药物化学：第21章 抗肿瘤药物
执业药师考试药物化学复习重点：抗肿瘤药
抗肿瘤药
1 、烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分：①、氮芥类②、乙撑亚胺类③、亚硝基脲类④、甲磺酸酯及多元醇类5 、金属铂类配合物
2 、环磷酰胺理化性质：①、水溶液不稳定，遇热更易分解②、鉴别：无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝酸使呈酸性后，显磷酸盐和氯化物的鉴别反应
3 、体内代谢：两条途径重点
4 、卡莫司汀理化性质：①、对酸、碱均不稳定。
分解可释放出氮和二氧化碳②、在氢氧化钠条件下水解，经稀硝酸酸化后，显氯化物鉴别反应
5 、白消安：碱性条件下不稳定，易水解失效，遇热水解加速
6 、顺铂结构特征：平面。
理化性质：①、加热至①
7 0 ℃时即转化为反式，反式无效。
②、本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式
7 、抗代谢药物
一、嘧啶拮抗剂：①、尿嘧啶衍生物②、胞嘧啶衍生物二、嘌呤拮抗剂三、叶酸拮抗剂
8 、氟尿嘧啶理化性质：①、空气及水溶液中非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定，遇强碱条件则发生开环反应②、可使溴试液褪色③、与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应
9 、巯嘌呤理化性质：①、本品的乙醇溶液与醋酸铅试液作用后，生成巯嘌呤铅盐的黄色沉淀②、分子中的巯基可被硝酸氧化成6 - 嘌呤亚磺酸，进一步氧化为6- 嘌呤磺酸，再与氢氧化钠试液反应生成黄棕色的磺酸钠盐③、可溶于氨水，再加硝酸银试液生成不溶于热硝酸的白色巯嘌呤银沉淀
10 、抗肿瘤抗生素
一、多肽类抗生素：放线菌素D、博莱霉素
二、蒽醌类抗生素：盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）、米托蒽醌
抗肿瘤天然药物
喜树碱类：喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康
长春花生物碱类：长春新碱
鬼臼毒素类：依托泊苷、替尼泊甙
紫杉烷类：紫杉醇、紫杉特尔。
药物化学-抗肿瘤药共141页
1
0
、
倚
南
窗
以
寄
傲
，
审
容
膝
之
易
安
。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
药物化学-抗肿瘤药
6
、
露
凝
无
游
氛
，
天
高
风
景
澈
。
7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
8
、吁ຫໍສະໝຸດ 嗟身后名
，
于
我
若
浮
烟
。
9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
抗肿瘤药物__药物化学
19:46
盐酸阿糖胞苷 Cytarabine hydrochloride
NH2 N HO O OH N O . HCl
OH
19:46
通过抑制DNA多聚酶及少量插入DNA，阻 止DNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。 本品主要用于急性粒细胞白血病，与其他 抗肿瘤药物合用可提高疗效。
19:46
三、甲磺酸酯类及多元醇类
1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性， 是双功能烷化剂，其中活性最强的为4个次 甲基的化合物白消安。
O S O O O O S
O
19:46
四、亚硝基脲类
是一类β-氯乙基亚硝基脲类化合物，具有广 谱的抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。脂溶 性大，易透过血脑屏障，有利于治疗某些 中枢神经系统的肿瘤；骨髓抑制滞后，用 药6～8周后对骨髓的毒性才达到最大。目前 临床上广泛应用的有卡莫司汀和洛莫司汀 等。
本品临床用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 和白血病。也常用作免疫抑制剂，治疗血 小板减少性紫癜、红斑狼疮和器官移植。
19:46
三、叶酸类抗代谢物
甲氨蝶呤 Methotrexate
CH3 O HO HO N H N O O N N N NH2 NH2
N
临床主要用于治疗急性白血病、绒毛膜上皮癌和 恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、 消化道癌和恶性淋巴癌也有一定疗效。
19:46
环磷酰胺 Cyclophosphamide
O Cl Cl . H O 2
N
P O NH
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物
执业药师《药物化学》知识点：抗肿瘤药物执业药师《药物化学》2017知识点：抗肿瘤药物简单说来有化疗药物、生物制剂。
化疗药物根据作用分为一、干扰核酸生物合成的药物，下面是店铺分享的一些相关资料，供大家参考。
第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类β-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质(一)环磷酰胺化学名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物1.性质：①水溶解度不大②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，应溶解后短时间内用2.特点：①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低②体外无效，活化部位在肝脏③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性(三)美法仑结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用，是前药对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选三、亚硝基脲类化学名：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点：β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳四、甲磺酸酯及多元醇类化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名：(Z)-二氨二氯铂(E)反式，无效化学性质：1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式，270度分解成铂用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药(二)卡铂环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合物结肠癌第二节抗代谢药物机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的.基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类：尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F，晚期肺癌二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病三、叶酸类抗代谢物化学名：L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸化学性质：酰胺键易在酸性溶液中水解，失去活性作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂(使不能生成四氢叶酸)用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙(提供四氢叶酸)第三节天然产物分两类：抗生素和植物药有效成分一、抗肿瘤抗生素1.多肽类2.醌类抗生素(一)盐酸多柔比星结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基(酸性)，氨基(碱性)故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大(二)米托蒽醌第一个合成的蒽醌环类①细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成②心脏毒性小二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物四大类，考纲要求如下：1.喜树碱类(代表药喜树碱)2.鬼臼生物碱结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II3.长春碱类4.紫杉烷类紫杉醇结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂多西他赛结构特点：10位去乙酰基半合成紫杉烷类，水溶性好第四节其他抗肿瘤药物机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤1.枸橼酸他莫昔芬结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物2.来曲唑结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂3.甲磺酸伊马替尼不能手术的肠胃道肿瘤4.吉非替尼含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线。
药物化学-抗肿瘤药ppt课件
氮芥在DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶上烷基化
O
7
N HN
DNA 链 B
Cl
N N DNA 链 A
N
N
NH2
H2N
R
N Cl
R N
+
Cl Cl
N
NH
+
O
-
O N DNA 链 A
7
N HN
O
+
N
N HN NH2
H2N
N
N DNA 链 B
氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联，或者DNA与蛋白质 交联而抑制DNA的合成
抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 抗肿瘤金属化合物
来源
第一节 生物烷化剂（Bioalkylating Agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合 物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基 团（氨基、巯基、羟基、羧基等），亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。
缺点： 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生 抑制，产生严重的副反应，易产生耐药。（选择性差、耐药）
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 氮芥类
C l C l
N
乙撑亚胺类
S
P
S C l R N C l
N N
亚硝基脲类
O C l N H N N O C l
甲磺酸酯及多元醇类
1.盐酸氮芥*
Cl N
名称：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 性质： 对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏） pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH 3.0~5.0
抗肿瘤药(药物化学)
生物烷化剂
定义：具有高度的化学活 性，在体内能形成缺电子 中间体，与生物大分子中 亲核中心（氨基、巯基、 羟基、羧基、磷酸基等） 共价结合，使其结构与功 能发生变异，抑制细胞分 裂，引起细胞死亡。
10
药物
体内形成
作用机制：直接作用于DNA的药物
共价结合
药物
药物形成 缺电子中心 （亲电性基团）
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
醛基代谢物物（开环物，不稳定） 4-酮基环磷酰胺
肿瘤组织 正常组织 酶
等摩尔
磷酰氮芥
羧酸代谢物物 去甲氮芥 抗癌活性物
+
丙 烯 醛
细胞毒作用
膀胱毒性显著
27
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 –一些病人观察到有膀胱毒性 –与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺 酸钠）合用
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤( 化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物
O HN O N H F HN O N H O H
45
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
药物化学-抗肿瘤药
1. 电离辐射
2. 热辐射
3. 机械刺激
致癌 因素
生物因素
1.病毒 2.细菌 3.霉菌
1、多环芳烃 2、亚硝胺类 3、其他化学物质 (染料 、 黄曲霉毒素 )
4
抗肿瘤药
★医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分 成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。 ★来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源 于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性 肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所 有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。
α－噁唑烷酮中间体
48
生物烷化剂 1.5 三嗪和肼类
（triazeroimidazoles and hydrazines ）
达卡巴嗪
盐酸丙卡巴肼
49
生物烷化剂
小结：
氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺
药物化学
第二十九讲
主讲教师：孙薇
学时：56
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿 瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
物理因素 化学因素
1.稳定性 在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液 发生水解而失活。
Cl N Cl
H2O pH >7
OH N OH
氮芥的水溶液注射剂pH应在3~5之间。
24
生物烷化剂
临床用途
第一个在临床中使用的抗肿瘤药， 仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒 性很大。
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
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烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药综备考药物化学知识点 抗肿瘤药
第一节概述1、肿瘤分类良性肿瘤：瘤→包在荚膜内，增殖慢，不转移恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织；母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织2、抗肿瘤药分类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素C、白消安、卡莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴肼、顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱干扰DNA和核酸合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物秋水仙碱、长春碱、紫杉醇干扰肿瘤信号传导的药物蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂其他抗肿瘤药物端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗第二节直接作用于DNA的药物1、作用于DNA药物的分类烷化剂氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼金属铂配合物顺铂、卡铂作用于DNA拓扑异构酶药物TopoⅠ:喜树碱；TopoⅡ：多柔比星、柔红霉素博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱2、烷化剂该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂3、烷化剂的各类（一）氮芥类（1）作用机理通过和DNA上鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂（2）脂肪族类与芳香族类作用的区别★脂肪族类其N上电子云密度较大，碱性较强，在游离状态或生理状态下易与β位的Cl作用生成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
抗肿瘤药—抗肿瘤抗生素(药物化学课件)
H
N
N
HO
O
OH
O
H O
H H HO H O O
N NH
OH
H CH3 S
OH H NH N
S
O O
OH
OH OH
O
NH2
R
O N
H N Bleomycin A2 R= H Bleomycin B2 R= N
H Bleomycin A5 R= N
Bleomycin
R=HBiblioteka NCH3S+ CH3 X NH
N HH
NH2
N
NH2
H
N CH3
博来霉素（弱碱性混合物）
主要用于鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与 放射治疗合并应用。
多柔比星：乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等 柔红霉素：急性粒细胞白血病 表柔比星：白血病
H
N
OH O HN
OH
HCl
OH O HN
OH
N
H
米托蒽醌
是人工合成的蒽醌类衍生物，其抗癌活性是多柔比星的 5倍，心脏毒性较小；主要用于治疗晚期乳腺癌和成人 急性非淋巴细胞白血病复发。
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。 ①多肽类抗肿瘤抗生素：直接作用于肿瘤细胞的DNA 博来霉素、平阳霉素、放线菌素D （更生霉素） ②蒽醌类抗肿瘤抗生素： 阿霉素（多柔比星） 柔红霉素、表柔比星 ③其他类别抗肿瘤抗生素：丝裂霉素C
L-Pro
Sar
D-Val
谢谢！
L- Meval L-Thr O
OO
N
L-Pro
D-Val
Sar
药物化学-抗肿瘤药物练习题
药物化学 - 抗肿瘤药物练习题一、 A11、相关环磷酰胺的性质描绘，不正确的选项是A、本品水溶液不稳固B、本品属于前药C、本品在体外无抗肿瘤活性D、本品可在体外克制肿瘤细胞E、本品构造中存在磷酰基2、治疗膀胱癌的首选药物是A、环磷酰胺B、去甲氮芥C、塞替派D、美法仑E、卡莫司汀3、环磷酰胺毒性较小的原由是A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物B、烷化作用强，剂量小C、体内代谢快D、抗瘤谱广E、注射给药4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪一种构造种类A、氮芥类B、乙撑亚胺类C、甲磺酸酯类D、多元醇类E、亚硝基脲类5、按化学构造环磷酰胺属于哪一种种类A、氮芥类B、乙撑亚胺类C、磺酸酯类D、多元醇类E、亚硝基脲类6、切合烷化剂性质的是A、属于抗真菌药B、对正常细胞没有迫害作用C、也称细胞毒类物质D、包含叶酸拮抗物E、与代谢必要的酶竞争性联合，使肿瘤细胞死亡7、以下说法正确的选项是A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤B、芬芳氮芥比脂肪氮芥毒性大C、氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药D、顺铂的水溶液稳固E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药8、以下不属于天然抗肿瘤药的是A、博来霉素B、丝裂霉素C、多柔比星D、紫杉醇E、环磷酰胺9、属于 5- 氟尿嘧啶前药的是A、环磷酰胺B、卡莫司汀C、卡莫氟D、阿糖胞苷E、巯嘌呤10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是A、卡莫司汀B、阿糖胞苷C、白消安D、盐酸氮芥E、长春新碱11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为A、环磷酰胺B、氟尿嘧啶C、硫酸长春新碱D、放线菌素DE、顺铂12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药A、美法仑B、白消安C、塞替派D、异环磷酰胺E、巯嘌呤13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是A、米托葱醌B、长春瑞滨C、巯嘌呤D、多柔比星E、卡莫氟14、不属于烷化剂的抗肿瘤药是A、氮甲B、环磷酰胺C、巯嘌岭D、卡莫司汀E、白消安15、切合盐酸阿糖胞苷性质的是A、口服汲取好B、不溶于水，可溶于氯仿C、属于烷化剂类抗肿瘤药D、与其余抗肿瘤药合用能够提升疗效E、为尿嘧啶类抗肿瘤药16、以下哪条性质与顺铂不符A、黄色结晶性粉末B、对光和空气不敏感C、水溶液不稳固D、对热不稳固E、不溶于水17、以部下于金属铂配合物的是A、卡莫氟B、巯嘌呤C、顺铂D、博来霉素E、多柔比星二、 B1、 A. 奥沙西泮B.罗格列酮C.氨曲南D.卡莫司汀E.贝诺酯<1>、拥有噻唑烷二酮构造的是A B C D E<2>、拥有亚硝基脲构造的是A B C D E2、 A. 烷化剂B.抗代谢物C.天然抗肿瘤药D.金属抗肿瘤药E.激素类<1> 、 5- 氟尿嘧啶属于A B C D E<2>、环磷酰胺属于A B C D E3、 A. 磺胺嘧啶B.巯嘌呤C.长春新碱D.顺铂E.阿糖胞苷<1>、属于嘧啶类抗代谢药的抗肿瘤药是A B C D E<2>、水溶液不稳固，可生成有毒低聚物的药物是A B C D E4、 A. 卡莫司汀B.环磷酰胺C.氟尿嘧啶D.塞替派E.巯嘌呤<1>、含有一个结晶水时为白色结晶，失掉结晶水即液化A B C D E<2>、是治疗膀胱癌的首选药物A B C D E<3>、合用于脑瘤、转移性脑瘤及其余中枢神经系统肿瘤、恶性淋巴瘤等治疗A B C D E答案部分一、 A11、【正确答案】 D【答案分析】环磷酰胺本品分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氯原子的活性，在体外几乎无抗肿瘤活性。
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第一节 直接作用于DNA的药物
• 此类药物直接与DNA作用, 影响或者破坏 DNA的功能,而导致细胞的死亡. 包括: 烷化剂, 金属铂络合物, DNA拓扑异 构酶抑制剂等.
7
8
一. 烷化剂
• 具有亲电反应性的一类药物，能够与DNA分 子中的氨基或羟基发生反应，导致DNA断裂 或失去正常的功能。根据化学结构可分为： 氮芥类，亚乙基亚胺类，磺酸酯及多元醇 类，亚硝基脲类，三嗪和肼类。
15
16
3. 甲磺酸酯类
H2C CH2OSO2CH3 H2C CH2OSO2CH3
4－二甲磺酸丁二酯（又名马利兰,Busulfan）本品为白色 结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水和乙醇。 对治疗慢性粒细胞白血病有较好疗效。
4. 亚硝基脲类（Nitrosoureas)
O ClH2CH2C N NO N CH2CH2Cl H
2
发病机制 • 恶性肿瘤是指一类特殊的人体调节失控引 起的恶性疾病，表现为组织或细胞的恶性 生长和转移。这类疾病的根源在于细胞的 染色体发生突变 细胞的生长和发育不受 染色体发生突变，细胞的生长和发育不受 人体正常的调节机制所控制。 • • • • •
恶性肿瘤可能的成因
接触化学致癌物质 暴露于有害的射线（X－射线、伽马射线等） 致癌性的病毒感染 改变的基因表达 体内免疫系统被抑制
本品是由放线菌发酵得到的一类抗肿瘤抗生素，为DNA烷化剂， 对乳腺癌、胃癌、慢性粒细胞白血病有较好疗效，对恶性淋巴瘤、 肺癌和食管癌也有一定疗效。
塞替派对乳腺癌和卵巢癌均有较好的疗效，毒副作用较 小，也可用于肝癌和膀胱癌的治疗. 亚胺醌和三亚亚醌临床用于慢性粒细胞白血病的治疗, 对淋巴肉瘤, 乳腺癌, 肺癌,结肠癌也具有一定的疗效.
3
4
肿瘤治疗的现状
• • • • 对肿瘤发病的科学认识 合理的治疗方案的选择 避免过度治疗 姑息疗法
细胞的生长周期
G2 S M
G1
5
G0
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1
各种抗肿瘤药物
• • • • • 1. 2. 3. 4. 5. 直接作用于DNA的药物 干扰DNA合成的药物 抗细胞有丝分裂的药物 干扰肿瘤信号传导的药物 其他抗肿瘤药物
肿瘤的发病情况
第21章 抗肿瘤药物 (Antineoplastic Agents)
• 目前恶性肿瘤是仅次于心血管疾病的第二类致死疾 病. 据世界卫生组织统计，全世界每年因癌症死亡 的人数约为630万人，约占总死亡人数的12%左右。 • 西方国家较易发的癌症类型依次为乳腺癌 西方国家较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、 肺癌 前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。而中国的癌 症发病率依次是胃癌(22%)、肝癌(18%)、肺癌 (15%)、食管癌(15%)、结直肠癌(4.5%)、白血病 (3.5%)、子宫颈癌(1.6%)、鼻咽癌(1.5%)和乳腺癌 (1.5%)。
O ClH2CH2C N NO N H
卡莫司丁（Carmustine）
洛莫司丁（Lomustine）
本类药物都具有β-氯乙基亚硝基脲的结构,洛莫司丁易 于通过血-脑屏障, 特别适合于治疗脑瘤和神经系统肿瘤, 也能够用于何杰金氏病、肺癌和恶性淋巴瘤等。
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3
卡莫司丁的作用机制
二. 金属铂配合物
O O Pt H3N O H3N O 顺铂 碳铂
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OHC
Hale Waihona Puke CH2CH2Cl P N HOOC CH2CH2Cl H2N O O CH2CH2Cl 正常细胞 P N 醛基代谢物 CH2CH2Cl O O 肿瘤细胞 羧酸代谢物 H2N H2C CHCHO ＋ 丙烯醛 CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 磷酰氮芥
H2N
CH2CH2Cl 去甲氮芥
O ClH2 CH 2C N NO N CH2 CH 2Cl H H N O N
O N Cl O C N Cl
H3N H3N
Cl Pt Cl
-CO CO2
-N2 N N OH
H 2N
Cl
H 2N 5' 3' G C
NH2 Pt G C 3' 5'
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三. 博来霉素及放线菌素D
• 1. 氮芥类 （nitrogen mustards)
载体部分 烷基化部分
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
芥子气
R N
氮芥
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作用机理
H 3C N CH2CH2Cl CH2CH2Cl . HCl ClH2CH2C N ClH2CH2C CH2CHCOOH NHR
R N CH 2CH2 Cl CH 2CH2 Cl - ClR N X CH 2CH2 Cl R N CH2 CH 2 X CH2 CH 2 Cl
盐酸氮芥
最早使用的抗肿瘤化疗 药物（1946年），用于 治疗淋巴肉瘤，肺癌，慢性白血病等。
R = H, 美法伦 R = NHCHO, 氮甲
用于治疗精原细胞瘤、恶性淋巴肉瘤、 多发性骨髓瘤等。
R N
CH 2CH2 X CH 2CH2 Y
X, Y = -NH 2, -OH, -SH
O
HN O N NH2
N N H N
NH NH2
胞嘧啶
鸟嘌呤
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2
环磷酰胺的代谢 环磷酰胺 （cyclophosphamide）
NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O .H2O
NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 环磷酰胺 O HO NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 4-羟基环磷酰胺 NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 4-酮基环磷酰胺
H N
CH2CH2Cl
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2．亚乙基亚胺类(丫啶类，aziridines)
O S N P N N N O R' R N
丝裂霉素C （Mitomycin C）
O H2 N Me O N NH O O OMe NH2
塞替派
亚胺醌 三亚胺醌
R = R' = OCH2CH2OCH3 R = H, R' = N
（又名癌得星，Endoxan, Cytoxan）
正常细胞
• 本 本品为白色结晶性粉末，易溶于乙醇、溶于丙 为白色结晶性粉末 易溶于 醇 溶于丙 酮，略溶于水。水溶液不稳定，遇热更易分解。 • 可选择性地用于肿瘤组织，抗癌谱广，毒副作 用较小。临床上用于治疗恶性淋巴肉瘤、急性 淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经 母细胞瘤等。