胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究

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高糖高脂诱导胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及活性成分的功能评价

高糖高脂诱导胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立及活性成分的功能评价一、本文概述随着现代生活节奏的加快和饮食结构的改变，高糖高脂饮食已成为导致胰岛素抵抗（IR）等代谢性疾病的重要因素。

胰岛素抵抗是指胰岛素在靶组织（如肝脏、肌肉和脂肪组织）中的生物学作用受损，导致血糖调节失衡，是2型糖尿病和心血管疾病的主要发病机制之一。

研究高糖高脂诱导的胰岛素抵抗机制及防治策略具有重要意义。

本研究旨在通过建立高糖高脂诱导的HepG2细胞胰岛素抵抗模型，模拟人体内的代谢环境，为深入研究胰岛素抵抗的分子机制提供实验基础。

同时，通过对活性成分的功能评价，筛选出具有改善胰岛素抵抗潜力的天然产物或药物，为开发新型抗糖尿病药物提供候选物质。

本文首先介绍高糖高脂饮食对胰岛素抵抗的影响及其机制，阐述建立胰岛素抵抗细胞模型的重要性和必要性。

接着，详细描述高糖高脂诱导HepG2细胞胰岛素抵抗模型的建立过程，包括细胞培养、高糖高脂处理、胰岛素抵抗指标检测等。

在此基础上，对活性成分进行筛选和功能评价，探讨其作用机制。

总结本文的主要研究内容和成果，展望未来的研究方向和应用前景。

通过本研究，不仅有助于深入了解高糖高脂诱导胰岛素抵抗的分子机制，还可为开发新型抗糖尿病药物提供理论支持和实验依据，对预防和治疗代谢性疾病具有重要意义。

二、材料与方法高糖DMEM培养基、胎牛血清（FBS）、胰蛋白酶、青霉素-链霉素双抗溶液、MTT、DMSO等购自Gibco公司；棕榈酸、油酸购自Sigma 公司；胰岛素、葡萄糖测定试剂盒购自南京建成生物工程研究所；其他常用化学试剂均为国产分析纯。

CO2培养箱（Thermo Fisher Scientific）、倒置显微镜（Olympus）、酶标仪（Bio-Rad）、低速离心机（Eppendorf）、超净工作台（苏州净化设备公司）等。

HepG2细胞用含10% FBS、1%青霉素-链霉素双抗溶液的高糖DMEM 培养基，在37℃、5% CO2的饱和湿度培养箱中培养。

血清胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3与2型糖尿病肾病的关系

血清胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3与2型糖尿病肾病的关系汪琼;金国玺;于磊【摘要】Objective:To measure the serum levels of insulin-like growth factor-1 ( IGF-1 ) and insulin-like growth factor binding protein-3( IGF-BP3 ) in patients with type 2 diabetic nephropathy, and explore its correlation with type 2 diabetic nephropathy. Methods:According to the results of the urinary albumin excretion rate( UAER) ,86 patients with type 2 diabetes were divided into the simple diabetes group ( SDM group, 33 cases ) , early diabetic nephropathy group ( EDN group, 28 cases ) and clinical stage of nephropathy group(CDN group,25 cases). The levels of the IGF-1,IGF-BP3,UAER and other indicators were detected,which was used to analyze the correlations of IGF-1 and IGF-BP3 with diabetic nephropathy. Results:The serum levels of IGF-1 and IGF-BP3 and UAER in CDN group were higher than those in SDM group and CDN group(P<0. 01),the serum levels of IGF-1,IGF-BP3 and UAER in CDN group were higher than those in EDN group(P<0. 01). The IGF-1 was positive correlation with the creatinine,urea nitrogen, UAER and IGF-BP3,respectively(P<0. 01),the IGF-1 was correlation without age and glycosylated hemoglobin(P>0. 05),and was negative correlation with fasting plasma glucose(P<0. 01). Conclusions:The serum levels of IGF-1 and IGF-BP3 are related to the occurrence and development of type 2 diabetic nephropathy, which can be used as one of the early diagnosis index of diabetic nephropathy.%目的：：测定血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGF-BP3)水平，探讨其与2型糖尿病肾病的关系。

黄连素与2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及胰岛素样生长因子-1的关系研究

ａｌｖｅｏｌａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｙｔｏｋｉｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｙＣＤ１４— －ｉｎｄｅ — ．
ｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌ
ｍａｒｋｅｒｓｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ［ｒＲｅｓ，
２００８，２８（４Ｃ）：２４２１－２４３２．
也在他的研究中发现了类似的现象。放射线可使肺泡一毛细血管屏障通透性增高，可通过损伤的肺泡毛细血管膜进入血液，使血液中的ＳＰ — Ａ和ＳＰ — Ｄ含量增高。在本实验中，肺组织ＳＰ — ＡｍＲＮＡ及ＳＰ — ＤｍＲＮＡ的表达虽进行性降低，但均在第４周时下降速度最快，因此，肺组织中ＳＰ — Ａ、ＳＰ — Ｄ
蒋
健，等．放射性肺损伤小型猪肺表面活性物质相关蛋白Ａ、ＤｍＲＮＡ的表达
ｌ４ｌＰｒｏｖａｔｏｐｏｕ１ｏｕＸ，ＡｔｈａｎａｓｉｏｕＥ，ＧｏｕｎａｒｉｓＡ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，２８６（１）：Ｌ１２９一Ｌ１３６．
［６］ＫｉｎｇＢＡ，ＫｉｎｇｍａＰＳ．ＳｕｒｆａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎＤｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｃｒｅａｓｅｓｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｄｕｒｉｎｇｅｎｄｏｔｏｘｅｍｉａ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅ —

基于IRS-1基因多态性2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究

基于IRS-1基因多态性2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，已经成为全球性健康问题。

据统计，全球成年人口中患有糖尿病的比例已经超过了8.8%，而这一数字还在不断增加。

糖尿病的主要表现为血糖水平异常升高，如果不及时得到有效控制，会引发一系列严重的并发症，如心血管疾病、视网膜病变、肾脏疾病等，给患者的生活和健康带来了极大的影响。

胰岛素治疗是糖尿病患者控制血糖的主要手段之一，对于2型糖尿病患者来说，胰岛素治疗尤为重要。

患者对胰岛素的反应有差异，有些患者需要较高剂量的胰岛素才能维持血糖水平在正常范围内，而另一些患者可能只需要较低剂量的胰岛素。

这种差异不仅仅是由于患者的生活习惯、饮食等因素造成的，还可能与患者的遗传背景有关。

IRS-1基因是研究中发现与2型糖尿病患者胰岛素抵抗程度和胰岛素敏感性密切相关的基因之一，其多态性可能对糖尿病患者对胰岛素治疗的反应产生影响。

基于以上背景，本文旨在通过对IRS-1基因多态性与2型糖尿病患者对胰岛素给药剂量的研究，探讨这一基因变异与患者胰岛素治疗反应的关系，以期为个体化药物治疗提供一定的遗传学依据。

一、IRS-1基因多态性与2型糖尿病IRS-1基因位于人类染色体2q36.3-q37.1区域，是胰岛素信号传递途径中的关键调节因子。

IRS-1基因在胰岛素信号传递过程中扮演了重要的角色，其功能异常可能会影响胰岛素的敏感性和抵抗性，从而影响糖尿病的发生和发展。

研究中发现，IRS-1基因的多态性与2型糖尿病的发病风险密切相关，不同的IRS-1基因型可能对糖尿病患者的胰岛素抵抗性和敏感性产生影响。

近年来，关于IRS-1基因多态性与2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究越来越多。

研究发现，不同IRS-1基因型的患者对胰岛素治疗的反应存在差异，携带不同IRS-1基因型的患者在胰岛素敏感性、抵抗性以及胰岛素给药剂量上均存在显著差异。

一些研究表明，携带IRS-1基因特定等位基因的2型糖尿病患者对胰岛素的需求量较大，而其他类型的患者则相对较小。

浅谈胰岛素样生长因子

浅谈胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, igfs)从发觉到此刻已经有40连年了。

其中的igf-?最先曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。

胰岛素样生长因子参与体内几乎每一个器官的生长和功能。

一、igfs基础生化和生理作用胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(ins)、igf-?、igf-?。

人类igf-?基因位于12号染色体，igf-?基因位于11号染色体。

人体内许多组织可以合成、分泌igfs，但循环中的igfs 则主要是由肝脏分泌的。

igf-?是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。

但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素c肽的那部分，并有一延长的羧基端。

胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；igf-?在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/l)。

igf-?和igf-?有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/l)。

血中igfs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, igfbp)结合，这种蛋白调节igfs作用的发挥。

在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链igf-?，它的n端较正常igf-?少3个氨基酸，这样它和igfbp的结合力降低，其生物学活性比正常igf-?要大。

igfs通过igf受体起作用。

igf受体有3种：igf-?受体、igf-?受体和igf/ins杂合受体。

igf-?受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个α亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。

α亚基位于细胞外，是配体结合部位，对igf-?的亲和力较高(kd ～l)，对igf-?的亲和力要低2～15倍，对胰岛素的亲和力则要低100～1000倍。

(完整)胰岛素抵抗

胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类，前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通2型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。

在环境因素中主要为摄食过多，尤其脂肪过多，体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。

（一）胰岛素信号蛋白遗传变异1．胰岛素受体基因突变由于2型糖尿病有很强的遗传因素，因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明2型糖尿病发病的遗传机制。

经多个实验室的研究,发现了50种以上的胰岛素受体基因突变，然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者，突变的类型大多为纯合子，或复合型的杂合子，发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型2型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变，说明普通的2型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2．胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物（insulin receptor substrate。

IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。

于2型糖尿病患者发现了几种IRS—1基因多态性较一般人群为常见。

研究得较多的为甘氨酸972精氨酸多态性，一项丹麦研究观察到此种多态性频率于正常人为5。

8％,而于2型糖尿病患者为10。

7％。

有意义的是甘氨酸972精氨酸多态性位于和下游PI-3K相结合的两个潜在的酪氨酸磷酸化位点之间，当此种IRS—1蛋白变异型在体外细胞中表达时，引起PI-3K与 IRS—1结合的特异性缺陷,而使PI-3K活性降低36％。

日本2型糖尿病患者还有其他数种IRS-1多态性，包括脯氨酸190精氨酸，甲硫氨酸209苏氨酸，丝氨酸809苯丙氨酸。

这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计，并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸972精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高3倍.于白种人，观察到2种IRS-2多态性，分别为甘氨酸1057门冬氨酸及甘氨酸879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。

综述PKR与胰岛素抵抗

2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,它的特点是根治难、并发症多、发病率高,目前已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。

2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病,一般认为它的发生是多源性的,是环境因素和遗传因素共同作用的结果。

外周组织的胰岛素抵抗和胰岛β细胞的失代偿是糖尿病的重要发病机制[1-2]。

胰岛素抵抗发生的部位主要在肝脏、肌肉及脂肪组织,是对胰岛素敏感性的降低,原因是由于机体对胰岛素生理作用的反应性降低,主要是受体后部位对胰岛素的生物反应受损,从而引发糖耐量受损并最终导致糖尿病。

胰岛素抵抗中胰岛素信号通路受阻是重要的原因之一,在外周组织中发现PKR的激活能够通过激活IKKβ和JNK阻碍胰岛素信号通路的PI3K途径从而引起胰岛素抵抗[3-4]。

现将PKR和胰岛素抵抗的关系进行综述。

1PKRPKR(double-stranded RNA-dependent protein kinase)是一种双链RNA依赖性蛋白激酶,在干扰素、dsRNA、病毒等诱导下激活。

它是一个丝/苏蛋白激酶,是elF2α的特异蛋白激酶,也是典型的胞内模式识别受体之一[5-6]。

在所有细胞中都存在PKR基础水平的表达,但是在干扰素诱导下它的表达量可升高5-10倍,而在小鼠、昆虫和酵母细胞中过表达PKR对细胞的生长有极其严重的抑制作用。

PKR的激活能够催化elF2α的磷酸化,导致蛋白质合成抑制达到抑制病毒复制的作用,因此它参与构成了细胞抗病毒的第一道防线[7-8]。

此外,PKR还通过NF-kB及STAT细胞因子对细胞信号转导和转录激活产生影响,因此PKR能够参与调节细胞的生长、分化、信号转导和凋亡过程[9]。

1.1PKR的结构人类的PKR基因定位于人染色体2p21—22,是一个含有551个氨基酸残基的蛋白质,含有两个主要区域:位于N末端的调控区域和位于C末端的催化区域。

其中调控区域是由双链RNA结合区域dsRBM1和dsRBM2构成,这样的区域可以介导与PKR激活物dsRNA 的结合。

胰岛素样生长因子生成试验及临床应用价值分析

胰岛素样生长因子生成试验及临床应用价值分析【摘要】目的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）生成试验是临床常用的内分泌动态试验，常被视为评估GH不敏感综合征（GH insensitive syndrome，GHIS）矮小患者GH-IGF1生长轴功能技术之一。

本文旨在观察：（1）IGF生成试验中的IGF1反应值（△IGF1）是否能够反映rhGH促生长效应；（2）IGF生成试验对GHD、ISS与GHIS三类患者是否具有临床鉴别价值。

对27例身材矮小患儿的IGF生成试验做一回顾性，平均年龄10.2岁（5.8~15.0岁），均处于青春发育期前期（Tanner Ⅰ期），其中原发性生长激素缺乏（GHD）15例、特发性矮小（ISS）11例和GH不敏感综合征（GHIS）即Laron综合征1例。

IGF生成试验相关参数检测包括：血清GH峰值、IGF1和生长激素结合蛋白（GHBP）。

依据生长速率（GV）探索△IGF1诊断敏感性和特异性的切点。

结果GHD与ISS患者血清IGF1SDS基础值和△%IGF1差异具有显著性（t=2.17，P=0.003；t=2.23，P=0.03）。

GHD组患儿基础IGF1SDS与△%IGF1和△GV呈负相关（r=-0.79，P＝0.001及r=-0.59，P＝0.028）；GH峰值与△IGF1、△GV呈负相关（r=-0.78，P＝0.001及r=-0.64，P＝0.01）；△%IGF1与△GV呈正相关（r=0.63，P＝0.015）。

ISS组患者△IGF1与HtSDS及IGF1基础值呈负相关（r=-0.61，P＝0.047；r=-0.64，P＝0.036）；由ROC曲线可见△IGF1对ISS患儿判断GH疗效具有较高敏感性和特异性的切点约为165.9μg/L。

结论（1）IGF生成试验是完全性GHI可靠的实验诊断；（2）IGF生成试验具有一定的预测rhGH促生长效应的作用；（3）本文未能对部分性GHI提供临床诊断信息。

胰岛素样生长因子1的相关研究ppt(共31张PPT)

（ALP：碱性磷酸酶——成熟骨细胞的标志之一，其活性高低可反映成骨细胞的成
熟状况。）
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ与蛋白代谢
早期研究显示，蛋白性营养不良的患者，总是伴随着低水平的 IGF-Ⅰ 。同样，体外培养的肝细胞，在氨基酸浓度只有正常 20% 的条件下培养，IGF-Ⅰ的表达量只有正常对照的一半。经观察，大鼠经过12h和 24 h的蛋白限制，血清IGF-Ⅰ分别下降58% 和66%。
妊娠小鼠缺乏IGF-Ⅰ和IGF- Ⅱ时，仔鼠的初生重降低 40%，这种生前的受阻可持续到成年期。而IGF-Ⅰ过度表达
的转基因小鼠，其肌肉和结缔组织的量显著提高。
四. IGF-Ⅰ的生物学功能
IGF-Ⅰ对 BMSCs 向成骨细胞分化的影响和机制研究
一定量的IGF-Ⅰ 促进大鼠 BMSCs 向成骨细胞分化。在成骨培养基中添加50~200 ng/ml 的 IGF-Ⅰ可以
细胞表面的受体结合而实现的。已发现结构完全不 IGF-Ⅰ是70个氨基酸的单链多肽，分子质量7649D，广泛分布于卵巢、输卵管、子宫内膜和胎盘等组织中。
IGFs的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面的受体结合而实现的。
同的两种IGF受体：IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅱ受体(即甘已发现结构完全不同的两种IGF受体：IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅱ受体(即甘露糖-6磷酸受体)分别又称Ⅰ型受体，Ⅱ型受体。
二. IGF-Ⅰ的结构
IGFs家族
IGFBP
GH-IGF轴
IGF-Ⅰ
二. IGF-Ⅰ的结构
IGFs家族：
IGF-Ⅰ的生物学功能
IGFs家族由两种低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、血清IGF-Ⅰ水平可作为影响肝癌患者预后的独立因素，在肝癌形成及增殖过程中发挥重要作用。

胰岛素抵抗的发病机制研究进展

胰岛素抵抗的发病机制研究进展摘要胰岛素抵抗是糖尿病、高血压、肥胖症、动脉硬化等代谢综合征疾病代谢紊乱的基础,其发病机制存在着复杂的遗传因素和环境因素(年龄、肥胖、不同种族)。

这里将不同类型胰岛素抵抗的发病机制综述如下。

关键词胰岛素抵抗代谢综合征肥胖原发性高血压胰岛素抵抗(IR)的定义胰岛素是机体内一种重要的内分泌激素,它与受体结合后经过一系列的信号转导来调节基因表达,作用于主要靶器官——肝脏、肌肉和脂肪组织,参与体内多种物质的代谢调节。

IR是指胰岛素维持正常血糖的能力下降,其产生的生物学效应低于正常水平,或组织对胰岛素的反应性下降。

机体为了保持胰岛素血内环境稳定和血糖正常,代偿性地增加胰岛素分泌,临床表现高胰素血症[1]。

IR和高胰素血症常共存,但其含义不一致,因为血中胰岛素水平除与IR程度有关外,还与胰岛β细胞分泌功能和胰岛素代谢清除率有关。

当这两方面因素正常时,血胰岛素水平才反映IR的程度[2]。

肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制[3]近几年,脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官已在学术界形成共识。

研究发现脂肪组织可以分泌一系列激素和细胞因子,参与调节一些生理病理过程,与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、免疫反应等疾病和病理过程有密切的关系[4]。

高血压病胰岛素抵抗机制胰岛素抵抗致血压升高的可能机制,目前认为有下列几个方面:①交感神经系统兴奋性增加;②肾脏水钠潴留增加;③影响细胞膜钠钾泵和钙泵活性;④血管平滑肌细胞的增殖;⑤增加内皮素的合成与释放;⑥增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血管物质的敏感性;⑦影响前列腺素的生成。

皮下胰岛素抵抗机制皮下胰岛素抵抗与一般意义的胰岛素抵抗不同,是糖尿病患者对皮下注射胰岛素不敏感,但对静脉注射胰岛素的敏感性正常或接近正常。

胰岛素皮下抵抗是糖尿病患者在胰岛素治疗过程中,因皮肤阻碍或延迟胰岛素吸收进入循环,导致葡萄糖代谢失衡,是脆性糖尿病的一部分。

发病机制为吸收异常与降解异常有关。

胰岛素抵抗

Pro170Arg、 Met209Thr突变：导致IRS-1与INSR结合减少及磷酸化减弱，进而降低有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）活性。
45
整理课件
IRS1mRNA表达降低
在一些胰岛素抵抗的肥胖病人的脂肪细胞中也发现IRS1mRNA表达显著降低。有可能是因为转录降低所致,也可能是因为mRNA稳定性减弱。
醇
丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）
↓磷酸化并激活
转录因子，调节基因表达，促进细胞生长和繁殖
整理课件
磷脂
3位
磷脂酰肌醇-4，5二磷酸
20
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胰岛素信号细胞转导后的效应
调节代谢
葡萄糖转运糖酵解糖原合成蛋白质合成
细胞内作用
– 基因表达 – 细胞生长 – 增殖及分化
21
整理课件
胰
26
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一、胰岛β细胞产生的胰岛素不正常
（一）胰岛素分子结构异常
至少已发现三种类型
(1) B24 TTC(Phe) (2) B25 TTC(Phe) (3) A3 GTG(Val)
TCC(Ser), 称洛杉矶胰岛素 TTG(Leu)，称芝加哥胰岛素 TTG(Leu)，称哥山胰岛素
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转录因子
可使葡萄糖转运子转位到细胞膜
调节基因表达
促进糖原合成酶活性
促进细胞生长和繁殖途
径
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（一）胰岛素受体缺陷
每个细胞含有100-300000个受体
1. 遗传性缺陷，即胰岛素受体基因突变
致使受体功能丧失或部分丧失。已发现60余个突变位点，按其对受体功能影响的不同可分为五种类型。
37
整理课件
14

2型糖尿病肾病患者外周血IGF-1、TGF-β和VEGF水平及临床意义

2型糖尿病肾病患者外周血IGF-1、TGF-β和VEGF水平及临床意义姚向飞;蔡东;权皎洁【摘要】目的探讨2型糖尿病肾病患者外周血胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因子-β(TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF)水平及临床意义.方法选取2014年10月-2016年5月收治的100例2型糖尿病肾病患者,根据24 h尿白蛋白排泄量分为正常白蛋白尿组34例、微白蛋白尿组32例、高白蛋白尿组34例,另选32例正常健康体检者作为对照组.采集研究对象外周血及尿样,对IGF-1、TGF-β和VEGF水平及其他临床指标进行检测分析.结果 2型糖尿病肾病患者肌酐、尿素氮和收缩压随尿蛋白增高而增高(P＜0.05).高白蛋白尿组IGF-1水平高于对照组、正常白蛋白尿组和微白蛋白尿组(P＜0.05);正常白蛋白尿组、微白蛋白尿组和高白蛋白尿组TGF-β和VEGF水平均高于对照组(P＜0.01),高白蛋白尿组TGF-β水平高于正常白蛋白尿组和微白蛋白尿组(P＜0.05),高白蛋白尿组和微白蛋白尿组VEGF 水平高于正常白蛋白尿组(P＜0.05).结论检测IGF-1、TGF-β和VEGF水平能有效评估2型糖尿病肾病患者肾脏损伤程度,指导临床及时进行相关治疗.%Objective To investigate levels and clinical significances of insulin-like growth factor-1 (IGF-1),transforming growth factor-β (TGF-β) and vasc ular endothelial growth factor (VEGF) in patients with type 2 diabeticnephropathy.Methods A total of 100 patients with type 2 diabetic nephropathy admitted during October 2014 and May 2016 were divided into normal albuminuria group (n =34),microalbuminuria group (n =32) and high albuminuria group (n =34) according to urinary albumin excretion contents within 24 h,and other 32 healthy people were selectedas control group.Peripheral blood and urine samples were collected,and IGF-1,TGF-β and VEGF levels and other clinical indexes were detected and analyzed.Results Creatinine,urea nitrogen and systolic blood pressure levels were increased with increasing urine protein level in patients with type 2 diabetic nephropathy (P ＜ 0.05).IGF-1 level in high albuminuria group was significantly higher than those in control,normal albuminuria and microalbuminuria groups (P ＜ 0.05).Levels of TGF-β and VEGF in normal albuminuria,microalbuminuria and high albuminuria groups were significantly higher than those in control group (P ＜ 0.01);TGF-β level in high albuminuria group was significantly higher than that in normal albuminuria and microalbuminuria groups (P ＜ 0.05);VEGF levels in high albuminuria and microalbuminuria groups were significantly higher than those in normal albuminuria group (P ＜ 0.05).Conclusion Detection for IGF-1,TGF-and VEGF levels can effectively evaluate degree of renal damage and guide the clinical treatment in time in patients with type 2 diabetic nephropathy.【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2017(029)006【总页数】4页(P78-81)【关键词】糖尿病肾病;胰岛素样生长因子-1;转化生长因子β;血管内皮生长因子【作者】姚向飞;蔡东;权皎洁【作者单位】710075西安,西安高新医院肾脏内科;710075西安,西安高新医院肾脏内科;710075西安,西安高新医院肾脏内科【正文语种】中文【中图分类】R587.242型糖尿病又称成人型糖尿病，是发病率最高的糖尿病类型，常见于40岁以上的中老年人[1]。

糖尿病的研究现状及进展

请下载附件，并在附件的基础上修改文章，不要用您自己的稿件，好多地方我们已经作出修改，您继续用您自己的稿件的话导致我们前期工作全白做了26621E糖尿病的研究现状及进展钱虹广西梧州人民医院内分泌科广西梧州中图分类号：R781.6+4 文献标识码：A文章编号：摘要：本文通过总结和归纳近年来国内外关于糖尿病研究的报道，从发病机制、诊断及治疗等方面分析研究现状。

目前众多研究报道指出，糖尿病是遗传因素、自身免疫系统因素以及环境因素共同作用的结果，而关于糖尿病治疗的研究主要集中在饮食疗法、运动疗法及药物疗法等方面，并在转基因治疗、胰岛素增敏效、胰岛素三维结构、糖尿病综合防治体系及外科手术、干细胞治疗等方面取得了新突破。

关键词：糖尿病；发病机制；诊断；治疗Current Situation and Progression of DiabetesQIAN Hong.（Department of Endocrinology,Wuzhou People's Hospital, WuzhouGuangxi ,China).Abstract: This paper review and summarize recent reports on diabetes research at home and abroad, from pathogenesis, diagnosis and treatment and other aspects of analysis of the status quo. At present, many researchreports that diabetes is genetic factors, the results of their own immune system factors, and environmental factors, and research on diabetes treatment focused on diet, exercise therapy and drug therapy, etc., and in gene therapy, insulin-sensitizing efficiency, three-dimensional structure of insulin, diabetes and integrated control system surgery, stem cell therapy and achieved a breakthrough.Key words: Diabetes mellitus; Pathogenesis;Diagnosis;Treatment糖尿病（diabetes mellitus，DM）是因机体胰岛素分泌相对或绝对不足导致血糖过高，而引起的以蛋白质和脂肪代谢紊乱为主要临床表现的一种常见的内分泌代谢性疾病。

FoxO1在2型糖尿病中的作用及其研究进展

１ＦｏｘＯ１简介
叉头框转录因子命名起源于１９８９年首次发现果蝇的“ 叉头” 突变。直到２０００年国际命名委员会
正式将Ｆｏｘ作为统一的符号来代表叉头框蛋白质。
动主要活性由磷酸化、乙酰化以及泛素化三种共价修饰调节。１）磷酸化修饰：ＦｏｘＯ１是胰岛素／胰岛素样生长因子．１信号通路下游因子，其上游主要由ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ调控。胰岛素等生长因子作用于ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ使得ＡＫＴ磷酸化，进而磷酸化ＦｏｘＯ１。磷酸化的ＦｏｘＯ１增加了与分子伴侣１４．３ — ３的联系。促进了ＦｏｘＯ１核输出并且阻断了核定位信号防止ＦｏｘＯ１重返核中。生长因子活化另外的激酶如酪蛋白激酶Ｉ
也可以磷酸化ＦｏｘＯ１并直接增加其与核输出机制
和Ｒａｎ及输出蛋白／Ｃｒｍ的作用＿Ｉ］。值得注意的是
表示。ＦｏｘＯ蛋白是其中的一个亚族，与其他亚家族
收稿日期：２０１７一Ｏｌ＿０３：修回日期：２０１７ — ０４ — ０８
杨娟，余美华
（南华大学药学与生物科学学院生物技术系，湖南衡阳４２１００１）
摘要：叉头框蛋白１（ＦｏｘＯ１）是机体内重要的转录因子，调控着多种基因的表达，它也是胰岛素通路中的

2型糖尿病合并微量蛋白尿与胰岛素抵抗关系的临床研究

【关键词】四肢骨折；；烧伤手术
ｄｉ１．９９ｊｉｎ１０ｏ：０３６／．ｓ．０６—１５．０１０．８ｓ９９２１．８０３文章编号：０６—１５（０１Ｏ１０９９２１）一８—３９５８—０１【ｂｔｃ】ｂｅｆｅＴａａｅｈｉｅｔｅｅｏ：ｉｉｒｒａｄｅｅｔｅｆａａｅｅｔｘｅｉａｔｓｎｂｍｔｕａＭｅｏｓＴｅＡｓａｔＯｊｉ：ｏｖｌｔｔｏｅｆｐｒｉｔｄＴｍｎｏｓｇｙｎｃｖｎｇｍｎｅｔｍｔｆｃｒｕｍ．ｔｄ：ｈｒｃｖｅｕｅｈｃｃｏｏａｖｍｈｇｆｕｅｆｉｏｍｒｙｒｕｉｅａｒｈ
１资料与方法．１１一般资料：０７—２１．２００１年广东医学院附属医院烧伤科和骨科收治
ｌ例病人，２其中男性７，例女性５；例年龄２ — ６岁，０５平均３． ±１．。４５３５岁骨折均为四肢长骨不稳定型骨折，中肱骨骨折２，、其例尺桡骨骨折２例，股骨干骨折３例，腓骨骨折５例。ｌ胫２例中开放性骨折５例。烧伤面积２０— ５％，０平均３％，５均为深Ｉ度一Ⅲ度烧伤，Ｉ最大 Ⅲ度烧伤面积４％，０平均 Ⅲ度烧伤面积２％。以上均为骨折与烧伤发生在同一部位。５烧伤合并骨折原因：车祸伤骨折合并汽油火焰烧伤。
ｐｔｎｓｗｉｘｒｍｉｙｆａｔｒｓｉｕＭｍａｗｅｅｔｅｔｄｂｘｅｎｎｎｅａｘｔｎｂｔｅ０７ａ０１．ｓｌＴｈｓａｉｎｌａａｉｆｃｏｙｈｅｌｇａｉｔｔｅｔｅｔｃｕｅｎｂｍｔｌｒａｅｙｅｔｒａａｄｉｔｒｌｆａｉｅｗｅｎ２０ｎｄ２ＩＲｅｕｔｅｈｒｎｒｌｎＬｏｓ：ｅｅｐｔｔａｌｈｄｓｔａｔｒａｉｅｓｓｎ

胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白与非酒精性脂肪性肝病发生发展的研究进展

㊃综述㊃通信作者:郭莲,E m a i l :a u r e n y@163.c o m 胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白与非酒精性脂肪性肝病发生发展的研究进展熊璐1,郭莲2(1.川北医学院,四川南充637000;2.重庆大学附属三峡医院内分泌科,重庆万州404000) 摘要:非酒精性脂肪性肝病(N A F L D )是指在没有继发于其他原因(包括过度饮酒㊁致脂性药物或其他肝脏疾病的原因)的情况下,肝脏脂肪积累>5%的一系列肝脏疾病,包括从单纯的脂肪变性到脂肪性肝炎,再到晚期纤维化㊁肝硬化,最终是肝细胞癌(H C C )的一系列变化㊂近期,研究发现,胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白(I G F B P )与N A F L D 的发生进展有关㊂I G F B P 通过各种基因或细胞途径参与糖脂代谢,增强或减弱肝细胞的氧化应激㊁炎症㊁脂肪β氧化等参与N A F L D 的发病过程㊂本文就N A F L D 的流行病学㊁I G F B P 对N A F L D 发生发展的作用机制进行综述㊂关键词:非酒精性脂肪性肝病;胰岛素样生长因子-1;胰岛素样生长因子结合蛋白质类;肝纤维化中图分类号:R 575.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)10-0935-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.10.014 非酒精性脂肪性肝病(n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e ,N A F L D )是指在排除明确病毒性和自身免疫性肝脏疾病㊁大量饮酒史㊁使用致脂药物,如胺碘酮㊁甲氨蝶呤或异烟肼和遗传性疾病的情况下,肝脏中脂肪积累>5%导致肝脂肪变性的慢性肝病[1]㊂由于人们饮食习惯及久坐,N A F L D 的患病人群逐年增加,已成为全球性的慢性公共问题之一㊂研究表明[2],N A F L D 影响着全球约15%~30%成年人的健康㊂1999-2019年,亚洲成年人N A F L D 总患病率从25.28%升至33.90%㊂在正常情况下,肝脏的脂肪酸主要来源于甘油三酯(t r i g l y c e r i d e s ,T G )的降解,随着肝脏的清除,产生惰性T G ,以极低密度脂蛋白的形式进入循环,且新生脂肪生成(d e n o v ol i p o g e n e s i s ,D N L )可将多余的碳水化合物转化为脂肪酸,多余的能量则以脂质形式无序地储存于肝脏中[3]㊂当肝脏脂质平衡被破坏,T G 合成速率超过极低密度脂蛋白合成/分泌能力时,肝脏中就会出现T G 积累,导致肝脏脂肪变性㊂胰岛素抵抗(i n s u l i n r e s i s t a n c e ,I R )也是N A F L D 发展的必要条件,不仅干扰葡萄糖摄入,导致脂质积聚,还能刺激炎性因子导致慢性炎症发生,进一步加重I R [4]㊂炎症及氧化应激(o x i d a t i v es t r e s s ,O S )被认为是N A F L D 发病的主要驱动力,肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o rα,T N F -α)㊁瘦素(l e p t i n )㊁脂联素(a d i po n e c t i n ,A P N )等炎性细胞因子及脂肪组织释放的血管紧张素I I 可直接激活肝星状细胞(h e pa t i c s t e l l a t e c e l l ,H S C ),参与肝纤维化进展[5]㊂过氧化物酶体增殖物激活受体α(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r s -a c t i v a t e d r e c e p t o r s α,P P A R α)是调节肝脏脂肪酸氧化系统活性的关键因子㊂研究发现[5],P P A R α过度激活增强了线粒体脂肪酸氧化,不仅可产生大量的过氧化氢刺激炎症反应,还可产生大量的活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns pe c i e s ,R O S ),进一步损伤呼吸链,直接或间接地对线粒体基因组造成氧化损伤,这也导致了R O S 的产生,从而形成恶性循环㊂1 I G F -1与N A F L DI G F -1是肝脏产生的I G F 家族的一员,有多种旁分泌和内分泌作用[6]㊂I G F -1可作用于生长激素(gr o w t hh o r m o n e ,G H ),对G H 分泌起负反馈作用,通过影响 G H /I G F -1轴减少肝内脂肪蓄积㊂G H 由垂体分泌,并通过生长激素受体(gr o w t hh o r m o n e r e c e pt o r ,G H R )作用于肝细胞,产生I G F -1,G H 通过其I 型细胞因子G H R 发出信号,激活多种细胞内信号转导途径,显著改善肝组织脂肪变性㊁O S ㊁转氨酶等肝损伤标志物[7]㊂研究表明[8],G H 水平降低可导致肝脂肪变性㊁炎症和纤维化,主要通过J a n u s 激酶(j a n u sk i n a s e ,J A K )信号传导和转录激活因子(s i g n a lt r a n s d u c e ra n da c t i v a t o ro ft r a n s c r i pt i o n ,S T A T )途径发出信号㊂S T A T 5信号通路是维持肝脏多余的脂肪清除㊁O S 和细胞周期控制的多个关键基因,其基因缺失会增加肝细胞中信号换能器和S T A T 3和c -J u n 末端激酶(c -j u nn -t e r m i n a l k i n a s e ,J N K )信号传导,从而促进O S ㊁炎症和增殖[9]㊂O S是N A F L D 脂肪累积的主要原因㊂已知I G F -1在体外或体内均表现出抗氧化作用并改善线粒体功能,㊃539㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .10所以I G F-1水平下降可能加剧O S,减少脂肪分解及脂肪酸氧化[10]㊂I G F-1可通过调节基因靶点介导O S㊂m i R-379是肥胖患者肝组织脂肪变形的调节位点,而I G F-1是干扰m i R-379转录的重要靶点,可上调m i R-379导致的B细胞淋巴瘤2(b-c e l l l y m p h o m a-2,B C L2)㊁过氧化氢酶(c a t a l a s e,C A T)等抗凋亡基因的表达,有解毒O S和保护线粒体外膜通透性发挥抗脂肪变性的作用[11]㊂炎症在N A F L D发病过程中也有显著作用㊂炎症细胞因子,如白介素-1b(i n t e r l e u k i n-1b,I L-1b)㊁I L-6和T N F-α可抑制肝细胞中I G F-1分泌,导致高敏C反应蛋白(h y p e r s e n s i t i v eC-r e a c t i v e p r o t e i n,h s-C R P)和纤维蛋白原等促炎蛋白基因转录上调,而白蛋白等抗炎蛋白基因转录下调,加重肝脏库普弗细胞(K u p f f e r)细胞的脂肪变性[12]㊂G H还具有较强的溶脂和抗炎作用,对内脏脂肪组织有较强的作用,I G F-1虽不溶脂,但也有一定抗炎作用,可改善胰岛素敏感性[8]㊂N A F L D患者 G H/I G F-1轴表达受抑制,表现出G H抵抗,I G F-1水平下调,影响脂质平衡,低水平I G F-1调控体内P P A R-γm R N A表达,导致脂肪酸合成酶(f a t t y a c i ds y n t h a s e,F A S N)㊁固醇调节元件结合蛋白(s t e r o l r e g u l a t o r y e l e m e n tb i n d i n gp r o t e i n, S R E B P-1)转录增加,增加肝细胞内脂质合成[13]㊂病毒性肝炎㊁非酒精性脂肪性肝炎(n o n-a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s,N A S H)㊁N A F L D和肝细胞癌等慢性肝病中,I G F-1水平还与肝纤维化病变相关㊂研究发现[14],I G F-1水平越低,肝细胞功能障碍的程度越重㊂可能原因为:①I G F-1可通过p53依赖的方式诱导肝细胞衰老和H S C失活,抑制星形细胞分化为肌成纤维细胞,减少细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x, E C M)和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)等成纤维细胞因子表达,从而改善肝脏脂肪变性㊁炎症和纤维化[15]㊂②I G F-1水平越高,m i R-29b-3b信号通路活性越弱,从而降低m i R-29b-3p在N A F L D肝细胞的表达,解除m i R-29b-3b 对脂肪β氧化的抑制作用,降低促纤维化蛋白的表达,还抑制了肝细胞O S反应,进而保护血管内皮,延缓肝纤维化发生[11]㊂(3)透明质酸是肝纤维化标志物,低I G F-1水平对透明质酸分泌抑制作用减弱,不仅使肝血管内皮损伤,还使血管内白蛋白丢失和静息能量大量消耗,加重肝纤维化进展[16]㊂2胰岛素样生长因子结合蛋白(i n s u l i n-l i k e g r o w t hf a c t o r b i n d i n gp r o t e i n,I G F B P)与N A F L D2.1I G F B P-1与N A F L D I G F B P-1是N A F L D患者肝脏中脂肪的潜在标记物,其完全由肝脏产生,是一种与I G F-1特异性结合的可溶性蛋白之一,有调节I G F-1生物活性及功能作用[14]㊂I G F B P-1可通过与I G F-1结合调节G H/I G F-1通路逆转肝纤维化及通过调节其他纤维化因子,延缓N A F L D进展,而胰岛素是其主要调节剂㊂研究表明[17-18],随肝脂肪病变的进展,I G F B P-1水平进行性下降㊂有研究表明[19],I G F B P-1水平可作为I R程度的潜在标记物,同时也是早期酒精诱导的肝病㊁肝脏糖脂代谢异常㊁心血管风险和死亡率的有利标记物㊂I G F B P-1在高T G㊁高胆固醇(c h o l e s t e r o l,T C)人群及2型糖尿病(d i a b e t e sm e l l i t u s t y p e2,T2D M)合并高脂血症患者中,I G F B P-1水平明显下降,且与血脂水平呈负相关,这对高脂血症起到提示作用,且高I G F B P-1水平可降低85%以上人群患T2D M的风险,由此说明, I G F B P-1具有调节代谢异常的作用㊂同样,I G F B P-1也能通过基因位点调节脂代谢异常㊂I G F B P-1可调节A r g-G l y-A s p(R G D)整合素结合基元细胞活动,从而改善葡萄糖调节和胰岛素敏感性,且可降低S R E B P1及其靶基因乙酰辅酶a羧化酶(a c e t y lC o A c a r b o x y l a s e,A C C)和脂肪酸合成酶(f a t t y a c i d s y n t h a s e,F A S)的蛋白表达,增加P P A Rα㊁肉碱棕榈酰转移酶1α(c a r n i t i n e p a l m i t o y l t r a n s f e r a s e1α, C P T1α)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物-1α(p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r c o a c t i v a t o r-1α,P G C-1α)的蛋白表达,促进脂肪酸β氧化,减少脂肪合成[20]㊂2.2I G F B P-2与N A F L D I G F B P-2是一种相对分子质量为36k的蛋白质,可与I G F-I和I G F-I I受体结合从而调节I G F生物效应,是中重度脂肪肝的中介因子[16]㊂有研究在高脂饮食喂养的脂肪变性小鼠模型中发现[6],I G F B P-2在小鼠体内高表达并表现出对肥胖的抵抗,这表明I G F B P-2能阻止脂肪生成并刺激脂肪细胞的葡萄糖摄取,且I G F B P-2浓度与体重指数(b o d y m a s s i n d e x,B M I)和I R呈负相关㊂F a h l b u s c h等[21]也发现,I G F B P2的过表达降低了正常和高脂肪饮食下的肥胖倾向,减弱了I G F-1对于脂肪从头生成的刺激,延缓脂肪肝的进展,可作为肝脏脂质积累程度的非侵入性生物标志物,提高T2D M人群发生严重N A F L D风险增加的可靠性㊂这是由于I G F B P-2降低了S R E B P1㊁F A S和A C C等促脂肪生成基因的表达,增加了P P A Rα和C P T1的表达,刺激脂肪酸β氧化,与I G F B P-1有着异曲同工之妙㊂I G F B P-2可激活磷脂酰肌醇3-激酶(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-3-k i n a s e s,P I3K)和蛋白激酶B(s e r i n e/t h r e o n i n e k i n a s e,A k t)信号通路,导致细胞㊃639㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10内葡萄糖转运蛋白4(r e c o m b i n a n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r4,G L U T4)的易位和促进葡萄糖摄取,阻止脂肪生成并刺激脂肪细胞的葡萄糖摄取[22]㊂I G F B P2还参与异常m i c r o R N A s的形成来改善肝细胞纤维化,通过下调m i R-130b-5p激活I G F B P2依赖的A k t通路来预防N A F L D的肝脏脂质堆积和I R,这凸显了I G F B P2通过抗m i R-130b-5p能作为预防和治疗N A F L D的潜力[23]㊂2.3I G F B P-3与N A F L D I G F B P-3是体内最丰富的I G F B P,几乎完全由K u p f f e r细胞合成,是与I G F-1的主要结合蛋白,I G F-1/I G F B P-3的比值可作为I G F-1生物利用度的指标[24]㊂研究表明[25],当发生N A F L D时,I G F B P-3水平降低,因为I G F B P-3抑制了T N F-α诱导的核转录因子-κB(n u c l e a rf a c t o r-k a p p aB,N F-κB)活性,从而恢复胰岛素信号,并消除了T N F-α诱导的脂肪细胞葡萄糖摄取的抑制作用,缓解I R㊂在N A F L D和晚期纤维化患者中,随着F F A浓度升高,IG F1及I G F B P3表达均下调,抑制G H/I G F1减少脂肪累积的作用,促进I R[6]㊂这与I c h i k a w a等[26]的研究结果一致,该研究认为,低水平的I G F-1和I G F-1/I G F B P-3与N A F L D的晚期纤维化有关,I G F B P-3通过阻断A k t在苏氨酸位点的磷酸化来介导T N F-α和葡萄糖诱导的细胞凋亡㊂I G F B P-3的结合还可降低I G F-1活性,削弱I G F-1对血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)的诱导分化及生长作用,促成N A F L D向肝脏炎症和纤维化的进展㊂有研究观察到I G F B P-3对N A F L D有潜在独立作用[6],过度表达I G F B P-3导致其不能与I G F-1有效结合,使体内有效循环I G F-1浓度降低,导致葡萄糖耐受不良,加重I R㊂2.4I G F B P-4与N A F L D 1989年,在大鼠血清中首次发现I G F B P-4,随后从人骨肉瘤细胞条件培养基中纯化为相对分子质量为25~32k蛋白,主要由肝脏产生[27]㊂I G F B P-4是体内最小的I G F B P,是重要的抑制蛋白,与I G F具有高亲和力,与I G F R竞争结合I G F而调节I G F的生物学作用[28]㊂且循环I G F B P-4结合I G F-I后可延长I G F-I的半衰期,进一步影响I G F活性[29]㊂研究显示[30],几乎在所有的体外模型中,I G F B P-4与I G F-1结合后都表现出对I G F-1的抑制作用,有利于消除I G F-1对脂肪变性的抑制作用㊂但I G F B P-4的调节作用会随人体状态的改变而改变㊂有研究表明[31],妊娠4~6周时,开始产生妊娠相关蛋白A(p r e g n a n c y a s s o c i a t e d p l a s m a p r o t e i n-A,P A P P-A)㊂P A P P-A有水解I G F B P-4的作用,引起局部I G F-1浓度升高,加速内皮细胞增殖,激活巨噬细胞,减少L D L-C摄入,炎症因子大量释放,有促进肝纤维化的作用㊂若I G F B P-4浓度持续升高,也会在晚期纤维化阶段促进调节性T细胞(T r e g s)(C D4+F O X P3+)的负调控,引起肝实质的明显炎症反应,加速肝纤维化进展[32]㊂2.5I G F B P-5与N A F L D I G F B P-5是I G F B P家族中最保守的成员,也具有与I G F-1结合的高亲和力㊂C o l a k等[33]研究发现,I G F B P-5与肝纤维化及肝小叶炎症呈正相关㊂此结论得到许多学者认可[34],他们认为,I G F B P-5在体内肝纤维化和体外H S C转分化过程中的增加,不仅直接诱导了细胞外基质E C M基因,如I型胶原蛋白和纤维连接蛋白的表达,还增加了促纤维化基因的表达,与E C M形成恶性循环㊂还有研究发现[35],E C M增加后可与细胞膜结构竞争与I G F B P-5结合,当I G F B P-5与E C M 结合时,大大降低I G F B P-5与I G F-I亲和力,削弱I G F-1的生物利用度㊂I G F B P-5促纤维化作用还在一定程度上依赖早期生长反应基因-1(e a r l yg r o w t h r e s p o n s e-1,E G R-1)的转录表达,促进E C M的生成㊂在缺乏E G R-1的细胞中,I G F B P-5减少,细胞纤维化程度随之减轻[36]㊂体外研究表明[32],I G F B P-5还通过参与造血干细胞的激活和转分化,在H S C 中表达增加,促进肝纤维化㊂目前,也有研究认为[37],I G F B P-5既可促进N A F L D的发展,也可抑制其脂肪累积㊂I G F B P-5通过腺苷酸活化蛋白激酶(a d e n o s i n e a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,AM P K)途径显著促进I G F B P5对S R E B P-1c㊁F A S㊁A C C1㊁P P A Rα㊁C P T1A等脂肪β氧化的基因上调作用,从而减少肝脏脂肪合成,同时改善I R㊂I G F B P-5不仅与N A F L D密切相关,且与肝细胞癌(h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,H C C)也有较大联系㊂研究发现[38], I G F B P-5在H C C中呈高表达,且下调I G F B P-5可抑制H C C细胞生长㊂2.6I G F B P-6与N A F L D I G F B P-6首先在人脑脊液中被分离出来,人血浆中的成熟I G F B P-6蛋白,含213个氨基酸,结构上分为N端㊁C端和中间区3个结构,每个结构域通过二硫键形成稳定的二级结构,提供与I G F结合的位点[38]㊂I G F B P-6的肝脏表达与脂肪变性㊁肝细胞炎和纤维化呈正相关㊂M a r tín e z-C a s t i l l o等[32]发现,I G F B P-6可能参与了肝损伤过程中E C M沉积和衰老过程的调节,进而参与了肝纤维化的进展㊂I G F B P-6还能作为I G F-1的抑制因子,抑制I G F-1生物活性,促进肝细胞O S及肝纤维化的发展[39]㊂最近,有研究认为[40],I G F B P-6㊃739㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10可作为肝脏炎症和纤维化的潜在标记物,在使用生长激素释放激素(g r o w t h h o r m o n e r e l e a s i n g h o r m o n e,G H R H)类似物替沙莫林治疗肝脂肪变性后,循环I G F B P-6水平降低,这表明I G F B P-6可减少N A F L D患者的肝脏脂肪变性并预防纤维化㊂2.7I G F B P-7与N A F L D I G F B P-7属于I G F B P 中富含半胱氨酸的蛋白质㊂I G F B P-7包含一种保守的N端富半胱氨酸结构域,与其他I G F B P家族成员(I G F B P1-6)有30%的相似性[41]㊂I G F B P-7在肝脏糖脂代谢中发挥重要作用㊂实验发现[6],I G F B P-7在高脂喂养小鼠肝脏巨噬细胞中呈高表达,并直接与胰岛素受体结合,诱导糖异生和脂肪生成,且肝巨噬细胞中I G F B P-7的沉默不仅改善了糖耐量,还减少了肝脏T G的积累㊂Y a n等[42]研究发现,肝脏中I G F B P-7的下调足以通过降低F F A㊁T G㊁T C㊁谷草转氨酶(a s p a r t a t e t r a n s a m i n a s e,A S T)㊁谷丙转氨酶(a l a n i n e t r a n s a m i n a s e,A L T)水平来改善肝脏质量,消除多余的脂质沉积,还能通过恢复I R S-1/P13K/ A k t/G S K3β信号通路,减少脂肪生成并提高胰岛素敏感性,从而缓解肝脏脂肪变性㊂但I G F B P-7也能通过激活H S C和H S C中肌成纤维细胞表型的发展,诱导E C M产生,期间α-平滑肌肌动蛋白(α-s m o o t hm u s c l e a c t i n,α-S MA)的表达是这一过程的显著特征㊂L i u等[43]体外研究表明,I G F B P-7作用于表达α-S MA的H S C发生了肌成纤维细胞的变化,可促纤维化活性㊂M a r tín e z-C a s t i l l o等[32]也发现,I G F B P-7的上调与晚期纤维化相关,在N A F L D 晚期纤维化患者中,I G F B P-7上调增强了小鼠肝纤维化表型,减弱了血浆中基质金属蛋白酶-2(m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,MM P-2)及其组织抑制因子-2 (t i s s u ei n h i b i t o ro f m e t a l l o p r o t e i n a s e-2,T I M P-2)和MM P-9/T I M P-1平衡的重建,促进H S C激活,上调T G Fβ1的表达,从而增加肝细胞内E C M的沉积㊂3小结目前,对N A F L D的发病机制还未完全阐明,有相关研究报道了各种细胞因子在I R及肝纤维化的过程中起直接或间接作用,进而促成N A F L D的发生发展,为诊治N A F L D提供了新方向㊂目前, I G F B P与N A F L D的研究较为广泛,但I G F B P-4㊁I G F B P-5㊁I G F B P-6与N A F L D的研究较少,且与其发病机制尚未完全明确,是否能借助I G F B P作为诊断N A F L D的切入点尚不可知;且针对N A F L D的治疗仍以饮食及运动为主,患者很难长期坚持,所以是否能以这些细胞和炎性因子作为治疗N A F L D的新靶点,还需更多的研究来进一步探讨㊂参考文献:[1] G o y a l e A,J a i n A,S m i t h C,e ta l.A s s e s s m e n t o f n o n-a l c o h o l i cf a t t y l i v e rd i s e a s e(N A F L D)s e v e r i t y w i t h n o v e ls e r u m-b a s e dm a r k e r s:A p i l o t s t u d y[J].P L o SO n e,2021,16(11):e0260313.[2] F a r l e y E,M e n t e rA.P s o r i a s i s:C o m o r b i d i t i e s a n d a s s o c i a t i o n s[J].GI t a lD e r m a t o lV e n e r e o l,2011,146(1):9-15. 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基于IRS-1基因多态性2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究

基于IRS-1基因多态性2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的研究【摘要】本研究旨在探讨基于IRS-1基因多态性的2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的个体差异。

首先介绍了IRS-1基因与2型糖尿病的关系，探讨了胰岛素给药剂量个体差异的影响因素。

研究采用了独特的研究方法，通过检测IRS-1基因多态性和胰岛素敏感性之间的关联，得出了研究结果。

讨论部分对研究结果进行解读和分析，提出了进一步探索的方向。

最后结论总结了本研究的发现，阐述了其在临床实践中的意义，并展望了未来的研究方向。

通过本研究，我们可以更好地了解2型糖尿病患者胰岛素给药剂量的个体差异，为个性化治疗提供参考依据。

【关键词】IRS-1基因多态性，2型糖尿病，胰岛素给药剂量，个体差异，研究方法，研究结果，讨论，结论总结，研究意义，展望1. 引言1.1 研究背景2型糖尿病是一种常见的代谢性疾病，患者在胰岛素敏感性下降的情况下，胰岛素的分泌无法满足机体的需求，导致血糖升高。

IRS-1基因是编码胰岛素受体底物1的基因，其多态性与2型糖尿病的发病密切相关。

研究表明，IRS-1基因的多态性会影响患者对胰岛素的反应，导致不同个体对胰岛素的敏感性不同。

个体化的胰岛素给药剂量对于2型糖尿病患者的治疗至关重要。

随着分子生物学和生物技术的发展，研究者开始关注基因多态性对于药物治疗效果的影响，希望通过个体化的药物治疗方案，提高患者的治疗效果和生活质量。

本文旨在探讨IRS-1基因多态性与2型糖尿病患者胰岛素给药剂量之间的关系，为个体化治疗提供新的思路和依据。

1.2 研究目的本研究的目的是探讨基于IRS-1基因多态性的2型糖尿病患者胰岛素给药剂量个体化的可能性。

随着糖尿病患者数量的不断增加，个体化治疗已经成为一个备受关注的研究方向。

胰岛素是2型糖尿病患者治疗中重要的药物之一，然而不同患者对胰岛素的反应存在明显的个体差异。

IRS-1基因是调节胰岛素信号传导的关键基因，其多态性可能会影响个体对胰岛素的代谢和反应。

胎盘胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子2与妊娠期糖尿病巨大儿糖脂代谢的关系

胎盘胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子2与妊娠期糖尿病巨大儿糖脂代谢的关系孟晓瑜;王艳;思美丽;刘聪荣【摘要】目的：探讨妊娠期糖尿病（GDM）巨大儿胰岛素样生长因子1（IGF-1）、IGF-2与糖脂代谢的关系。

方法选取2012年1月至2015年1月榆林市第二医院产科住院并确诊为妊娠期糖尿病的孕妇所分娩的体质量＞4000 g婴儿50例作为GDM巨大儿组，健康孕妇分娩的健康足月巨大儿50例作为健康巨大儿组，健康孕妇分娩的正常体质量的足月新生儿50例作为正常对照组，检测并比较IGF-1、IGF-2、血糖及血脂水平。

结果 GDM巨大儿组新生儿 IGF-1、IGF-2高于健康巨大儿组和正常对照组新生儿[（1.28±0.43）μg／L比（0.96±0.32）μg／L，（0.89±0.21）μg／L；（1.14±0.34）μg／L比（0.93±0.27）μg／L，（0.85±0.21）μg／L，P＜0.01]。

GDM巨大儿组新生儿空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、apoA及apoB低于健康巨大儿组和正常对照组新生儿[（2.17±0.31）mmol／L比（2.61±0.40） mmol／L，（2.77±0.63） mmol／L；（1.32±0.15）mmol／L 比（1.37±0.15） mmol／L，（1.39±0.11） mmol／L；（0.56±0.15）g／L比（0.66±0.22） g／L，（0.79±0.27） g／L；（0.36±0.11） g／L 比（0.51±0.17） g／L，（0.63±0.21） g／L]（P＜0.01）；DM 巨大儿组新生儿三酰甘油高于健康巨大儿组和正常对照组新生儿[（0.61±0.16） mmol／L 比（0.52±0.14） mmol／L，（0.49±0.14） mmol／L]（ P＜0.01）；健康巨大儿组新生儿 apoA 及 apoB 两项指标均低于正常对照组新生儿（ P ＜0.05）。

胰岛功能修复的相关要素

胰岛功能修复的相关要素
杨娟
【期刊名称】《基层医学论坛》
【年(卷),期】2010(014)030
【摘要】@@ 减轻胰岛功能负担,是一个综合的治疗措施,我们在进行糖尿病患者教育的时候,当提到胰岛功能修复时,要考虑以下几个方面:
【总页数】1页(P956)
【作者】杨娟
【作者单位】连云港市灌云县小伊乡卫生院,江苏,连云港222202
【正文语种】中文
【中图分类】R3
【相关文献】
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2.胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1与2型糖尿病胰岛素抵抗的相关性研究
3.糖尿病胰岛病变及胰岛β细胞胰岛素分泌损伤检测的整合实验相关经验探讨
4.老年2型糖尿病病人血清尿酸/肌酐比值与胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能的相关性
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