性腺疾病的诊断方法及策略

性腺疾病的诊断策略

母义明

解放军总医院内分泌科北京100853

正常的性分化（Sex differentiation）从胚胎发育开始至青春期发育成熟，是一个连续的过程。在性分化过程中，胚胎期的性腺分化形成人的主性征，青春期的性腺发育加速，此时性激素分泌增多，第二性征发育明显，最终成为性成熟的男性和女性。性征是人类性别的重要特征，在性腺疾病诊断中有重要作用，因而儿童期和青春期是诊断该类疾病的重要阶段。睾丸、卵巢、肾上腺的性激素分泌异常或性激素本身的作用异常常常引起人类性征变化。与性别决定相关的基因和染色体的异常是许多性腺疾病的分子基础，在性分化的过程中，这些基因往往通过内分泌激素和旁分泌调节因子发挥作用，表现为性器官发育的异常或性激素分泌或作用障碍。

1.性分化和性别决定

性别决定，依赖于胚胎性染色的完整性，由多种分子因素共同作用引导生殖细胞发育，向尿生殖嵴迁移，在Y染色体存在的条件下（46，XY）形成睾丸，或者在第二个X染色体存在而缺乏Y染色体时（46，XX）形成卵巢。性别决定的过程存在性别分化的不同阶段。目前已经发现许多基因参与了性别决定和性别分化的过程，这些基因的缺陷或多或少的影响到这一过程，并表现为许多重要的临床综合征（表1）[David TM and Patricia KD. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 367-378]，除性腺外，这些表现还可能涉及苗勒管和中肾管、肾脏、肾上腺。其中，WT1基因的缺陷常导致性腺发育障碍伴发肾脏疾病。DAX1缺陷可以导致肾上腺皮质、垂体和性腺发育障碍并引起混合型性腺发育不良（Mixed gonadal dysgenesis）和先天性肾上腺皮质功能低下；而其他同时引起性腺和肾上腺异常的还包括类固醇代谢相关因子的基因缺陷，如SF-1可以结合DNA调节苗勒管抑制物、色素P450 类固醇羟化酶类、3β-羟类固醇脱氢酶等性激素类固醇合成所必需的物质，而这些酶基因自身的缺陷也常常引起先天性肾上腺增生。当性腺形成后，性激素活性或特异性受体信号传导的降低可以导致生殖道的功能缺陷，包括苗勒管永存综合征、男性假两性畸形、苗勒管发育不全；而当肾上腺发育后，21羟化酶、3β-HSD等活性（质或量）的降低可以导致女性假两性畸形伴男性化。

2.性征及性腺疾病的主要诊断线索

广义的性征是指性分化的重要特征，除两性主性征（性腺、外生殖器和性激素）和第二性征外（包括男性阴毛分布、声音、肌肉、阴茎大小以及女性的乳房发育、生殖道发育和排卵），其他特征如染色体核型和性染色体、生殖系管道以及社会心理性别也是区分两性的重要特征。这些特征也构成了个体所谓的染色体性别、性腺性别、生殖器性别、激素性别和社会性别。通常核型和性染色体决定了人体性腺分化发育的方向，在染色体基因、性腺及其激素等因素的作用下，个体又分别向男性表现型或女性表现型发育。性腺疾病常常表现为各性别属性的紊乱或缺陷，如核型和性染色体的异常、外生殖器辨认不清、女性男性化和多毛症、男性乳房发育等。这些表现常常成为该类疾病诊断的重要线索。

3.性腺疾病的诊断策略

3.1核型和性染色体异常

正常个体染色体核型在受精卵形成时就已经确定，即46,XX为女性，46,XY 为男性。染色体性别的确定是鉴别性腺疾病的重要基础和手段，染色体性别和个体外部表型的不一致是诊断某些性腺疾病的重要线索。另外，染色体核型的异常是诊断性腺疾病Klinefelter综合征和Turner综合征的主要诊断依据。一项来自韩国的研究报道[Yang YH, et al. Yonsei Medical Journal. 1999; 40: 460-466]，在1980-1997年收集的11000羊水穿刺标本中，发现常染色体异常的Down综合征（21-三体）96例、Edward综合征（18-三体）33例、Patan综合征（13-三体）6例，性染色体异常的Turner综合征和Klinefelter综合征各10例。Klinefelter综合征是最常见的一种睾丸功能减退症，发病率较高。本病的发生机制是卵子或精子在减数分裂时不分离或受精在有丝分裂时不分离，患者具有两条或两条以上的X 染色体。经典的染色体核型是47,XXY，其他多条X染色体嵌合型属于其变异型。本病在青春期前异常表现不明显，而易被忽视。到青春期年龄后睾丸与同龄人比偏小，四肢相对较长，语言能力和学习能力障碍者以及成年患者睾丸小而硬、睾酮水平降低、促性腺激素水平增高者应想到本征，需进一步作染色体检查。我科共诊治Klinefelter综合征患者24例，21例染色体为47，XXY，48，1例为XXYY 者，2例为46，XY/47，XXY。血睾酮平均水平为4.01nmol/L (正常值8.4-28.7)，明显低于正常，促性腺激素水平明显升高，平均LH 为45.09 IU/L（正常值1.5-9.7），平均FSH为45.36 IU/L（正常值1.4-18.1）。10例行精液检查，其中2例不能射精，1例有精子但量少，其余均为无活动精子。1994年以来，全国共报道Klinefelter综合征病例937例，其中有染色体核型分析者803例。47,XXY者670例（83.4%），其中16例合并Y染色体或常染色体的部分缺失。46，XY/47，XXY者69例（8.6%），其它少见的染色体核型包括46,XX/47,XXY （1例）、47,XXY/48,XXXY （1例）、46,XY/47,XXY/48,XXXY （2例）、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY （1例）、48,XXXY （8例）、48,XXYY （2例）和49,XXXXY （4例）。描述智力情况的229例中有36例智力低下（15.7%）。描述乳房情况的313例中有90例男性乳房发育（28.8%）。行精液检查的329例中，无精症和少精分别为314例（95.4%）和15例（4.5%）。

Turner综合征的分子基础是X染色体单体和X染色体结构异常，典型的核型是45,XO，也可能出现其他嵌合性核型或X染色体的局部缺陷；该综合征患者的典型表现为女性表型、身材矮小、性幼稚和躯体发育异常。我院确诊的11例Turner综合征患者就诊年龄为15-20岁，均表现为出生时身高、体重基本正常，出生后逐渐出现生长迟缓和性发育延迟，青春期后无月经来潮。4例伴有智力低下。入院检查患者身材矮小，为125-148 cm，上部量平均比下部量长5.75 cm，骨龄均小于实际年龄。乳腺发育TannerⅠ-Ⅲ期不等，阴毛、腋毛缺无或稀疏。多数伴有其他躯体畸形：肘外翻9例，第5指（趾）骨短小7例，面部皮肤多发色素痣6例，腭弓高尖6例，内眦赘皮4例，盾状胸3例，眼距宽2例，双乳间距宽、不对称2例，颈璞1例，耳位低1例，听力减退1例。染色体核型显示8例为45, XO，1例为45, X/46, Xi，1例为46, XX,del(X)(p11-p tex)，1例为46, XXqi。10例进行妇科超声检查，4例无子宫，3例为始基子宫，2例子宫发育不良，1例子宫发育正常；7例双侧无卵巢，3例为单侧卵巢。实验室检查生长激素和吡啶斯的明兴奋试验均正常。雌二醇均值45.52pmol/L（正常值77.28-379），LH均