凝药物的研究进展
新型口服抗凝药物的研究进展何改平(综述);张彬(审校)【摘要】The new oral anticoagulants(NOAC) target on eitherthrombin(dabigatran etexilate) or clot-ting factor Xa ( rivaroxaban and apixaban ) for the prevention and treatment of thrombosis .Compared with vitamin K inhibitors ( such as warfarin ) , NOAC have pharmacologic advantages of rapid onset/offset of action,few druginteractions,predictable pharmacokinetics,and no requirement for regular coagulation moni-toring.Recent clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of NOAC in preventing and treating stroke in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism as well as venous thromboembolism in patients after hip or knee arthroplasty .%新型口服抗凝药物（NOAC）通过凝血酶（达比加群酯）或凝血因子Xa（利伐沙班和阿哌沙班）途径预防和治疗血栓。
与维生素K抑制剂（如华法林）比较，NOAC优势明显，起效快、代谢迅速、药物相互作用少、药动学预测性好、不需要常规监测凝血功能。
近期临床试验证实了 NOAC 预防心房颤动患者卒中和栓塞、骨科手术后静脉血栓栓塞症的安全性和有效性。
心源性脑卒中的分
CHADS1 得分
24
%/
四 心源性脑卒中的风险评估
(四)房颤的危险分层评分扩展
2010年ECS指南-卒中危险分层 评分扩展
危险因素
充血性心力衰竭 C 高血压 H 年龄≥75岁 A 糖尿病 D 卒中/TIA S 血管疾病 V 年龄65-74岁 A 性别（女）Sc 最高积分
2006 ACC/AHA/ESC CHADS2积分 1 1 1 1 2 6
2014AHA/ASA卒中二级预防
对于无其他明确病因的急性缺血性卒中或TIA患者，建 议在发病6个月之内对其进行为期1个月左右的心律监测，以
明确是否存在房颤。 对于伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤的卒中患者，华 法林、阿哌沙班（ARISTOTLE研究）与达比加群（RE-LY试验）
均可用于预防卒中复发。 非瓣膜性房颤患者选用利伐沙班（ROCKET-AF研究）预
心源性脑卒中的风险评估
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1
一 心源性脑卒中的现状
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2
（一） 心源性脑卒中的发生率
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3
（一） 心源性脑卒中的发生率
1.临床的病因分布上讲，心源性卒中占整个 卒中病人的20%； 2.目前在使用所有的诊断手段后仍有25%的 患者原因不明，即隐匿性卒中，实际上这一 部分卒中病人中的大多数还是心源性卒中。 所以，心源性卒中应该占所有卒中的1/3多。
口服抗凝药（OAC）
OAC或阿司匹林; 首选OAC 阿司匹林或不需要抗栓； 首选后者
.主要危险因素：既往脑卒中，TIA或系统性栓塞史；年龄≥75岁 .临床相关非主要危险因素：心衰或中重度LV收缩功能障碍（如LVEF<40%）: 高血压；糖尿病；女性；④年龄65-74岁；⑤患有血管疾病
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疗效优于依诺肝素 O
无明显的药物相互 作用
O
普通肝素
O
O
O O ✓ O O O
LMWHs 磺达肝癸钠
O
O
剂量复 杂
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✓
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✓
✓
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O
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O
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N/A
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拜瑞妥
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✓
✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓
O
O
O
✓
2010年11月，利伐沙班里程碑式的研究 ROCKET AF试验结果在AHA 2010上发布
来自全球5000多名心血管医生见证了这一时刻！
N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言，危
险下降: 36%
(95% CI, 14–52%) 对缺血性卒中而言，
危险下降：46％
(95% CI, 27–60%)
100
50
0
–50
–100
华法林好于阿司匹林 华法林差于阿司匹林
1. Hart et al. Ann Intern Med 1999
Miyasaka et al. Circulation 2006
2040
2050
与安慰剂相比，华法林使卒中的相 对危险下降62％
相对危险度下降 [95% CI]
AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT All trials [N=6]
100
62% (48–72%)
• 在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为 450万1,7
• 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女 性中为 0.7 % 8，总共约800万人
1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008
未用华法林 65%
INR 高于目标范围 6% INR 在目标范围内 15%
低于目标 INR 13%
Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.
AF患者在现实生活中抗凝剂使用 不足
普通人群 1
60%
38%
2%
华法林 无抗凝剂
阿司匹林
住院患者 2
10%
90%
5%
44%
51%
急性脑卒中患者 3
1.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 43:491 . 2.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 3.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-974
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Adapted from Weitz et al, 2005; 2008
2009年6月，拜耳中国与全球 同步上市。拜瑞妥成为在国内上市的唯一的
新型口服抗凝药物
拜瑞妥，克服传统抗凝药物的种种不足
口服给药
华法林
✓
每日服药一次
✓
疗效可预测
O
宽治疗窗
O
起效迅速
O
无需监测
O
无发生HIT风险
50
0
–50
华法林好于安慰剂 华法林差于安慰剂
–100
*对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.
在房SAK I
相对危险度下降 [95% CI]
AFASAK II EAFT PATAF SPAF II All trials [N=5]
AHA：美国心脏协会；ROCKET AF： 利伐沙班用于房颤患者卒中预防的III期临床研究
利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中 和非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性 研究
45个国家，1178中心，14264例患者入组 （中国38个中心，496例患者入组）
利伐沙班 全球第一个直接Xa因子抑制剂
• 商品名：拜瑞妥 • 直接、特异性、Xa因子抑制剂 • 半衰期：7-11小时 • 消除:
TF/VIIa
X
IX
VIIIa IXa Va
利伐沙班
– 1/3肾脏排泄
Xa
– 2/3经细胞色素P450途径代谢
• 口服、每日一次、无需监测
II
• 临床研究在全球纳入超过 75,000 例受试者
华法林存在诸多临床使用局限性
• 存在众多食物和药物之间的相互作用
• 代谢的基因多态性
需要剂量调整和监测INR
• 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄
• 起效慢
需要与注射用的抗凝药物 重叠使用
关于出血和卒中风险的数据支持INR范围 推荐为2.0－3.0
华法林的使用局限性导致治疗不足
初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足
利伐沙班ROCKET AF研究给 房颤卒中预防带来的希望
房颤是卒中强烈的独立危险
因素
疾病 房颤 心衰 高血压 冠心病
风险率 (与无疾病个体相比)
4.8 4.3 3.4 2.4
Wolf et al. 1991
• AF 是一种高发疾病1–6
AF的患病率
– 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 – 美国的患 病率估计在1％左右1
AF患者的数量预计还会
增加
18
16
US 预测*
14
12
预计的AF患者数 (百万)
10
8
6
根据预测的发生率推算
4
根据当前的发生率推算
2
0 2000
2010
2020
2030
年
* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据1980–2000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线)
推荐的血栓 预防措施
口服抗凝药
口服抗凝药物 或阿司匹林 倾向于口服抗
凝药 阿司匹林或不 使用血栓预防
措施 首选后者
• 重大危险因素:
– 既往脑卒中, TIA 或系统 性栓塞史
– 年龄 ≥ 75 岁
• 临床相关非危大风险因素:
– 心衰或中重度LV收缩功 能障碍 (如 LV EF < 40%)
– 高血压 – 糖尿病 – 女性 – 年龄 65–74 岁
对至少有一项CHA2DS2-VASc 危险因素的所有患者而言， 口服抗凝药物是首选的治疗制剂
ESC 2010指南推荐
危险分层
CHA2DS2VASc评分
一个重大危险 因素或≥2个 临床相关的非 重大危险因素
一个临床相关 的非重大危险
因素
≥2（高危） 1（中危）
无危险因素 0（低危）
Camm et al, 2010