激素替代治疗的常用药物制剂简介与应用

激素替代治疗的常用药物制剂简介与应用中国人民解放军第85医院(上海200052)金翠英王利瑗当妇女步入更年期时，由于卵巢功能的衰退，雌激素和孕激素都会减少，尤其雌激素的持续下降［１］，引发一系列症状，早期为月经不规则、闭经、阴道干涩以及潮热、出汗、心悸、血压波动等血管舒缩功能失调症状，晚期出现女性激素调控影响靶器官的症状，如心绞痛、冠心病、皮肤干燥瘙痒、色素沉着、失去弹性、毛发易脱，老年性阴道炎、尿道炎，骨质疏松、腰背痛、关节痛等。

因为雌激素对维持妇女的健康至关重要。

然而，随着我国人口老龄化的加速，当前我国妇女中近五分之一已进入更年期阶段，为了改善和提高更年期妇女的生活质量，近年来激素替代疗法(HRT)愈来愈受到人们的重视，本文就HRT有关药物制剂的现状作一概述，以供正确选择和应用。

1雌激素制剂雌激素制剂有天然与人工合成两大类。

各种存在于人体的雌激素对身体各系统的反应基本相同。

天然雌激素主要结构是雌二醇(E2)、雌酮(E1)与雌三醇(E3)，其中E1与E3为代谢产物，作用较弱，而E2作用最强。

合成雌激素制剂有乙炔雌二醇、已烯雌酚、氯烯雌醚等。

合成制剂按重量其作用大于天然的，而且对肝脏有十分明显的增强作用［２］。

由于绝经后补充雌激素时间长，因此趋向使用天然的雌二醇制剂。

1.1倍美力(混合雌激素本品是目前国际上比较流行的从孕马尿中提取的、含有二氢马萘雌酮、二氢马萘雌酮、雌二醇、二氢马烯雌酮、马萘雌酮、△8，去氢雌酮、雌二醇、二氢马烯雌酮、雌酮、马烯雌酮10种雌激素成分的天然结合型雌激素(Conjugated estrogens)。

该制剂对绝经前期的妇女能迅速缓解因女性激素不足引起的各种症状，如潮热、夜间盗汗、焦虑、改善阴道萎缩和尿道萎缩。

对绝经后的妇女可预防骨质疏松症，使骨折减少60%。

对绝经后和老年妇女，虽不能恢复已丢失的骨质，但可有效地防止骨质［３］进一步丢失。

Henderson［４］氏曾报道，绝经后妇女补充雌激素使急性心肌梗塞的发病率和死亡率分别降低了41%和29%。

近年Briton ［５］氏报道，倍美力主要成分之一马烯雌酮可促进皮质神经细胞的生长，可预防绝经后妇女Alzheimer's(早老性痴呆)病的发生。

倍美力可进行周期性治疗：从月经周期的第8天起连续用药21天。

也可以每天服药。

在每个月经周期中应联合使用孕激素10～14天。

倍美力的推荐剂量为：用于雌激素不足所致的血管舒缩症状：每日0.625 mg。

萎缩性阴道炎：每日0.3 mg～1.25 mg或每日在阴道内涂倍美力霜1 g～2 g，最多4 g，分2～4次应用。

心血管疾病：每日0.625 mg～1.25 mg。

骨质疏松症：每日0.625 mg。

制剂规格为：片剂，每片0.3 mg或0.625 mg。

霜剂：每软管42.5 g，每克含药0.625 mg。

1.2倍美安和倍美盈该两种制剂效用与倍美力相同。

其特点是把倍美力(0.625 mg天然结合型雌激素)和醋酸甲羟孕酮合在一起进行包装。

同时，包装上印有日历，可帮助患者记住治疗的日程安排，最大程度方便用药和提高患者的遵从性。

其中倍美安含雌激素0.625 mg，孕激素2.5 mg。

主要用于持续联合方案，即在整个周期里每天用药一次。

它使患者在大部分治疗周期里一直为不出血状态。

该制剂可作为绝经妇女在接近HRT治疗时不希望出现撤药性阴道流血的最佳选择。

而倍美盈含雌激素0.625 mg，孕激素5 mg。

主要用于周期性激素替代治疗方案。

雌激素每天用药一次，在每28天周期的最后14天里联用醋酸甲羟孕酮。

它使患者在大部分周期里出现有规律、可预计的撤药性阴道流血。

该制剂对那些接受HRT治疗，理解并希望有规律撤药性阴道流血的患者可能感到很舒适。

倍美安和倍美盈是两种耐受性好、治疗效果佳，且在使用时可灵活选择的制剂。

1.3补佳乐本品主要成分为戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)。

口服后吸收迅速，在肝和血浆中代谢为雌二醇和戊酸。

规律地应用1～2 mg补佳乐补充绝经后雌激素的不足，可使更年期妇女的症状很快得以缓解。

本品对肝脏的代谢性损害比较小［６］。

补加乐可选择不间断每日应用，也可周期性用药，即用药3周，停药1周。

对于子宫切除的更年期妇女可单独使用本品，而保留子宫者，应补充孕激素，每月10～14天，停药后出现撤药性阴道流血。

补加乐的推荐剂量为：每日1～2 mg，饭后服用。

1.4克龄蒙本品是一种高效的雌、孕激素复方制剂。

采用日历式包装，每板含有11片戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)，每片2 mg；及10片戊酸雌二醇与醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)的复方片剂，每片含雌激素2 mg，孕激素1 mg。

克龄蒙能迅速缓解因激素缺乏而引起的各种更年期症状，对骨质疏松症也有良好预防作用。

本品含有醋酸环丙孕酮，是唯一的具有强的孕激素样与抗雄激素活性的天然孕酮的衍生物。

它可维持血清中脂蛋白水平的稳定，从而使雌二醇充分发挥脂质代谢中的积极作用［７］。

长期使用，有助于预防心血管系统的疾病。

克龄蒙疗效确切，不良反应小，加用醋酸环丙孕酮。

可保护子宫内膜，减少了内膜增生的危险性，且使用方便，是围绝经期妇女最佳选择。

本品采用周期性用药，先服戊酸雌二醇片，后服雌、孕激素复合片，每日1片，共21片，然后停药7日，一般停药2～4天后出现撤药性阴道流血。

随着治疗的延长，出血量逐渐减少直至消失，对治疗无影响。

1.5诺更宁(Kliogest)本品为雌、孕联合激素制剂，每片含雌二醇(Estradiol)2 mg和醋酸炔诺酮(Norethisterone acetate)1 mg。

诺更宁是世界上第一个连续联合激素替代疗法的药物制剂。

其中雌二醇采用微粒化工艺，可提高其吸收率，孕激素选择醋酸炔诺酮，要比甲孕酮更快地达到闭经［８］，从而免除月经周期。

本品能有效地缓解更年期妇女血管舒缩症状并有良好而确切的预防骨质疏松症［９］作用，还能预防单纯使用雌激素治疗引起子宫内膜增生。

但本品略可降低HDL，使LDL/HDL不变，从而降低了对心血管的保护作用，炔诺酮用于HRT 不是最佳选择。

本品采用持续给药法，每日口服诺更宁1片，不可间断。

此服法使子宫内膜发生萎缩达闭经，故适用于停经1年以上的妇女使用，而不适宜于绝经前期的围绝经期的妇女，因为出血发生率较高。

1.6利维爱(Livial)［１０］本品是一个首创的仿生育期卵巢激素的甾体激素，每片含甲基异炔诺酮(Tibolone)2.5 mg。

它兼有弱雌激素作用、孕激素作用和弱雄激素活性，对绝经后的各种症状具有综合治疗作用，如能快速、有效地缓解潮热，改善情绪和精力，提高性欲，并能预防骨质疏松症等。

它不引起子宫内膜增生和撤药性出血，因此既不需按周期服药，也不需添加孕激素，使用安全而方便。

但本品可降低HDL，对LDL无影响，故未能使血脂向好的方向改变，它没有明显的心脏保护作用。

本品采用持续给药法，推荐剂量每日口服2.5 mg，一般症状在几周内改善，3个月可达最佳疗效。

本品有良好的耐受性，副反应发生率极低，少数人用药后体重增加较明显。

本品可连续长期服用，但限于停药1年以上的绝经后妇女使用。

1.7维尼安(Nylestriol)本品又称尼尔雌醇(Nylestriol)，是化学合成的国产制品，其成分为乙炔雌三醇3环戊醚。

它有较强的雌激素活性，能选择性地作用于阴道壁和子宫颈，对子宫实体和子宫内膜作用很小。

本品为长效缓释制剂，口服1次，药效可维持20～25天，但起效较慢。

用于更年期综合症，绝经后骨质疏松症、心血管疾病、萎缩性阴道炎和萎缩性尿道炎等。

本品推荐剂量为：每次5 mg，每月1次，一般连用3～6个月。

症状改善后改用维持量，每次2 mg，每月2次。

有子宫者每3～6个月加服安宫黄体酮，每日10 mg,共10天。

在剂量范围内使用。

无明显不良反应。

片剂规格；每片1 mg、2 mg、5 mg。

1.8盖福润(Gaifur本品由炔雌醇(Ethinyl oestradiol)、甲基睾丸素(Methyltestosterone)、磷酸氢钙、维生素D、肌醇、重酒石酸胆碱和人参皂甙所组成，对维持人体正常代谢机能、延缓衰老具有重要作用。

主要用于更年期综合症，骨质疏松症、脑功能减退、性功能减退、高胆固醇血症、动脉硬化和冠心病。

本品为胶囊剂，推荐剂量为：每次2粒，每日1次，服3周，停1周。

症状控制后轻或轻症者，用量减半。

1.9得美素本品为含有雌二醇(Estradiol)的皮肤贴膜剂，其具有的活性药膜层可通过皮肤直接向体循环释放药物，从而避免了口服(HRT)药物的肝脏首过效应及其引发的治疗时的副反应。

得美素提供的雌激素可以在血中达到一个持续、均匀而稳定的生理浓度。

疗效肯定。

Wolff［１１］氏报道，使用得美素一年后，可使98%具有严重更年期症状的绝经妇女得到综合性的全面改善。

用药方法：将得美素贴于臀上部，一周更换2次，两侧臀部交替使用。

每四周为一周期，每一周期的第三、四周需同时服用安宫黄体酮，每日4 mg，连续使用两周，停药后待月经来潮。

在月经来潮第5天开始下一周期用药。

若在第一个周期用“得美素50”觉乳房胀痛或下腹胀痛则改用“得美素25”为宜。

其规格有25 μg和50 μg，而前者更为我国妇女接受，尤适宜于围绝经期妇女使用。

2孕激素制剂孕激素制剂亦有天然与人工合成两大类。

天然制剂黄体酮需注射给药。

近年来已制成了微粒化口服黄体酮，但价格昂贵。

人工合成制剂亦有两大类：有衍生于孕酮的安宫黄体酮、甲地孕酮的氯地孕酮。

另有衍生于睾酮的炔诺酮、异炔诺酮等。

前者有较强的抗雌激素作用，后者有不同程度的雄激素作用。

2.1安宫黄体酮本品为作用较强的孕激素，能有效地对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。

由于它不对抗雌激素对脂蛋白的良性作用，亦无明显的雄激素作用，而最接近于天然孕酮，故常与雌激素配合，作为HRT的治疗药物。

本品用药目的主要在于对抗雌激素对子宫内膜的增殖，并非使其转变为分泌期而后出血，故每个HRT治疗周期应服孕激素10～14日。

为适合生理周期设计，宜在周期的后10～14日加服本品。

推荐剂量为每日4～6 mg。

要避免大剂量短期给药，以免增加药物不良反应［１２］。

2.2其他孕激素2.2.1醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)本品具有很强孕激素作用，也有抗雄激素活性，对脂质代谢影响小。

可与雌激素配合，周期性用于HRT的治疗。

推荐剂量：每日1 mg。

甲基炔诺酮本品具有很强的孕激素作用，并有雄激素、雌激素和抗雌激素活性。

可与雌激素配合，周期性用于HRT的治疗。

推荐剂量为：每日0.15 mg。

3给药方法与禁忌证3.1HRT给药方法：有两种，即单纯雌激素给药法和雌、孕激素联合给药法。