cpp关键工艺参数QbD
QbD理念在药品质量控制中的应用
1QbD 的概念QbD 源于英文quality by design 的缩写[1,2]。
在美国,QbD 是cGMP 的最基本成分,是正确的、基于风险的、充分的、积极的新药开发途径[3]。
QbD 的理念是通过实验设计(DOE),找出影响质量的关键属性参数,建立设计空间(DesignSpace)[4]。
通过科学的验证,对设计空间不断进行改进,最终建立稳健的控制空间[5]。
近些年,随着人力及物料成本的不断上升[6,7],导致药品成本不断提高,药品安全事件层出不穷[8-10]。
QbD 理念的实施,对于提高中国药品的研发水平及药品的质量有很大的帮助[11-13]。
2QBD 理念的变迁过程质量的概念经历过三个阶段,QbT (质量源于检验)、QbP(质量源于生产)、QbD(质量源于设计)。
在QbT 理念时期,在药品生产过程中,人们认为产品质量的好坏是由检验决定的,但是检验仅仅是一种事后行为,并且检验抽取的仅是个别样品,并不足以代表所有样品。
而在药品研发过程中,杂质的控制更多也只是依靠检验,并没有将精力更多的投入到处方工艺的筛选及验证中。
同样,药品分析方法的验证多数是在分析方法已经开发完成后,即方法后期对其验证,此时验证,仅仅只能考察单因素对分析方法的影响,而多个因素的交互作用则完全不被考察,因此,在面对多个变量时,分析方法的稳健性不足以被保证。
在QbP 理念时期,人们意识到检验结果不能完全代表产品的好坏,唯有稳定的生产工艺才是产品质量的保证。
但是若处方在开发阶段就没有经历科学的筛选,充分的优化以及严格的验证,在药品生产过程中仍不足以应对所有变数。
不能完全保证生产出合格的产品。
而在QbD 理念阶段,人们已经意识到,产品的质量控制点应前移至产品开发阶段,在开发阶段找出影响产品质量的关键参数并且充分验证,可以保证应对未来发生的风险,在源头对产品质量进行控制。
而分析方法的开发同样如此,将控制放在方法初期,在初期就对关键质量参数进行筛选和验证,从而保证开发出稳健的分析方法。
QbD(质量源于设计)： 概念与实例_上海特化
TOYATA为提高汽车质量提出了质量源于设计的相关理念。
FDA发布注册报批的实例1970’s2004200520122013FDA提出QbD概念；FDA利用QbD注册试点。
FDA规定仿制药必须采用QbD同时，ICH 纳入质量体系。
辉瑞，默克、礼来等积极响应。
Q完成工艺部分注册申报。
由理念变为法规要求。
2010年9月，中国CDE（国家药品审评中心）倡导CTD，逐步推广与QbD相结合。
至今没有发布关于QbD的指南。
质量模式变迁滞后，单点控制。
事后控制）QbP（侧重过程控制，多质量源于生产（侧重过程控制多点同步控制。
事中控制）质量源于设计QbD（侧重前期设计阶段，增加风险控制。
事前控制）基于加强对产品质量的控制，提出QbD，以更好指导产品研基于加强对产品质量的控制提出以更好指导产品研发，控制质量风险。
是一套系统的研发方法。
此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义此法基于可靠的科学和质量风险管理之上预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
（ICH-Q8）QbD，此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品和工艺的理解，及对工艺的控制。
1）以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；2）在了解产品关键质量属性的基础上，通过实验设2）在了解产品关键质量属性的基础上通过实验设计，研究物料的关键质量属性，确定关键工艺参数。
3）在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间。
4）并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
以预想设定的目标产品质量特性作为研发的起点；在了解关键质量属性的基础上通•目标产品质量概况QTPP •关键质量属性CQA 在了解关键质量属性的基础上，通过实验设计，研究物料的关键质量属性；•实验设计DOE 关键艺参数 确定关键工艺参数；•关键工艺参数CPP •设计空间DS 在多影响因素下，建立能满足产品性能和工艺文件的设计空间； •质量风险管理QRM 根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。
QbD理念在药品研发中的应用
QbD理念在药品研发中的应用质量源于设计（quality by design，QbD）不同于传统的质量源于检验，强调通过设计来提高产品的质量。
ICH发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
质量源于良好可靠的设计，必须增加对产品特性的全面了解和对生产过程的可靠控制，并建立设计空间。
目前关于QbD的在国际上应用的报道越来越多，用于指导药品和工艺的研发和控制方面、仿制药制剂工艺、指导分析方法的建立等。
本文重点解读了药物QbD的目标，详述其概念元素，并解释实现工具和研究核心内容。
1 QbD方法的目的QbD是一种系统的开发方法，所预期其的目标包括以下：①实现基于临床获益的产品质量标准；②通过增加产品和过程的设计、理解和控制减少产品的差异性和缺陷；③增加产品的开发和生产效率；④加强根本原因分析和批准后变更管理。
2 QbD方法的要素2.1 确定目标产品质量概况（QTPP）目标产品质量概况是能保证安全有效和质量可控的质量特征，可包括但不限于预定用途、给药途径、剂型、质量标准、运送系统等[5]。
2.2 确定药品关键质量属性（CQAs）固体口服剂型常见的关键质量属性是影响产品纯度、效能、稳定性和药物释放的属性；吸入剂的空气动力性质，非肠道用药的无菌性，透皮贴剂的黏附力等[6-7]。
关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害（安全性和有效性）的严重程度。
2.3 关联CQAs相关的物料属性及工艺参数并风险评估通过风险评估确定哪些物料属性和哪些工艺参数对产品的关键质量属性有影响。
关键工艺参数Criticalprocessparameter（CPP）的波动对CQA 有影响，识别出重要的参数，则可对其做进一步研究（如通过设计实验及机制模型、或探索机制的研究）以获得对工艺更高层次的理解。
2.4 建立设计空间设计空间是指建立合理的工艺参数和质量、标准参数，在应用工艺参数及物料属性时，在设计空间内运行通常不被认为是变更，超出了设计空间就会被看作是变更。
关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。
生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。
2、定义：CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。
3、谁来找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。
3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。
3.3 SME小组能力要求矩阵：知识成分主导人SME小组在所用风险评估方法方面的专家级知识X不要求所涉及工艺的专家级学科知识不要求X有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训X XGMP及相关法规和质量政策的知识X X对所用质量风险排序的理解X X对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求4、如何找CQA&CPP4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
4.2 列出将要被评估的工序步骤。
工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。
评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。
例：关键质量属性判定矩阵属性测试关键or非关键工艺控制orGMP控制鉴别所有的鉴别关键GMP控制物化性质pH、熔点、折光率等可能关键也可能不关键基于API的物理性质和计划用途工艺控制和/或GMP控制基于药品性状物理状态（例如：液体、固体）关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量含量测试关键工艺控制纯度有机（HPLC）、关键工艺控制无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）、残留溶剂、重金属、手性杂质（手性分析、旋光度）粒度粒度、密度使用ICHQ6A决策树工艺控制微生物纯度总数、内毒素、热原使用ICHQ6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）晶型晶型测试使用ICHQ6A决策树工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制例：关键工艺参数窄范围（和/或难控制）宽范围（和/或易控制）质量关键的：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量例如：•生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的例如：•过滤温度•柱清洗体积效能•柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险•柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除工艺重要：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制作的一致性的，虽然在极端条件下会影响工艺性能例如：•生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量•柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响例如：•过滤速度•柱清洗流速文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。
关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性和关键工艺参数关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。
生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。
2、定义：CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。
3、谁来找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。
3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。
3.3 SME小组能力要求矩阵：知识成分主导人SME小组在所用风险评估方法方面的专家级知识X不要求所涉及工艺的专家级学科知识不要求X有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训X XGMP及相关法规和质量政策的知识X X对所用质量风险排序的理解X X对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解X不要求4、如何找CQA&CPP4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的粒度粒度、密度使用ICHQ6A决策树工艺控制微生物纯度总数、内毒素、热原使用ICHQ6A决策树工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制）晶型晶型测试使用ICHQ6A决策树工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制例：关键工艺参数窄范围（和/或难控制）宽范围（和/或易控制）质量关键的：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量例如：例如：•生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的效能•柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险•柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除•过滤温度•柱清洗体积工艺重要：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操作的一致性非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能例如：•生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量•柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分例如：•过滤速度•柱清洗流速的质量或杂质的清除没有影响文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。
关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。
生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。
2、定义：CQA 关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP 关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。
3、谁来找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。
3.2 SME 小组成员：QRM 负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。
3.3 SME 小组能力要求矩阵：4、如何找CQA&CPP4.1在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
4.2列出将要被评估的工序步骤。
工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这些信息。
评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。
例：文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。
良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。
评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。
例：资料需求单ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法、ICHQ9‐质量风险管理流程图CQA&CPP 风险评估工具‐FMEA6.1FMEA 实施：1.成立一个评估小组2.识别已知和潜在的失效模式3.识别严重性、可能性和可检测性4.详细说明行为5.重新评级6.详细说明剩余的风险7.完成一个简短的摘要6.2 风险评估：1、列出将要被评估的工序步骤：在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
cpp关键工艺参数-QbD教程文件
c pp 关键工艺参数-QbD一•定义药品生产工艺通常是一系列的单元操作来得到所需要的产品。
单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。
每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、研磨、造粒、烦躁、压缩和包衣等。
可达成的目标：1.识别和理解所有主要变异的来源 2.工艺能够很好地控制物料变异的影响。
3准确和可靠地预测产品质量属性。
工艺参数定义：工艺步骤或单元操作的输入运行参数（速度、流速）或工艺状态变量（温度、压力）。
当工艺参数的实际变化能显著影响产出物料的属性时，该工艺参数就是关键工艺参数。
所以，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和输入物料的关键物料属性。
工艺的稳健性：在容忍工艺中和物料输入变异的情况下，一个工艺可以传递可接受的药品质量与性能的能力。
对工艺参数的理解，步骤：1.找出所有可能对工艺性能造成影响的物料属性和工艺参数。
2.用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性和/或参数。
3.确定这些潜在高风险属性和/或参数的水平与范围。
4.设计和进行实验，合适时采用实验设计（DOE。
5.对实验数据进行分析来确定物料属性或工艺参数是否关键。
若实验中的物料属性/工艺参数的变化会显著影响到产品的质量，该关键物料属性/工艺参数是关键的。
6.建立控制策略。
为关键物料属性和关键工艺参数制定可接受的范围；而对于非关键的属性与参数，其接受范围就是研究的范围。
当涉及的工艺参数或物料属性多于一个时，这些定义的可接受范围可被称为工艺设计空间。
•方法:通过参考文献，以往经验或通过一系列从申报到拟商业化工艺规模的实验性研究来确定关键物料属性和关键工艺参数。
•实例仿制药片剂的关键工艺参数工艺参数对最终药品的关键质量属性主要集中在以下几个因素：含量、含量标红的为其关键工艺参数高风险变量的依据通过开发研究工作的运行，上述的初始风险评估中高风险的得以降低。
上述高风险因素均可得到控制。
ASTME2500确证方法--关键质量属性关键工艺参数关键方面
ASTME2500确证⽅法--关键质量属性关键⼯艺参数关键⽅⾯术语解释关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQA）：指产品的物理、化学、⽣物或微⽣物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。
关键⼯艺参数（Critical Process Parameter, CPP）：该⼯艺参数的波动会影响到产品关键质量属性⽽应该被监测或控制，以确保能⽣产出预期质量的产品。
关键⽅⾯（Critical Aspect, CA）：⽣产系统的关键⽅⾯通常是功能，特征，性能，和持续保持产品质量和患者安全所必须的⽣产⼯艺和系统的性能或特征。
他们应该在科学的产品和⼯艺的理解基础上进⾏确定并记录。
确证（Verification）：是⼀个系统的⽅法，⽤来证实⽣产系统、单独或联合操作，是否符合其预定⽤途，是否已正确安装，并正确运⾏。
这是⼀个总称，它包括所有确保系统适合其⽤途的⽅法，如确认，调试和确认，确证，系统验证或其他。
ASTM E2500 确证⽅法ASTM E2500 -13 《制药、⽣物制药⽣产系统和设备的规范、设计和确证标准指南》以风险和科学为基础的⽅法，对潜在可能影响产品质量和患者安全的⽣产系统和设备的规范，设计和确证进⾏描述。
同时还描述了⼀个系统的、⾼效的和有效的⽅式，确保⽣产系统和设备符合预期的使⽤⽬的，⽽且对与产品质量和患者安全相关的风险进⾏有效管理。
关键质量属性CQA &关键⼯艺参数CPP &关键⽅⾯CAPDA技术报告54-5《⽣产系统设计、确认和运⾏活动中的质量风险管理》中，应⽤了下图（Figure6.1.1-1制药⽣产层级图）不仅形象的展⽰了从“患者”到“⽣产和⽀持系统关键⽅⾯”之间的关系，还清晰的展⽰了关键质量属性CQA、关键⼯艺参数CPP与关键⽅⾯CA的关系。
在上图中，对应患者层⾯需确定产品预期⽤途并预先定义质量⽬标（关于临床相关性，效⼒，和安全性），即质量⽬标产品概况（QTPP），再确定产品的关键质量属性（CQA），然后⼯艺的每⼀步均必须考虑关键质量属性且必须将⼯艺风险评估与关键质量属性（CQA）相关联。
cpp关键工艺参数-QbD
一．定义药品生产工艺通常是一系列的单元操作来得到所需要的产品。
单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。
每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、研磨、造粒、烦躁、压缩和包衣等。
可达成的目标：1.识别和理解所有主要变异的来源 2.工艺能够很好地控制物料变异的影响。
3准确和可靠地预测产品质量属性。
工艺参数定义：工艺步骤或单元操作的输入运行参数（速度、流速）或工艺状态变量（温度、压力）。
当工艺参数的实际变化能显著影响产出物料的属性时，该工艺参数就是关键工艺参数。
所以，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和输入物料的关键物料属性。
工艺的稳健性：在容忍工艺中和物料输入变异的情况下，一个工艺可以传递可接受的药品质量与性能的能力。
对工艺参数的理解,步骤：1.找出所有可能对工艺性能造成影响的物料属性和工艺参数。
2.用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性和/或参数。
3.确定这些潜在高风险属性和/或参数的水平与范围。
4.设计和进行实验，合适时采用实验设计（DOE）。
5.对实验数据进行分析来确定物料属性或工艺参数是否关键。
若实验中的物料属性/工艺参数的变化会显著影响到产品的质量，该关键物料属性/工艺参数是关键的。
6.建立控制策略。
为关键物料属性和关键工艺参数制定可接受的范围；而对于非关键的属性与参数，其接受范围就是研究的范围。
当涉及的工艺参数或物料属性多于一个时，这些定义的可接受范围可被称为工艺设计空间。
二．方法：通过参考文献，以往经验或通过一系列从申报到拟商业化工艺规模的实验性研究来确定关键物料属性和关键工艺参数。
三．实例仿制药片剂的关键工艺参数。
工艺参数对最终药品的关键质量属性主要集中在以下几个因素：含量、含量通过开发研究工作的运行，上述的初始风险评估中高风险的得以降低。
上述高风险因素均可得到控制。
原料药工艺开发：原料药工艺CPP
原料药工艺开发：原料药工艺CPP什么是关键工艺参数，其实小编理解，也不理解，今天和大家一起聊聊CPP。
先看四组词：CPP：关键工艺参数CMA：关键物料属性CQA：关键质量属性QTPP：目标产品质量概况CPP和CMA+GMP控制=CQA识别控制关键质量属性，识别控制关键工艺参数，加上GMP控制，就可以控制CQA，达到QTPP。
通俗点说，就是如果你能通过控制CPP和CMA，就能控制你的产品质量，这就做到了QbD。
回到什么是关键工艺参数的概念上从CPP，CMA，CQA三者关系上看，CPP应该是对 CQA 有影响的可变的参数，通过监测或控制以保证该工艺产生预期的质量。
这里的概念是质量，也就是CPP和产品质量相关。
举个例子：如果某析晶操作，离心温度10度和离心温度7度，仅仅3度的很窄区间（放料很容易控制7度或者10度，但是离心过程不容易控制），收率相差10-15%，但是质量都满足。
这个温度参数是关键工艺参数吗？这也是小编一直不理解的，有的培训老师说是，有的领导说是，有的说不是。
在小编看来，这个参数不是关键工艺参数，因为它不影响质量。
如果这个温度参数这么窄，你可以接受收率，也可以改变溶媒等再优化。
关键工艺参数是影响质量的参数，怎么识别呢？•如果一个工艺参数，需要控制在很窄的操作范围，否则就会影响产品质量，而且这个很窄的操作范围，不容易控制，那么这个参数就是关键工艺参数。
•如果一个工艺参数，操作空间不是很窄，但是不容易控制，一旦偏出操作范围，就会影响产品质量，那么这个参数就是关键工艺参数。
•如果一个工艺参数，需要控制在很窄的操作范围，否则体系某个杂质就会变大，但是该杂质很容易去除，不影响产品质量，那也不是关键工艺参数。
•如果一个工艺参数，需要控制在很窄的操作范围，否则体系某个杂质就会变大，需要精制才能去除，精制就会影响收率，小编看来这种情况表面影响了收率，实际影响了质量，关键工艺参数。
举几个培训讲师的例子：温度：反应可接受参数范围是42~58°C，设定点是50°C，温度或许就是不关键的。
QbD在原料药开发中的应用20130407(1)
ICH Q11对原料药的要求-生命周期管理 基本原理：
应当用系统的方式管理生命周期内涉及原料药及其制造 工艺的知识。 知识管理内容应包括但不限于：
工艺开发活动
到内部场地的技术转移活动 到合同生产商的技术转移活动 工艺验证研究 变更管理活动
分享知识及对工艺的理解
21
主要内容 ICH Q11对原料药的要求
10
ICH Q11对原料药的要求-制造工艺开发 工艺开发要素：
辨识与原料药有关的潜在关键质量属性 传统方式 确立一个合适的制造工艺
确立一个控制策略
评估、理解和细化生产工艺
加强方式
辨识物料属性和工艺参数 确定物料属性及工艺参数与CQA的关系
结合质量风险管理建立更优的控 制策略，如设计空间的建议
关键质量属性（CQA）
关键工艺参数（CPP） 原料药开发阶段质量风险分析运用
22
关键质量属性 –概念 概念：
关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属 性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。 物理 化学
CQA 生物学*
* 是指生物制药
微生物学
23
关键质量属性 –内容 关键质量属性包括以下内容：
36
开发阶段质量风险分析应用–质量风险分析A
质量风险分析A 进行质量风险分析 A之前，要得到原 料药的关键质量属 性(CQA)。
项目
性 熔 状 点 比 旋 度 鉴 别 酸 度 杂质 杂质A 杂质B 杂质C 杂质D 其他未知杂质 水分 炽灼残渣 重金属 色谱含量HPLC 对应异构体 溶剂残留 二氯甲烷 丙酮 微生物 细菌数 霉菌和酵母菌数 大肠埃希菌 粒度分布
QbD在原料药开发中的应用
聚焦行业发展：MSC生产制备如何实现QbD（质量源于设计）
聚焦行业发展：MSC生产制备如何实现QbD（质量源于设计）2002年，美国食品和药物管理局（FDA）引入了“药学当前良好制造规范（cGMP）倡议”，以解决在确定药品制造失败的根本原因方面的低效和挑战，2006年，国际协调会议概述了QbD框架，这是一种基于科学知识和风险评估的过程和产品管理的系统化方法。
随着小分子药物制造商广泛采用QbD，生物制药制造商现在越来越多地遵循QbD原则[1, 2]。
什么是药品质量源于设计（Qualityby Design，QbD）？Quality-by-design. A scientific, risk-based framework for process design based on relating product and process attributes to product quality.质量源于设计（设计质量）：基于产品和过程属性与产品质量相关的科学的、基于风险的过程设计框架。
即药品质量源于设计（Quality byDesign，QbD）是一种系统化的开发方法，从预先定义的目标开始，强调产品和过程的理解和过程控制，以健全的科学和质量风险管理为基础。
QbD正在兴起，以增强向消费者提供安全、有效药物供应的保证，同时也提供了显著改善制造质量性能的承诺。
2016年一个大规模的MSC验证实验[3]，涉及美国的7个GMP 制备中心和1个研发中心，结果发现生产工艺制备上的差异导致了不同的MSC功能强弱有差异，包括它们形成骨骼和支持造血的能力。
细胞治疗产品（CTP）制造的输出产品是健康的、有功能的活细胞，这使得细胞产品在制造过程中对环境因素高度敏感。
因此，正是细胞的生物复杂性，使得基于实验室操作习惯的生产制备工艺严重影响了细胞产品的质量和功效。
细胞的生物复杂性影响了细胞生产工艺的终产品：细胞治疗产品（CTP），解决这一挑战的方法是根据质量源于设计（QbD）的原则设计细胞制造过程。
QbD理念下的英文缩写汇总
证明可接受的范围PAR：Proven Acceptable Range
设计空间DSp：Design space
原料药：API Active Pharmaceutic Ingrediental Ingredient）或者Drug substance
制剂：Finished drug 或者Drug product
QbD理念下的英文缩写汇总
产品质量概况QTPP：Quality Target Product Profile
质量源于设计QbD：Quality by Design
生物制药技术中的工艺改进与QbD策略介绍
生物制药技术中的工艺改进与QbD策略介绍在生物制药领域，工艺改进和质量按设计（Quality by Design，QbD）策略的应用成为了研究和开发的关键。
工艺改进可以提高生物制药产品的质量、效力和可持续性，而QbD则是一种系统性的方法，通过在产品设计和工艺开发早期阶段考虑质量问题和控制策略，实现产品质量的持续和可预测性。
本文将介绍生物制药技术中的工艺改进和QbD策略的重要性和应用。
工艺改进是指通过技术、工程和实验手段对生物制药工艺进行优化和调整，以提高产品质量和产量。
在生物制药的制造过程中，许多因素会对产品质量产生影响，例如生物反应器的控制策略、培养基的配方和工艺参数等。
通过改进这些因素，可以更好地控制产品相关性质，提高产品的质量一致性和效力。
首先，生物反应器的控制策略是工艺改进的关键点之一。
生物反应器是生物制药过程中最主要的操作单元，控制反应器的运行状态对产品质量至关重要。
传统上，生物反应器的控制主要依靠经验和经验判定，缺乏可预测性和稳定性。
通过引入先进的控制策略，如模型预测控制（MPC）和模型自适应控制（MAC），可以从根本上提高反应器的控制精度和稳定性，保证产品质量的一致性。
其次，培养基的配方也是工艺改进的重要方面。
培养基是生物制药过程中生物反应器内细胞生长和产物表达的基础，其成分和浓度直接影响产品质量和产量。
传统上，培养基的设计主要依靠经验和试错法，无法满足生物制药工艺的复杂性和高效性。
通过应用系统工程和高通量筛选技术，可以快速评估和优化培养基的组成，实现最佳的生物反应条件，从而提高产品质量和产量。
最后，工艺参数的优化也是工艺改进的重要环节。
工艺参数是指在生物制药过程中对生物反应器进行操作和控制的关键参数，如温度、pH、搅拌速度和通气量等。
传统上，工艺参数的设定主要依靠经验和试错法，无法准确控制产品质量和收率的一致性。
通过应用设计实验、统计分析和建立响应曲面模型等方法，可以快速确定最佳的工艺参数设定，提高产品质量和收率的稳定性。
关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP评估
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CQA&CPP风险评估工具‐FMEA 优先考虑的风险
FMEA
监控风险控制活动的效力 可用于设备和设施
也可为了识别高风险步骤和 关键参数分析一个生产工艺
235
FMEA实施
1. 成立一个评估小组
2. 识别已知和潜在的失效模式
3. 识别严重性、可能性和可检测性
4. 详细说明行为
5. 重新评级
明是 可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在
极端 条件下会影响工艺性能
222
例如： •过滤速度 •柱清洗流速
111
CPP 控制
90 70 50 30 10 -10
警戒限
设定点 行动限
研究范围
223
谁来找CQA&CPP ？
Subject Matter Experts(SMEs) 在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自 动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊 技能。
MediumRiskPriority 风险优先性中
LowRiskPriority 风险优先性低
HighProbability 可能性高
原辅料准备
混合
真空上料
混合
244
122
风险识别‐CQA
混合均一度
245
风险识别‐CPP 识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参数：
体积 时间
转速
CPP
246
123
风险识别矩阵
混合
StepsCriticalQualityAttributesIncludes 工序关键质量属性包括
NO.
CQA
关键质量属性 确定潜在的关键质量属性（CQA）
关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP评估
原辅料准备
混合
真空上料
混合
244
122
风险识别‐CQA
混合均一度
245
风险识别‐CPP
识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参数：
体积 时间
转速
CPP
246
123
风险识别矩阵
混合
StepsCriticalQualityAttributesIncludes 工序关键质量属性包括
NO.
CQA
StepsCriticalProcessParametersIncludes 工序关键工艺参数包括
115
良好培训
GMP知识 工艺知识
ICH Q9质量风险管理
培训
公司质量风险管理程序 CQA&CPP风险评估程序
CQA&CPP风险评估模板
231
怎么找CQA&CPP ？
ICH Q8（R2）-制药开发 ICHQ9 -质量风险管理
232
116
ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法
产品概况
确定目标产品质量概况（QTPP）
含量：XXX含量： 93.0~107.0%
脆碎度
崩解时限 片重差异
XXX片剂
微生物限度
241
风险识别‐生产工艺
粉碎 称量 湿法制粒 干燥
混合 压片 铝塑包装 外包装
242
121
风险识别‐操作单元
一个在生产工艺中独立的步骤或操作，
操作
单元 对工艺和操作进行定义以实现一个特殊 的工艺目标。
243
风险识别‐操作单元举例
224
112
SME小组
QRM负责/风险评估小组主导人 研发专家 技术转移人员（如适用） 生产操作人员 工程人员
关键工艺参数的评估
关键工艺参数的评估1前言遵循质量源于设计（QbD）的原则以及基于科学和风险的方法，需要在工艺开发和理解阶段以及工艺控制策略定义阶段根据先前知识和初始的实验数据对工艺进行反复的风险评估，这对保证产品的质量以及加深对工艺的理解是至关重要的，而关键工艺参数（CPP）评估则是其中必不可少的一环。
2定义关键工艺参数(Critical Process Parameter, CPP)：此工艺参数发生改变后可影响某项关键质量属性，因此，应对其进行监测与控制，以确保工艺产出所需质量。
（ICH Q8(R2) 制药开发）。
3工艺知识与关键工艺参数对新产品而言，对工艺有充分的科学理解和认识并被可实现的系统所支持，遵循ICH Q8《制药开发》采用研发的数据来描述；对于老产品或者是已经存在的产品而言，通过提供与产品生产过程有关的先前知识、质量历史文件和不同产品各自的需求来描述。
不论新产品还是老产品，工艺知识的主要内容都是关键工艺参数（CPP）以及关键工艺参数（CPP）对产品关键质量属性（CQA）的影响的评估与确定，工艺知识理解与控制流程如下图所示：4关键工艺参数与ASTM E2500确证指南ASTM E2500 -13 《制药、生物制药生产系统和设备的规范、设计和确证标准指南》中生命周期方法的系统确证流程图：上图中，产品知识、工艺知识、法规政策与公司质量形成了工艺用户需求（PUR）开发的基础，良好的产品理解和工艺理解都将促进控制策略的开发以及系统、设备关键方面的开发，这些活动都会让产品质量和工艺性能更可靠，更稳健。
5关键工艺参数决策树PDA技术报告 60《工艺验证：一个生命周期的方法》提供了一个关键工艺参数评估的决策树举例，用于指导分配与质量风险评估相关的参数。
决策树将工艺参数分为关键、重要、非重要三类。
1、关键工艺参数（CPP），若工艺参数变化可能影响关键质量属性，则将该参数指定为关键工艺参数。
2、重要工艺参数（KPP）：产品开发试验或是生产过程中表明对工艺性能产生影响的工艺参数可将其归类为重要工艺参数（KPP）。
关键质量属性CQA和关键工艺参数CPP评估
117
CQA&CPP风险评估工具‐FMEA
优先考虑的风险
FMEA
监控风险控制活动的效力 可用于设备和设施
也可为了识别高风险步骤和 关键参数分析一个生产工艺
235
FMEA实施
1. 成立一个评估小组
2. 识别已知和潜在的失效模式
3. 识别严重性、可能性和可检测性
4. 详细说明行为
5. 重新评级
6. 详细说明剩余的风险 7. 完成一个简短的摘要
产品混合不均匀
产品混合不均匀 产品混合不均匀 产品混合不均匀 产品混合不均匀
250
125
风险评价
风险评价
需要对生产工艺风险分析时确认的危害进行全 面的审查以保证能够确定出所有的潜在风险并 对其进行评估。
风险评价 全面审查依据当前控制方法进行。
251
风险评价
高 中
风险评估可以使用定性描述
低
3
2
1
风险评估可以 使用定量描述
• 高：失效随时会被发现。 • 中：失效通常都能被发现。
• 低：失效不太可能被发现。
253
风险评价矩阵
RiskClass 风险级别
LowProbability 可能性低
HighSeverity 严重性高
RiskClass2 风险级别2
MediumSeverity 严重性中
RiskClass3 风险级别3
性
例如： •生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物 成分 的氧化状态和较低的效能 •柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高 的
质 聚集，可能增加影响免疫原性的风险 量 •柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
重要 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的
关键质量属性和关键工艺参数
关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。
生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。
2、定义：CQA 关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。
CPP 关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。
3、谁来找CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。
3.2 SME 小组成员：QRM 负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。
3.3 SME 小组能力要求矩阵：4、如何找CQA&CPP4.1在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
4.2列出将要被评估的工序步骤。
工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这些信息。
评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。
例：文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。
良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。
评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。
例：资料需求单ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法、ICHQ9‐质量风险管理流程图CQA&CPP 风险评估工具‐FMEA6.1FMEA 实施：1.成立一个评估小组2.识别已知和潜在的失效模式3.识别严重性、可能性和可检测性4.详细说明行为5.重新评级6.详细说明剩余的风险7.完成一个简短的摘要6.2 风险评估：1、列出将要被评估的工序步骤：在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。
QbD：新法规下药品研发的质量保证
QbD：新法规下药品研发的质量保证鉴于QbD在我国药品研发中的应用势在必行，王兴旺博士以多个具体的研发实例告诉研发主管：可在研发的不同阶段适当加入一些QbD元素，如研发目标（QTPP）、CQA、CMA、CPP和控制策略；可在研发的不同阶段适当采用一些QbD工具，如风险评估和先前知识。
QbD的精髓QbD的理念这个最早来自ESQM，QbD与Q9风险管理，Q10质量体系，Q11刚刚发布原料药研发，QE制剂研发。
这样四到五个指导原则我们可以合在一起称之为QbD系列指导原则。
所谓的QbD它的基本内容有几个名词，首先就是以预先设定一个叫做目标产品质量概况，确定一个产品的关键质量属性，简称CQA，这两个做好以后我们可以做评估，一个叫做CMA，第二就是CQA。
与药品研发有关的QbD主要是涉及到工艺验证第一个工艺设计，第一阶段就是工艺设计概念。
这里面包括三方面内容，一个围绕产品开发管理，第二围绕工艺开发理解，最后建立控制策略，在我们工艺设计。
QbD方法更强调产品理解，基于分析评估，要把CMA与CQA相关联，更强调工艺理解，基于风险评估，将CMA和CPP与产品的CQA相关联。
它所建立的控制策略应该说是全面综合的。
QbD的重要工具首当其冲是风险评估，第二是过程分析技术，第三DOE，这个我们国内基本上不做的。
第四个模型模拟，下面先前知识与知识管理，还有质量体系。
因此QbD是一个科学基于风险全面主动的指控模式。
QbD的方法在国际上广泛应用于生产工艺的验证，从去年1月1号开始在美国申请仿制药，美国的FGA，已经强制要求工艺设计部分必须提交QbD的申报资料。
要说QbD的精髓可以从这样三个方面理解，一个方面可以认为这种现代的药品研发方法可以说成QbD方法，生命周期方法跟传统方法有所区别，最主要区别就是强调科学知识和风险评估的有机结合。
第二个方面可以把QbD认为是一种哲学，它遵循始与终的辩证统一，希望追求目标是自始至终，始终如一。
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一．定义
药品生产工艺通常是一系列的单元操作来得到所需要的产品。
单元操作可在批处理模式下或在连续生产工艺中进行。
每一个单元操作都是一个独立的活动，其中包括物理或化学变化，如混合、研磨、造粒、烦躁、压缩和包衣等。
可达成的目标：1.识别和理解所有主要变异的来源2.工艺能够很好地控制物料变异的影响。
3准确和可靠地预测产品质量属性。
工艺参数定义：工艺步骤或单元操作的输入运行参数（速度、流速）或工艺状态变量（温度、压力）。
当工艺参数的实际变化能显着影响产出物料的属性时，该工艺参数就是关键工艺参数。
所以，工艺状态取决于该工艺的关键工艺参数和输入物料的关键物料属性。
工艺的稳健性：在容忍工艺中和物料输入变异的情况下，一个工艺可以传递可接受的药品质量与性能的能力。
对工艺参数的理解,步骤：
1.找出所有可能对工艺性能造成影响的物料属性和工艺参数。
2.用风险评估和科学知识来确定潜在的高风险属性和/或参数。
3.确定这些潜在高风险属性和/或参数的水平与范围。
4.设计和进行实验，合适时采用实验设计（DOE）。
5.对实验数据进行分析来确定物料属性或工艺参数是否关键。
若实验中的物料属性/
工艺参数的变化会显着影响到产品的质量，该关键物料属性/工艺参数是关键的。
6.建立控制策略。
为关键物料属性和关键工艺参数制定可接受的范围；而对于非关
键的属性与参数，其接受范围就是研究的范围。
当涉及的工艺参数或物料属性多于一个时，这些定义的可接受范围可被称为工艺设计空间。
二．方法：
通过参考文献，以往经验或通过一系列从申报到拟商业化工艺规模的实验性研究来确定关键物料属性和关键工艺参数。
三．实例
仿制药片剂的关键工艺参数。
工艺参数对最终药品的关键质量属性主要集中在以下几个因素：含量、含量均匀度、
因素均可得到控制。