药物性肝损

诊断
详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、 详细询问用药史，包括种类、剂量、疗程、以及 药物过敏史。 药物过敏史。 早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状， 早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状，黄疸 等肝病症象通常出现较晚。 等肝病症象通常出现较晚。 需排除或明确是否合并其他肝病， 需排除或明确是否合并其他肝病，事实上肝病患 者更易出现药物性肝损害。 者更易出现药物性肝损害。 肝活检通常没有特征性改变， 肝活检通常没有特征性改变，如果肝损伤难以用 其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。 其他已知肝病解释，则需考虑药物性肝病可能。 重视服药和出现肝损害的时间关系、 重视服药和出现肝损害的时间关系、停药后的效 应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。 应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值。
转硫基作用
谷胱甘肽含量 谷胱甘肽
氧自由基 含量
Na + －K + A T P 酶活性
内网膜脂 质过氧化
保护肝细胞
Martin Duce et al. 1988, Arias 1983, Arias 1986, Pisi et al 1990, Yousef et al. 1987,1992
外源性谷胱甘酞不能增加 血清谷胱甘肽含量
思美泰治疗后抑郁症状好转 30 Hamilton评分 25 20 15 10 5 0 0 4 7 治疗天数
刘平等.中国心理卫生杂志.1998;12(2):94-6.
14
21
28
思美泰®是唯一具有改善情绪作用 唯一具有改善情绪作用 的保肝药物
对于因肿瘤化疗所致的药物性肝损患者
可以有效改善患者情绪，提高治疗依从性 可以有效改善患者情绪， 提高患者免疫力， 提高患者免疫力，加快疾病恢复
药物性肝病治疗
治疗： 治疗：立即停用有关药物和可疑药物
（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能 保护肝机能。 迅速促进药物排泄和代谢 保护肝机能。 大量服用可洗胃， 大量服用可洗胃，血透或血浆置换 (二）过敏特异性 二 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞ 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用UDCA 黄疸患者可用 (三）代谢特异性 三 可选用抗氧化剂
* Ikegami T， Hepatol Res. 2008 Jan 9;38(2):123-31. **郑培良《中国临床医生》2001 年第29 卷第4 期
思美泰®三大作用机制，360º有效保护肝脏 三大作用机制，360º
思美泰®多重机制，全面保护肝细胞 多重机制，
思美泰 ® 转甲基作用
细胞膜磷脂/ 胆固醇比例 肝细胞膜 流动性 保护肝细 胞骨架 胆汁硫酸化 结合胆汁酸 促进胆汁 分泌
分类：慢性药物性肝炎 分类：
上世纪70 上世纪70年代认识到药物可诱导自身免疫 70年代认识到药物可诱导自身免疫 性肝炎（AIH） 性肝炎（AIH）相彷的肝损伤 现已知大多药物性慢性肝炎与AIH AIH相关 现已知大多药物性慢性肝炎与AIH相关 不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH AIH， 不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIH， 所服用的任何药物都应怀疑 药物撤除后仍有6% 6%可发生慢性肝病 药物撤除后仍有6%可发生慢性肝病
药物性肝损伤保肝药物的优化选择
第四： 第四： 独特的益处， 独特的益处， 提升治疗价值
第一：多重作用 第一： 机制， 机制，简化用药
第二： 第二： 疗效确切 第三： 第三： 安全性高
常见保肝药物及其作用机制
常用保肝药物
还原型谷胱甘肽 多烯磷脂酰胆碱 甘草甜素制剂 硫普罗宁 熊去氧胆酸* 茵栀黄、苦黄 思美泰** 思美泰 360º有效保护 360º有效保护 肝细胞
Reduced L-glutathione .Investigator’s brochure.2007
®的安全性 思美泰
循内源性S 循内源性S-腺苷蛋氨酸的途径代谢 长期大剂量使用亦无大的不良反应 大鼠LD50 静脉使用） LD50（ 大鼠LD50（静脉使用）1071 mg/kg 对孕妇和胎儿无影响，中国SFDA批准唯一 SFDA批准唯一可用于 对孕妇和胎儿无影响，中国SFDA批准唯一可用于 孕妇 与其他药物无相互作用 无心血管、 无心血管、抗胆碱能及体位性副作用 可用于预防心血管疾病
药物性肝损伤的 预防和规范化治疗
流行病学现状
损肝药物高达1000多种， 损肝药物高达1000多种，几乎遍及各类药物包括 1000多种 抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、 抗生素、抗结核药、抗真菌药、降血脂药、解热 镇痛药以及中草药。 镇痛药以及中草药。 进入21世纪，药品+保健品>3万种； 21世纪 >3万种 进入21世纪，药品+保健品>3万种；加上食品添加 剂和环境污染物，人类暴露于6 剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质 威胁中。 威胁中。 药物性肝病占住院黄疸患者的2 5%、 药物性肝病占住院黄疸患者的2～5%、急性肝炎的 10%、急性肝衰的25% 占中老年肝炎患者的40% 25%， 40%。 10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili 1%可发生Dili， 接受药物治疗患者住院期间约1%可发生Dili， 实际人数推测可能为报道数的10 16倍以上 10- 倍以上。 实际人数推测可能为报道数的10-16倍以上。 Eur J Clin Pharmacol 2005,61:135
各组间比较Байду номын сангаас 各组间比较，
ab,cP＜0.05 ＜
APAP:对乙酰氨基酚 NAC:乙酰半胱氨酸 Marcus V, et al. JPET.2007;320:99-107.
思美泰促进肝细胞再生优于GSH 思美泰促进肝细胞再生优于GSH
思美泰®改善TACE后肝功能优于传统药物 改善TACE TACE后肝功能优于传统药物
药物/毒物→氧化/还原（ 相酶类） 药物/毒物→氧化/还原（1相酶类） 结合反应（ 相酶类） →结合反应（2相酶类）→胆汁排泄 相反应） （3相反应）
细胞结构破坏
肝 性悸 细 胞
细胞膜破坏、膜流动性下降 细胞膜破坏、
恿
下降 下降
临床表现
无症状性的肝酶轻度增高 急性、 急性、慢性肝损 肝细胞型/胆汁淤积型/混合型） （肝细胞型/胆汁淤积型/混合型） 大泡性/小泡性脂肪肝、 大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎 急性、 急性、亚急性肝功能衰竭 肝硬化 肝脏血管病变 肝脏良恶性肿瘤
有关药物
氨苯砜、苏灵大、 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 对氨基水杨酸、苯妥英、 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷 保泰松、 保泰松、苯妥英
甲氧氟烷、苏灵大、 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 保泰松、 保泰松、四环素
分类：急性药物性肝损伤 分类：
约90% 在4周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81天。 周内发病，重型4周后多，平均潜伏期81 81天 瘦身和保健药平均为83 83天 药肝潜伏期最长可350 350天 瘦身和保健药平均为83天。药肝潜伏期最长可350天。
全身表现
过敏反应 发热、皮疹、 发热、皮疹、嗜酸细胞增多 假性单核细胞增多症 淋巴结增生、 淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞 抗核抗体 LE因子 LE因子 抗微粒体抗体 造血系统 骨髓损伤 再生障碍性贫血 血小板减少症 溶血性贫血 肾损伤 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 胃肠道（溃疡、胰腺炎）
作用机制
解毒、抗过氧化物、抗氧自由基 生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复 控制肝脏炎症 解毒保肝、清除自由基 促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出 不详 转甲基和转硫基和转丙氨基作用； 转甲基和转硫基和转丙氨基作用； 改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架， 改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏 解毒物质，抗炎症介质、 解毒物质，抗炎症介质、细胞因子
研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（囊性 研究显示，CFTR基因敲除小鼠模型（ 基因敲除小鼠模型 纤维化病） 纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血 清谷胱甘肽的含量。 清谷胱甘肽的含量。 补充外源性GSH治疗肝病， GSH治疗肝病 补充外源性GSH治疗肝病，疗效值得商榷
Reduced L-glutathione .Investigator’s brochure.2007
治疗第8 治疗第8天，思美泰改善肝功能显著优于甘利欣，P<0.05 思美泰改善肝功能显著优于甘利欣，
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ALT AST TBIL DBIL 51例原发性肝癌TACE治疗，手术当天开始护肝治疗，治疗组思美泰1000mg/d， 28例；对照组肝利欣，30ml/d，23例，共8天
肝脏的药物代谢
药物 代谢激活 相反应） （第1相反应） CYP450 遗传因素 活性中间体 环境因素 灭活、解毒 灭活、 相反应） （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物 蛋白质 核酸 获得抗原性 基因突变 变态反应 癌变·致畸 细胞凋亡 脂质过氧化 共价结合 蛋白质 细胞死亡 膜功能损害 酶功能损害 细胞坏死 修复机制
思美泰®有效逆转APAP诱导的GSH降低， 有效逆转APAP诱导的GSH降低， APAP诱导的GSH降低 效果优于NAC 效果优于NAC
C57BL/6小鼠，随机分为VEH C57BL/6小鼠，随机分为VEH组、APAP组、 思美泰+APAP组、NAC+APAP组。先腹腔 VEH组 APAP组 思美泰+APAP +APAP组 NAC+APAP组 小鼠 注射等摩尔的思美泰或NAC(1.25mmol/kg) 4h后腹腔注射APAP300mg/kg。 NAC(1.25mmol/kg)， 后腹腔注射APAP300mg/kg 注射等摩尔的思美泰或NAC(1.25mmol/kg)，4h后腹腔注射APAP300mg/kg。