2009-有机化学-番荔枝内酯的全合成研究进展

2009年第29卷有 机 化 学V ol. 29, 2009 第3期, 350～364Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 3, 350～364* E-m a il: lixi a ng_8182@ Received May 24, 2008; revised July 15, 2008; accepted September 3, 2008.江苏省自然科学基金重点(No. BK2002201)资助项目.No. 3 李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展351株内P-gp的表达而增加Adr的累积有关, 因此不受抗药性的影响.番荔枝内酯的作用靶点为肿瘤细胞的线粒体, 有研究[14]报道番荔枝内酯在G1期与肿瘤细胞作用, 诱导Bax (Bcl-2 associated X protein)表达, 增强caspase-3的活性, 引起肿瘤细胞凋亡. 另有报道番荔枝内酯能降低细胞内cAMP和cGMP的水平而诱导肿瘤细胞的凋亡[15]. 而番荔枝内酯对肿瘤MDR的作用, 主要是它抑制线粒体NADH (nicotinamide adenine dinucleotide diaphorase)氧化还原酶, 抑制线粒体呼吸链的传递, 使细胞产生的能量迅速减少, 而P-gp是依赖于能量的药物排出泵, 能量产生障碍, 影响P-gp的功能, 最终导致P-gp功能丧失, 从而克服肿瘤MDR[16].番荔枝内酯独特的化学结构和较强的抗肿瘤活性, 引起世界上化学家的广泛关注, 许多科研小组都在进行番荔枝内酯的全合成研究工作. 通过全合成, 一方面有助于解析番荔枝内酯结构中的复杂手性中心; 另一方面可以发现构建番荔枝内酯结构新的合成方法, 为今后设计合成结构特异的抗肿瘤化合物奠定基础. 由于篇幅有限, 在此我们只综述了2005年以后番荔枝内酯的全合成研究进展, 2004年以前的见相关文献报道[1,17～20]. 本文将番荔枝内酯按结构类型分为五类: 单四氢呋喃环类、双四氢呋喃环类、含有四氢呋喃环和四氢吡喃环类、只含有四氢吡喃环类和只含有内酯环类, 并以此为基础按文献报道的时间顺序对各研究小组的全合成工作进行了综述.1 具有单四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由一个四氢呋喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环和内酯环由碳链相连接.1.1 Murisolin的全合成Murisolin (1)于1990年被报道从Annona muricata 的种子中分离得到[21], 对人肺癌细胞(A-549)、人结肠癌细胞(HT-29)以及人肾癌细胞(A-498)显示出细胞毒性, 其生物活性大约是阿霉素的105到106倍[22]. 2005年, Tanaka小组[23]采用不对称烷基化反应以及Sonogashira 偶合反应完成了Murisolin (1)的首次全合成(Scheme 1). 在合成过程中, 其核心部分是具有苏式/反式/苏式结构类型的四氢呋喃环化合物6的构建, Tanaka小组采用了Carreira的反应策略, 在Zn(OTf)2, Et3N以及(1R,2S)- NME [(1R,2S)-N-methylephedrine]的催化下, 1,6-庚二炔(5)对α-四氢呋喃甲醛4进行不对称烷基化反应得到了手性醇6. 化合物6与碘化物7经过Sonogashira偶合反应后, 进行氢化还原以及保护基团的脱除得到化合物1, 化合物1的所有图谱数据(1H NMR, 13C NMR, IR, MS, m.p.)与天然产物Murisolin的图谱数据完全一致. 从上述合成过程可以看出, 通过不对称烷基化反应, 改变四氢呋喃环、γ-内酯环以及连接这两个核心部分的脂肪链, 可合成许多单四氢呋喃环类的番荔枝内酯. 由相同的方法, Tanaka小组由8和ent-8分别合成了天然产物16,19-cis-Murisolin (2)和非天然产物16,19-cis-Murisolin (3).Scheme 12006年, Makabe小组[24]报道了Murisolin (1), 2a和2的合成工作(Scheme 2), 与Tanaka小组的不对称烷基化策略不同, 他们对环氧化合物9采用Sharpless AD mix β得到了具有苏式/反式/苏式结构的四氢呋喃环化合物10, 采用AD mix β和Mitsunobu反应得到了赤式/反式/苏式结构的四氢呋喃环化合物11, 采用AD mix α进行反应得到了具有苏式/顺式/苏式结构的四氢呋喃环化合物12. 内酯环化合物14与碘化物13进行烷基化反应合成了α,β-不饱和-γ-内酯片段15. 四氢呋喃环片段10与内酯环片段15采用Sonogashira反应进行偶合合成了1, 化合物2a与2的合成采用了同样的方法.1.2 Longicin的全合成Longicin (16)是从Asimina longiolia中提取分离得到[25], 其抗胰腺癌细胞的生物活性比阿霉素要强100万352有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 2倍. 2005年, Hanessian 小组[26]报道了对Longicin (16)的首次全合成以及结构鉴定的工作(Scheme 3). 在合成路线中, 增长碳链以及构建丁烯酸内酯环时均采用了Grubbs’ RCM (Ring closing metathesis)反应. 苏式/反式/赤式异构体18由手性内酯化合物17经过系列反应转化得到, 继而分别与不同的烯链反应得到两个不同的二烯化合物21和23, 通过RCM 环化反应得到了14元环的内酯化合物24以及11元环的内酯化合物25. 24和25在氢氧化钠的水解作用下都得到同样的中间体化合物26, 化合物26的锂盐与27反应并通过脱除硅保护及内酯化得到化合物28, 脱除MOM 保护基团后得到化合物16, 其图谱数据与天然产物Longicin 完全一致, 从侧面确证了天然产物Longicin 的化学结构. 1.3 cis -Solamin 的全合成cis -Solamin (29)是从Annona muricata 中分离得到的[27], 为了确证其绝对构型, 2005年, Donohoe 小组[28]通过采用新的氧化试剂对二醇30进行环合(Scheme 4), 得到了(＋)-cis -Solamin 结构中的四氢呋喃环31, 为合成具有多个手性中心的四氢呋喃环的构建提供了新的选择.2006年, Stark 小组[29]在进行cis -Solamin 全合成时(Scheme 5), 采用四氧化钌作催化剂来氧化环合二烯体32从而非对映选择性地得到了四氢呋喃化合物33, 通过Amano AK 脂肪酶的非对称化反应, 选择性地得到乙酰化的化合物(＋)-34. 对(＋)-34的末端羟基进行选择性转化得到化合物(－)-35, 还原后的(－)-35经Wittig 反应、与炔酯38在二价钌的催化下进行Alder-ene 及选择性还原氢化得到cis -Solamin (29).2 具有双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由两个四氢呋喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环按其位置特点又分为两类: 邻双四氢呋喃环类和非邻双四氢呋喃环类.2.1 具有邻双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究 2.1.1 Bullatacin 的全合成2005年, Roush 小组[30]合成(＋)-Bullatacin (40)时巧妙的运用了两次烷基硅与醛的[3＋2]环加成反应(Scheme 6). 41和42通过[3＋2]环加成反应得到四氢呋喃醛44, 继而与化合物45又经 [3＋2]环加成反应得到邻双四氢呋喃环46, 进一步反应构建完内酯环[31]后得到(＋)-Bullatacin (40).No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展353Scheme 3Scheme 42006年, Pagenkopf 小组[32]在合成Bullatacin 时两次采用了Mukaiyama 氧化环合法, 逐次合成四氢呋喃环(Scheme 7). 首先化合物48氧化环合成四氢呋喃环49, 化合物49烯键再次用Mukaiyama 氧化环合法得到邻双354有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 5Scheme 6Scheme 7No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展355四氢呋喃环化合物50. 50被氧化成醛51以后, 与炔52通过偶合构建了Bullatacin 的左边碳链. 最后53顺次与二炔以及内酯环耦合得到Bullatacin.2.1.2 Rolliniastatin 1和Rollimembrin 的全合成Rolliniastatin 1 (56), rollimembrin (57)是从Rollinia mucosa 和Rollinia membranacea [33～35]的种子中分离得到的. 2005年, Lee 小组[36]报道了这两个天然产物的合成工作(Eq. 1). 以烷基醇58为中间体, 在Grubbs 催化剂的催化下分别与内酯环化合物59, 60反应得到天然产物Rolliniastatin 1 (56)和Rollimembrin (57). 2.1.3 10-Hydr oxyasimicin 的全合成2005年, Ley 小组[37]报道了10-hydroxyasimicin (61)的全合成工作(Scheme 8). 化合物62进行Williamson 环合得到邻双四氢呋喃环化合物63, 63经系列转化后得到64, 64与碘化物65通过Sonogashira 偶合得到骨架66, 66经过系列还原及脱保护后得到化合物61, 其图谱数据与天然产物10-Hydroxyasimicin 的图谱数据[38]完全一致, 从而验证了天然产物10-Hydroxyasimicin 的化学结构.2.1.4 Membr anacin 的全合成2005年, Lee 小组[36]报道的Membranacin (67)的全合成中, 采用了自由基关环反应(Scheme 9). 化合物68在(n -Bu)3SnH 的催化下发生自由基关环合成了四氢呋喃环化合物69, 化合物70再次经过自由基关环反应得到邻双四氢呋喃环化合物71. 化合物72与内酯环化合物73在Grubbs 试剂催化下发生复分解反应得到Membranacin (67).Scheme 8Scheme 9356有 机 化 学 V ol. 29, 20092.1.5 Asimicin 的全合成Asimicin (74)是从Asimina triloba 中分离得到的[39]. 2005年Roush 小组[40]同样采用烷基硅对醛的[3＋2]环加成反应合成了(＋)-Asimicin (Scheme 10). 其中内酯环的构建采用Marshall [31]小组的合成方法.2006年, Marshall 全合成Asimicin 时采用了第二代Grubbs 催化剂催化的烯烃复分解的汇聚式反应策略(Scheme 11)[41]. 邻双四氢呋喃环化合物85由82通过级联Sharpless AD 及环合反应得到. 二烯化合物86与内酯环87在Grubbs 催化剂作用下发生烯烃复分解反应得到双内酯环化合物88. 采用同样的方法, 88与1-癸烯反应得到骨架化合物89, 89经过系列氢化还原及脱保护后得到Asimicin (74).2.1.6 Longimicin D 的全合成Longimicin D 是从Asimina longifolia K 的枝叶中分离得到的[42], 其对抗人肺癌细胞(A-549)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人胰腺癌细胞(PaCa-2)的生物活性比阿霉素要强103～105倍. 2006年, Maezaki 和Tanaka 小组[43]首次报道了Longimicin D 的全合成(Scheme 12). 炔化物92与邻双四氢呋喃环化合物91反应得到骨架93, 93转化成碘化物94后与内酯环化合物14进行偶合得到化合物90, 化合物90与天然产物Longimicin D 的图谱数据虽然完全一致, 但是其旋光值{25D []α＝＋23.2 (c 0.48, EtOH)}比文献值[40]{D []α＝＋14 (c 0.1, EtOH)}要大. 2.1.7 Mucoxin 的全合成Mucoxin 是从Rollinia mucosa 的叶子中分离得 到[44], 是发现的第一个在四氢呋喃环上连有羟基的番荔枝内酯. 2006年, Borhan 小组[45]报道了化合物Mucoxin 的合成工作(Scheme 13). 通过分次对化合物96Scheme 10Scheme 11No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展357Scheme 12Scheme 13和98进行环合反应合成了邻双四氢呋喃环99, 99与内酯环14偶联得到95. 然而95的图谱数据与天然产物Mucoxin 的文献值[44]不符. Borhan 小组认为文献对天然产物Mucoxin 的图谱归属有误.2.2 具有非邻双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究2.2.1 cis -Sylvaticin 的全合成cis -Sylvaticin (100)于1995年被报道从Rollinia mucosa (Jacq.) baill 的叶子中分离得到[46], 对人实体肿瘤表现出较强的生物活性. 2006年, Donohoe 小组[47]首次报道了cis -Sylvaticin (100)的全合成(Scheme 14). 四烯化合物101进行不对称双羟化及保护反应后得到化合物102, 102转化成103后经氧化环合得到非邻双四氢呋喃环化合物104, 104转变成烯105后再与106经过烯烃复分解、还原以及脱保护后得到cis -Sylvaticin (100). 2.2.2 Gigantecin 的全合成2006年, Hoye 小组[48]全合成(＋)-gigantecin (107)时(Scheme 15), 同样采用烯烃复分解反应偶联了四氢呋喃环化合物108, 109和内酯环化合物111, 从而合成了骨架化合物112, 最后112通过还原及脱保护合成了天然产物(＋)-Gigantecin (107).3 具有四氢呋喃、四氢吡喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝的结构特点是其核心部分由一个四氢呋喃环、一个四氢吡喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环和四氢吡喃环按照其位置特点又可分为两类: 即相邻双四氢呋喃环、四氢吡喃环类和非邻双四氢呋喃环、四氢吡喃环类.3.1 具有相邻四氢呋喃环、四氢吡喃环番荔枝内酯的全合成研究2005年, Lee 小组[49]在合成Jimenezin (113)时(Scheme 16), 四氢呋喃环的构建同样采用了自由基关环反应, 内酯环侧链的构建采用了烯烃复分解反应. 114在SmI 2催化下关环得115, 115经9步反应转化成116后, 在(n -Bu)3SnH 催化下经过自由基关环合成117中的四氢呋喃环, 117转化成118后, 在Grubbs 试剂催化下发生烯烃复分解反应合成了化合物119, 在119中构建内酯环得到Jimenezin (113).2006年, Hoffmann 小组[50]报道了Jimenezin (113)的全合成(Scheme 17). 合成中采用了分子内烯丙基硼酸盐化构建四氢吡喃环及分子内Williamson 合成法构建四氢呋喃环. 烯丙基硼酸盐121在Yb(OTf)3的催化下反应得化合物123, 123转化成124以后, 与醛125反应得化合物126. 126在吡喃中回流构建了四氢呋喃环得到中间体127. 128与内酯环129经过Julia-Kocienski 烯化反应继而还原、脱保护得(－)-Jimenezin (113).3.2 具有不相邻四氢呋喃环、四氢吡喃环番荔枝内酯的全合成研究2005年, Mootoo 小组[51]报道的Mucocin (131)全合成中(Scheme 18), 132与133首先进行烯烃复分反应得358有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 14Scheme 15Scheme 16N o. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展359Scheme 17Scheme 18134, 134转化成135后与136通过Julia-K ocienski ole-fination 反应得到骨架137, 继而消除保护基团后得到天然产物Mucocin (131).2006年, Crimmins 小组[52]报道的(－)-Mucocin (131)全合成中对四氢呋喃环以及四氢吡喃环的构建均采用了Grubbs 催化的烯烃复分解反应(Scheme 19). 138和140分别进行关环复分解后合成了139和141, 二者再次通过烯烃复分解反应连接成双环化合物142, 最后142与143通过偶合反应、还原氢化及脱保护得到(－)-Mucocin (131).360有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 194 具有四氢吡喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由一个四氢吡喃环和一个内酯环构成, 其中四氢吡喃环和内酯环由碳链相连接. 4.1 Pyranicin 的全合成2005年, Rein 小组[53]报道的Pyranicin (145)全合成中采用了不对称Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应(Scheme 20). 在非对称HWE 成烯化的作用下, 内消旋的二醛146与化合物147反应得到148, 148通过Mitsunobu 反应、碱性水解可得到其异构化产物149, 继而进行杂环-迈克尔环化得到THP 环150. 150转化成碘化物151后与152通过Sonogashira 偶联反应、还原、脱保护得到天然产物Pyranicin (145). 2006年, Rein 小 组[54]详细报道了这部分工作. 4.2 Pyragonicin 的全合成Pyragonicin (153), 在BST 测试中[55]对人胰腺癌细胞表现出选择性较强的抑制作用. 2005年, Takahashi 和Nakata 小组[56]报道了Pyragonicin (153)的首次全合成(Scheme 21), 通过对154进行SmI 2的诱导环化合成了Scheme 20THP 环155, 为使C-17位的羟基进行构型反转, 通过系列酯化、DIBAL 还原以及Wittig 反应后得到了158, 158转化成磷盐159后与醛160通过Wittig 反应便完成了天然产物Pyragonicin (153)的全合成.2005年, Rein 等[57]报道的Pyragonicin (153)全合成中对162和152的构建也同样采用了不对称HWE 反应策略(Scheme 22). 2006年, 他们详细报道了这部分的研究工作[54].2006年, Takahashi 小组[58]报道的Pyragonicin (153)全合成中采用了烯烃复分解反应偶联THP 环167和内酯环169 (Scheme 23), 从而得到骨架化合物170, 170继而通过氢化还原及脱保护得到天然产物Pyragonicin (153).5 只有内酯环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝的结构特点是其核心部分只由内酯环构成, 其中内酯环由碳链相连接. 5.1 Rollicosin 的全合成Rollicosin (171)于2003年被报道从Rollinia mucosa 中分离得到[59]. 2005年, Quinn 小组[60]报道的rollicosin 首次全合成中同样采用了烯烃复分解反应策略(Scheme 24), 由172和173构建内酯环化合物174, 174经过氢化还原及脱苄反应合成醇175, 175经过氧化、Wittig 反应后得到烷基烯化合物176, 对176进行不对称双羟化得到177, 177与内酯环14通过偶联得到178, 178接着进行氧化、消除及脱保护得到Rollicosin (171).Scheme 21Scheme 22362有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 23Scheme 245.2 Rollicosin 的全合成2005年, Makabe 小组[61]报道了(4R ,15R ,16R ,21S )- Rollicosin (179)和(4R ,15S ,16S ,21S )-Rollicosin (180)的全合成(Scheme 25), 采用AD-mix-β对化合物181进行不对称双羟化继而关环得到内酯环化合物182, 羟基内酯化合物183a 与α,β-不饱和内酯化合物184经过偶合、还原及脱保护得到179. (4R ,15S ,16S ,21S )-Rollicosin (180)的合成按照同样的方法由183b 得到. 2006年, 他们详细报道了这部分研究工作[62]. 5.3 Squamostolide 的全合成2006年, Makabe 小组[62]报道了Squamostolide (185)的全合成(Scheme 26), 186与14的烷基化反应得到化合物187, 187用m -CPBA 氧化后热消除得到不饱和内酯化合物188, 188与189经过Sonogashira 偶合反应以后得到了骨架化合物190, 最后190经过氢化还原、脱保护后完成了Squamostolide (185)的全合成.6 小结自从第一个番荔枝内酯的分离到今天已经有20多年, 虽然番荔枝内酯的结构类型较多, 但其全合成的关键主要是具有手性中心的醚环及末端内脂环的构建. 近几年经过化学家的广泛研究, 更加丰富了其合成方法. 借助这些方法我们可以合成许多天然产物的衍生物, 研究其结构与生物活性之间的关系, 阐明其在体内的作用机制, 将有助于寻找到新的抗肿瘤或治疗其它疾病的药物.Scheme 25Scheme 26References1 Yao, Z.-J.; Wu, Y.-L. Chin . J . Org . Chem . 1995, 15, 120 (inChinese).(姚祝军, 吴毓林, 有机化学, 1995, 15, 120.) 2 Hou, K.-S. A Dic tionary of the Families and Genera ofChinese Seed Plants , 2nd ed., Science Press, Beijing, 1982, p. 31 (in Chinese).(候宽绍, 中国种子植物科属词典(第二版), 科学出版社, 北京, 1982, p. 31.)3 Jolad, S. D.; Hoffmann, J. J.; Schram, K. H.; Cole, J. R.;Tempesta, M. S.; Kriek, G. R.; Bates, R. B. J . Org . Chem . 1982, 47, 3151.4 Zafra-Polo, M. C.; González, M. 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