p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
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◆丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated potein kinase,MAPK) 级联是细胞内最重要的四大细胞信号转导系统之一，参与生长、 发育、 分裂、分化、死亡及细胞间的功能同步等多种细胞过程， 特别是在介导炎症反应方面起着重要作用。
◆目前，在哺乳动物细胞中已发现 p38／RK、ERK5／BMK1、ERK 以及JNK／SAPK4个亚族，它们之间相互关联，共同构成了MAPK 信号转导系统。
p38MAPK的发现及特点：
p38MAPK
发现 时间
构成及 类型
体内表 达部位
同源性 对比
生化功 能对比
1993年由
Brewster 等人在研 究高渗环 境对真菌 的影响时
发现的
是由360个 氨基酸组成的 38kD的蛋白， 属应激激活的 蛋白激酶，是 MAPKs的亚
类之一
Northern印 迹表明,p38
p38MAPK与肿瘤细胞
◆p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动 ◆p38 MAPK信号通路与细胞外基质降解 ◆p38MAPK信号通路与肿瘤血管生成 ◆p38MAPK与肿瘤细胞衰老与凋亡
p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动
◆肿瘤生长因子 (tumor growth factor，TGF)抑制正常上皮细胞 生长，而促进恶性肿瘤细胞增殖及侵袭表型变化，在肿瘤发生 早期阶段起着重要作用。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路-------主要有三条：
◆细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路
◆c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路 ◆p38MAPK通路
p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
细胞信号转导主要通路 :
细胞信号转导通路
G蛋白介导的 非受体酪氨酸 信号转导途径 蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋 白激酶(RTPK) 信号转导途径
受体鸟苷酸 环化酶信号 转导途径
核受体信号 转导途径
G蛋白可与 鸟嘌呤核苷 酸可逆性结
合。
共同特征是 受体本身不 具有TPK活 性，配体主 要是激素和 细胞因子。
反应：MAPKKK----MAPKK(MKK)-----MAPK
p38MAPK的激活通路
p38MAPK 激活条件
发生
MAPKKK激活
结合
MAPKK氨基末 端特异序列
MAPK
MAPKK激活
结合
解聚
MAPKKK
MAPK 激活
MAPK通路 激活
MAPKK是MAPK的双特异性蛋白激酶，能够同时磷酸化 Tyr（酪氨酸）和Thr（苏氨酸 ）两个氨基酸残基，并识别特定
受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 ------RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切
RTPK的下游信号转导通过三种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活： ◆激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ◆激活蛋白激酶C（PKC） ◆激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）
抑制剂的亲和力有关 ◆p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物，如SB206718，
SB220025，SB202190，SB203580和VK199等
四、 p38MAPK通路的灭活
◆ MAPK的灭活由一组双特异性蛋白磷酸酶 (proteinphosphatase， MKPs)对苏氨酸和酪氨酸的去磷酸化作用恢复基态 。
受体酪氨酸蛋白 激酶超家族的共 同特征是受体本 身具有酪氨酸蛋 白激酶（TPK） 的活性，配体主 要为生长因子。
一氧化氮（NO）和一氧化 碳（CO）可激活鸟苷酸
环化酶（GC），增加 cGMP（环磷鸟苷 ）生成 ，cGMP激活蛋白激酶G （PKG），磷酸化靶蛋白
发挥生物学作用
分为类 固醇激 素受体 家族和 甲状腺 素受体 家族
◆不同亚型的激酶之间具有一些相似性
＊氨基酸序列非常相近(都含有“T—G— Y”三肽序列); ＊ 都能被致炎因子激活
◆不同亚型又各有特点
＊不同亚型其分布具有组织特异性 ＊不同亚型氨基酸个数不同,但同源性超过50％ ＊不同亚型对上游激酶具有一定选择作用 ＊ 对下游底物的作用也不尽相同
p38MAPK家族分布具有组织特异性
一、 p38MAPK的激活条件
渗透压 休克 炎性细胞因子 细菌脂多糖(LPS) 紫外线 生长因子
p38MAPK激活
二、p38MAPK的激活过程
◆
MAPK信号通
路的基本成员
MAPKs
MAPKKs (MAPK kinases) 或 MEK
MAPKKKs(MAPKK kinases) 或 MEKK
◆ MAPK信号转导途径的激活途径相似,都是保守的三级酶促级联
MAPK mRNA 在小鼠巨噬 细胞、 T细 胞和B细胞 中均有表达
Байду номын сангаас
p38MAPK 与酿酒酵母
HOG1基因 编码的MAPK 分子有52.3％
的同源性
哺育动物
p38 MAPK 与酵母HOG1 系统的功能 十分相似。
p38MAPK家族成员及特点
◆目前已发现的p38 MAPK有五个亚型, 分别为p38α（p38）、 p38β1、p38β2、p38γ、p38δ
◆目前已知的 MKPs包括 ：MKP1-5，PAC1 hVH2，hVH5和Pystl， 其中MKP-1和MKP-5是p38MAPK及JNK的特异性磷酸酶
◆有时 MAPK的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶
＊ 在 PC12 细胞，蛋白磷酸酶2A(PP2A)是ERK灭活的限速酶，同时可下调 MEK的活性，由于PP2A主要位于胞质中，因此 ，它主要灭活胞质中的 MAPK 。
的 MAPK三级结构，从而实现对不同亚型 MAPK的调节
三、p38 MAPK通路的抑制
◆p38MAPK与ATP结合域结合的3个活性残基为： ＊106位的苏氨酸 ＊109位的蛋氨酸 ＊157位的丙氨酸。
◆研究证实，p38MAPK抑制剂的特异性与106位的苏氨酸有关 ◆p38MAPK第109位蛋氨酸及157位丙氨酸与以咪唑结构为基础的
p38MAPK家族
p38α
胎盘、小脑 骨髓、外周 白细胞和肝
p38β1
p38β2
脑组织含 量最丰富
p38γ
p38δ
仅存在 骨骼肌
主要存在于唾液 腺、肾上腺和脑 垂体等腺体组织
在各种组织细胞中广泛存在
p38MAPK的激活机制及其调控
◆ p38MAPK的激活条件 ◆ p38MAPK的激活过程 ◆p38 MAPK通路的抑制 ◆p38 MAPK通路的灭活
◆目前，在哺乳动物细胞中已发现 p38／RK、ERK5／BMK1、ERK 以及JNK／SAPK4个亚族，它们之间相互关联，共同构成了MAPK 信号转导系统。
p38MAPK的发现及特点：
p38MAPK
发现 时间
构成及 类型
体内表 达部位
同源性 对比
生化功 能对比
1993年由
Brewster 等人在研 究高渗环 境对真菌 的影响时
发现的
是由360个 氨基酸组成的 38kD的蛋白， 属应激激活的 蛋白激酶，是 MAPKs的亚
类之一
Northern印 迹表明,p38
p38MAPK与肿瘤细胞
◆p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动 ◆p38 MAPK信号通路与细胞外基质降解 ◆p38MAPK信号通路与肿瘤血管生成 ◆p38MAPK与肿瘤细胞衰老与凋亡
p38MAPK信号通路与肿瘤细胞生长、增殖和运动
◆肿瘤生长因子 (tumor growth factor，TGF)抑制正常上皮细胞 生长，而促进恶性肿瘤细胞增殖及侵袭表型变化，在肿瘤发生 早期阶段起着重要作用。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路-------主要有三条：
◆细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路
◆c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)通路 ◆p38MAPK通路
p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
细胞信号转导主要通路 :
细胞信号转导通路
G蛋白介导的 非受体酪氨酸 信号转导途径 蛋白激酶途径
受体酪氨酸蛋 白激酶(RTPK) 信号转导途径
受体鸟苷酸 环化酶信号 转导途径
核受体信号 转导途径
G蛋白可与 鸟嘌呤核苷 酸可逆性结
合。
共同特征是 受体本身不 具有TPK活 性，配体主 要是激素和 细胞因子。
反应：MAPKKK----MAPKK(MKK)-----MAPK
p38MAPK的激活通路
p38MAPK 激活条件
发生
MAPKKK激活
结合
MAPKK氨基末 端特异序列
MAPK
MAPKK激活
结合
解聚
MAPKKK
MAPK 激活
MAPK通路 激活
MAPKK是MAPK的双特异性蛋白激酶，能够同时磷酸化 Tyr（酪氨酸）和Thr（苏氨酸 ）两个氨基酸残基，并识别特定
受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 ------RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切
RTPK的下游信号转导通过三种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活： ◆激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） ◆激活蛋白激酶C（PKC） ◆激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）
抑制剂的亲和力有关 ◆p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物，如SB206718，
SB220025，SB202190，SB203580和VK199等
四、 p38MAPK通路的灭活
◆ MAPK的灭活由一组双特异性蛋白磷酸酶 (proteinphosphatase， MKPs)对苏氨酸和酪氨酸的去磷酸化作用恢复基态 。
受体酪氨酸蛋白 激酶超家族的共 同特征是受体本 身具有酪氨酸蛋 白激酶（TPK） 的活性，配体主 要为生长因子。
一氧化氮（NO）和一氧化 碳（CO）可激活鸟苷酸
环化酶（GC），增加 cGMP（环磷鸟苷 ）生成 ，cGMP激活蛋白激酶G （PKG），磷酸化靶蛋白
发挥生物学作用
分为类 固醇激 素受体 家族和 甲状腺 素受体 家族
◆不同亚型的激酶之间具有一些相似性
＊氨基酸序列非常相近(都含有“T—G— Y”三肽序列); ＊ 都能被致炎因子激活
◆不同亚型又各有特点
＊不同亚型其分布具有组织特异性 ＊不同亚型氨基酸个数不同,但同源性超过50％ ＊不同亚型对上游激酶具有一定选择作用 ＊ 对下游底物的作用也不尽相同
p38MAPK家族分布具有组织特异性
一、 p38MAPK的激活条件
渗透压 休克 炎性细胞因子 细菌脂多糖(LPS) 紫外线 生长因子
p38MAPK激活
二、p38MAPK的激活过程
◆
MAPK信号通
路的基本成员
MAPKs
MAPKKs (MAPK kinases) 或 MEK
MAPKKKs(MAPKK kinases) 或 MEKK
◆ MAPK信号转导途径的激活途径相似,都是保守的三级酶促级联
MAPK mRNA 在小鼠巨噬 细胞、 T细 胞和B细胞 中均有表达
Байду номын сангаас
p38MAPK 与酿酒酵母
HOG1基因 编码的MAPK 分子有52.3％
的同源性
哺育动物
p38 MAPK 与酵母HOG1 系统的功能 十分相似。
p38MAPK家族成员及特点
◆目前已发现的p38 MAPK有五个亚型, 分别为p38α（p38）、 p38β1、p38β2、p38γ、p38δ
◆目前已知的 MKPs包括 ：MKP1-5，PAC1 hVH2，hVH5和Pystl， 其中MKP-1和MKP-5是p38MAPK及JNK的特异性磷酸酶
◆有时 MAPK的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶
＊ 在 PC12 细胞，蛋白磷酸酶2A(PP2A)是ERK灭活的限速酶，同时可下调 MEK的活性，由于PP2A主要位于胞质中，因此 ，它主要灭活胞质中的 MAPK 。
的 MAPK三级结构，从而实现对不同亚型 MAPK的调节
三、p38 MAPK通路的抑制
◆p38MAPK与ATP结合域结合的3个活性残基为： ＊106位的苏氨酸 ＊109位的蛋氨酸 ＊157位的丙氨酸。
◆研究证实，p38MAPK抑制剂的特异性与106位的苏氨酸有关 ◆p38MAPK第109位蛋氨酸及157位丙氨酸与以咪唑结构为基础的
p38MAPK家族
p38α
胎盘、小脑 骨髓、外周 白细胞和肝
p38β1
p38β2
脑组织含 量最丰富
p38γ
p38δ
仅存在 骨骼肌
主要存在于唾液 腺、肾上腺和脑 垂体等腺体组织
在各种组织细胞中广泛存在
p38MAPK的激活机制及其调控
◆ p38MAPK的激活条件 ◆ p38MAPK的激活过程 ◆p38 MAPK通路的抑制 ◆p38 MAPK通路的灭活