第3节 生物技术药物制剂课件

(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题： 虑两个问题： 一是选择适宜的辅料， 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。 在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度， 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 2b干扰素 剂型： 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、 其机制可能是通过大分子的表面活性、 蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 蛋白质 蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先 吸附于大分子以起到稳定作用。 吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基 环糊精是较有前途的 例如： 羟丙基-B-环糊精是较有前途的 羟丙基 稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的 稳定剂，可抑制 （人生长激素） 界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细 界面变性，抑制 （ 胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛 胞生长因子）的聚集，稳定白介 和牛 胰岛素等。 胰岛素等。
四 高分子聚合物中蛋白质药物 的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物 的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸 乙醇酸共聚物
药物稳定性
在体内生理 温度下的湿 环境；聚合 物降解形成 的微酸环境
药物的包封过 程中，造成的 蛋白质损失因 素
在干燥或贮藏 过程中，处方 中的双糖或多 价离子的存在 有利于蛋白质 药物的稳定性
举 例
a-2b干扰素、粒细胞集落刺激因子、 干扰素、粒细胞集落刺激因子、 干扰素 组织溶纤酶原激活素制剂
加入 吐温80来抑制蛋白质聚集， 吐温 来抑制蛋白质聚集， 来抑制蛋白质聚集 机理可能 是因为表面活性剂倾向于排列在气-液界面上， 是因为表面活性剂倾向于排列在气 液界面上， 液界面上 从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质变性。 从而使蛋白质离开界面来抑制蛋白质变性。
总
结
书中的一些英语缩写代表什么意思 hGH 人生长激素 BSA 牛血清蛋白 rhKGF 重组人角化细胞生长因子 PEG 聚乙二醇 PLGA 聚乳酸 羟基乙酸共聚物 聚乳酸-羟基乙酸共聚物
7. 组氨酸、甘氨酸、谷 8. 金属离子 组氨酸、甘氨酸、 氨酸和赖氨酸的盐酸盐 等
1. 缓冲液
因为蛋白质的物理化学稳定性与 pH值有关，通常蛋白质的稳定 值 值有关， 值有关 通常蛋白质的稳定pH值 范围很窄， 范围很窄，应采用适当的缓冲液系 提高蛋白质在溶液中的稳定性。 统，提高蛋白质在溶液中的稳定性。

7. 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐 组氨酸、甘氨酸、 酸盐等 可不同程度地抑制45℃ 可不同程度地抑制 ℃ 10mM磷酸盐缓 磷酸盐缓 冲液中rhKGF重组人角化细胞生长因子 冲液中 重组人角化细胞生长因子
三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂 时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺 解决这类制剂的稳定性问题，这两种工 解决这类制剂的稳定性问题， 艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶 液中常见的分解作用。 液中常见的分解作用。
蛋白质药物不稳定机理
1、蛋白质在聚合物中变性状态的检查 2、使蛋白不稳定的工艺特性研究 3、模拟聚合物中不稳定蛋白 4、隔离模型蛋白，以防不利因素对蛋白 质药物的影响 5、简单聚合物骨架的使用 6、非水包封工艺的采用
聚合物骨架中PH微环境可以通过 以下方式得以控制
1、加入抗酸性赋形剂 2、调节蛋白质或水溶性添加剂的用量 3、控制聚合物骨架的渗透性 4、改变聚合物的降解速率
蔗糖化学结构式
4 盐类
稳定蛋白质的作用 破坏蛋白质的稳定性
取决于
盐的种类、浓度离子相互作用的性质及 蛋白质的电荷
5. 聚乙二醇
高浓度的聚乙二醇类作为蛋白质的低温 保护剂和沉淀结晶剂. 保护剂和沉淀结晶剂 浓度0.5%或2%可抑制重组人 例:PEG300浓度 浓度 或 可抑制重组人 角化细胞生长因子的聚集 PEG200 、400、600和1000可稳定牛血 、 和 可稳定牛血 清蛋白（ 清蛋白（BAS）和溶菌酶 ）
举 例
红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂 红细胞生成素采用枸橼酸钠 枸橼酸缓冲剂 a-N3干扰素则用磷酸盐缓冲系统 干扰素则用磷酸盐缓冲系统 人生长激素在5mmol/L的 磷酸盐缓冲液 的 人生长激素在 可减少聚集
2. 表面活性剂
离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性， 离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性， 不宜使用 可采用非离子型表面活性剂 干扰素、 例：a-2b干扰素、粒细胞集落刺激因子 干扰素 G-CSF、组织溶纤酶原激活素制剂中加 、 入吐温80来抑制蛋白质聚集，其机理可 入吐温 来抑制蛋白质聚集， 来抑制蛋白质聚集 能是因为表面活性剂倾向于排列在气-液 能是因为表面活性剂倾向于排列在气 液 界面上， 界面上，从而使蛋白质离开界面来抑制 蛋白质变性。 蛋白质变性。
例2 红细胞生成素 剂型：溶液型注射剂 处方组成: 每瓶含200~10000IU红 细胞生成素，HSA（人血清白蛋 白）2.5mg,枸橼酸钠5.8mg,氯化钠 5.8mg,枸橼酸0.06mg 贮存条件：2~8℃
例3
乙肝疫苗
剂型：混悬型注射液 处方组成：每1ml含20ug乙肝表面抗原吸 附在AL(OH)3上，1：20000硫柳汞（防 腐剂），NaCL9mg及磷酸缓冲液等 贮存条件：2~8℃
二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 ①改造其结构；该方法不属于制剂学范 改造其结构； 畴，故不做详细讨论 ②加入适宜辅料。 加入适宜辅料。
蛋白类药物的稳定剂有以下几类： 蛋白类药物的稳定剂有以下几类：
1. 缓冲液 3. 糖和多元醇 5. 聚乙二醇 2. 表面活性剂 4. 盐类 6. 大分子化合物
3 糖和多元醇
属于非特异性蛋白质稳定剂. 属于非特异性蛋白质稳定剂 蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、 蔗糖、海藻糖、甘油、甘露醇、山梨醇 （1%-10%）最常用。 ）最常用。
还原糖与氨基酸有相互作用，因此避免使用。 还原糖与氨基酸有相互作用，因此避免使用。 还原糖是指具有还原性的糖类。 还原糖是指具有还原性的糖类。 （分子中含有游离醛基或酮基的单糖和含有游离醛基的二糖都 具有还原性。 具有还原性。 还原性糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖等。 还原性糖包括葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖等。 ）
（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗 粒大小与形状， 粒大小与形状，生产出流动性很好的球 状颗粒。 状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物 的控释制剂特别是发展新的给药系统是 很有用的。 很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入 稳定剂。 稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中 损失大，特别是小规模生产， 损失大，特别是小规模生产，水分含量 高。