内酰胺类抗生素2008
β内酰胺抗生素简述
• β-内酰胺酶（β-lactamase）（β酶）的产生 是细菌对(β内酰胺类)抗菌药物耐药最常见 的机制,广泛地涉及到许多社区获得性感染 和医院内感染的重要病原菌。β-内酰胺酶的 产生是抗生素耐药的最常见的机制，在各 种耐药机制中占80%。β-内酰胺酶是由多种 酶组成的酶家族，能水解β内酰胺抗生素。 这些酶的基因存在于细菌的染色体或质粒 中。
常见β-内酰胺类抗生素
青霉素类：青霉素
窄谱青霉素：苄星青霉素、青霉素G、青霉素V、 普鲁卡因青霉素 窄谱抗β内酰胺酶青霉素：甲氧苯青霉素、双氯西 林、氟氯西林 中谱青霉素:阿莫西林、氨芐青霉素 广谱青霉素:复方阿莫西林 超广谱青霉素：阿洛西林、羧苄青霉素、替卡西 林、美洛西林、哌拉西林
头孢菌素
第一代头孢菌素：头孢氨芐、头孢噻吩、头孢唑啉 第二代头孢菌素 抗流感嗜血杆菌：头孢克洛、头孢呋辛钠、 头孢孟多 第二代头霉素类抗生素 抗厌氧细菌：头孢替坦、头孢西丁 第三代头孢菌素 广谱：头孢曲松、头孢噻肟 带有抗假单胞菌效应：头孢他啶 第四代头孢菌素 广谱，具有加强的抗革兰氏阳性菌和β-内酰胺酶的性能。 头孢吡肟、头孢匹罗
• 盐酸头孢吡肟，是呈电中性的两性离子，具有高 度的水溶性，能快速穿透G－菌外膜带负电的微 孔通道，对许多β－内酰胺酶具有低亲和力，其作 用部位为许多主要的青霉素结合蛋白（PBPs）。 其杀菌力强，抗菌谱广，对G＋、G－菌的抗菌活 性优于第三代头孢菌素和亚胺培南。经实验研究， 头孢吡肟可应用于耐药机制复杂。治疗困难的细 菌如弗劳地枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、 铜绿假单胞菌所致的感染。
Bushβ酶分类：根据生化特征或氨基酸序列的同源性，β-内酰胺酶可分 为下列四类。
1. 第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），产生 菌主要系革兰阴性菌，如假单胞菌、肠杆菌、不 动杆菌和克雷伯杆菌等，由染色体介导。 2.第二类为青霉素酶和超广谱酶，包括革兰阳性菌 的青霉素酶，质粒介导的TEM和SHV酶及其衍生 物组成的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、羧苄青 霉素酶、邻氯青霉素酶（OXA酶）和由沙雷菌属 与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶。 3.第三类为金属酶，由假单胞菌属、脆弱拟杆菌属、 产黄菌属、沙雷菌属及嗜麦芽黄单胞杆菌属产生 的可水解碳青霉烯抗生素的金属酶。 4.第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素 酶。
医院内注射用B内酰胺类抗生素皮试原则
医院内注射用ß－内酰胺类抗生素皮试原则1凡使用青霉素类、含酶抑制剂的ß－内酰胺复合制剂的患者均须作青霉素皮试：皮试阴性者可以应用。
1.2 皮试阳性者禁用。
1.3 凡停用72h及72h以上者，均应重做药物过敏试验。
1.4 曾发生青霉素或头孢菌素药物过敏性休克、急性喉头水肿、急性肺水肿、剥脱性皮炎的患者，禁作青霉素皮试。
2 使用头孢菌素类及其它ß－内酰胺类药物一般情况下无须做皮肤过敏试验：2.1. 有以下情况者需皮试：a 确系过敏体质的患者、青霉素皮试阳性者，在接受头孢菌素及其它ß－内酰胺类注射剂治疗前，均应做原液皮试；b 对厂家在药品说明书中明确规定使用前应做皮肤过敏试验的头孢菌素及其它ß－内酰胺类药物，按药品说明书规定执行。
2.2. 曾发生青霉素或头孢菌素药物过敏性休克、急性喉头水肿、急性肺水肿、剥脱性皮炎的患者，禁作头孢菌素其它ß－内酰胺类药物皮试。
2.3. 确实具有对某种头孢菌素药物过敏史的患者，原则上不再使用头孢菌素，如必须使用，则尽量选用侧链化学结构差异大的其他头孢菌素类药物。
用药前应知情告知，病人或家属同意并签字后做该药的皮试，皮试阴性者在应用过程中应严密监测，并做好抢救准备工作。
3 皮试液配制方法及保存：3.1 青霉素及青霉素类注射用抗生素的皮试使用青霉素皮试液。
3.2 头孢菌素及其它ß－内酰胺类注射用抗生素的皮试必须用拟用药品配制的皮试液做皮试：a皮试液浓度：300μg/ml；b皮试方法：每次皮内注射0.1ml(30μg)，十五分钟后观察皮丘反应；c头孢菌素及其它ß－内酰胺类抗生素皮试液的配制方法：取药物1g，加注射用水或生理盐水4ml（如药物规格为0.75g加溶媒3ml,0.5g加2ml，0.25g加1ml）溶之，配成浓度为25%（g/ml）的溶液，摇匀后取0.1ml，加注射用水或生理盐水稀释至10ml，摇匀后取1ml稀释至8ml，摇匀即得。
门诊抗生素不合理用药处方分析
实用医技杂志２００８年１０月第１５卷第２８期ＪＰＭＴ。
Ｏｃｔｏｂｅｒ．２００８，Ｖ０１．１５，Ｎｏ．２８表１治疗组治疗前后各指标的变化・３８８７・性感染引发Ｓ取Ｓ；另外由多发性创伤、烧伤、低血容量性休克、药物热、急性胰腺炎等非感染因素引发ＳＩＲＳ。
ＭＯＤＳ是机体遭受严重创伤、休克、感染等急性损伤４ｈ后同时或序贯出现两个以上系统或器官功能障碍或衰竭［２１。
即急性病人多个器官功能障碍以致不能维持内环境稳定的临床综合征。
近年来国内外学者取得一定共识。
认为两者均只是疾病伴发的一个过程。
ＭＯＤＳ是ＳＩＲＳ发展的严重并发症。
是Ｓ瓜Ｓ继续发展的结果。
许多研究表明，大多数患者最初均有ＳＩＲＳ存在，而且Ｓ瓜Ｓ持续时间越长，程度越重，ＭＯＤＳ发生率越高。
因此．有效地治疗ＳＩＲＳ成为预防患者病情进一步发展至ＭＯＤＳ的关键。
本研究在应用抗生素治疗的基础上。
结合黄连解毒汤对ＳＩＲＳ患者进行治疗，结果显示。
治疗组的治愈率明显对照组。
黄连解毒汤功用为泻火解毒。
主治一切实热火毒。
三焦热盛之证。
大热烦躁，口燥咽干，错语，不眠；或热病吐血、衄血；或热甚发斑，身热下痢。
湿热黄疸；外科痈疽疔毒，小便赤黄。
舌红苔黄，脉数有力。
方解：本方证乃火毒充斥三焦所致。
火毒炽盛，内外皆热，上扰神明，故烦热错语；血为热迫，随火上逆，则为吐衄；热伤络脉，血溢肌肤，则为发斑；热盛则津伤，故口燥咽千；热壅肌肉，则为痈肿疔毒；舌红苔黄，脉数有力，皆为火毒炽盛之证。
综上诸症。
皆为实热火毒为患，治宜泻火解毒。
方中以大苦大寒之黄连清泻心火为君，兼泻中焦之火。
臣以黄芩清上焦之火。
佐以黄柏泻下焦之火：栀子清泻三焦之火，导热下行，引邪热从小便而出。
四药合用，苦寒直折。
三焦之火邪去而热毒解。
诸症可愈。
现代研究已经证实。
黄连解毒汤不仅可以明显降低致炎物质如二甲苯、缓激肽等所诱发的血管通透性的升高翻．还可以明显抑制Ⅱ，８、Ｉ“、ＴＮＦ的产生［０３，抑制炎症反应，从而阻断炎性介质的反应链，有效预防ＭＯＤＳ的发生。
第九章 化学治疗药 2008
抗结核药可分为两大类
合成抗结核药
异烟肼（Isoniazid） 对氨基水杨酸钠（Paraaminosalicylic Acid，PAS －Na) 乙胺丁醇
抗结核抗菌素
由萘啶酸到吡哌酸
O O OH N N
HN N N N N O O OH
萘啶酸 Nalidixic Acid
吡哌酸 Pipemidic Acid
Pipemidic Acid 为1974年由大日本制药公司开发上市的 喹诺酮类药物，为喹诺酮类药物跨入一个新时代。
由萘啶酸到吡哌酸
由萘啶酸到吡哌酸经历了以下阶段
第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs
典型药物：阿苯达唑、吡唑酮、硫酸奎宁、磷酸氯喹、青蒿素
第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents
喹诺酮类药物发现的意义： 是继磺胺药和抗菌素出现后的又一重大发 现。抗菌谱广，易于合成，部分可以和优 良的半合成抗菌素媲美。 研究过程也丰富了药物化学研究技术，如 定量构效关系（QSAR）的应用。
Norfloxacin 结构改造得到的药物
O F N N N O OH
HN F F N N O O OH
培氟沙星 Pefloxacin
洛美沙星 Lomefloxacin
Norfloxacin 结构改造得到的药物
O F N HN N F O OH
O F N HN N N
O OH
氟罗沙星 Fleroxacin
喹诺酮类化学结构分类
萘啶羧酸 (Naphthyridinic acid) 噌啉羧酸 (Cinnolinic acid) 吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) 喹啉羧酸 (Quinolinic acid)
药事信息
医院药学通讯2008. Sep. V ol. 4 No.3 ·药事信息·2008年7月30日“药品和治疗品管理委员会”会议纪要一、关于增补药剂科马珂主任为药事委员会常任委员：会议同意增补马珂主任为药事委员会常任委员。
二、治疗性材料讨论：共有31个治疗性材料临床申请使用。
会议通过下列5个产品：1．先天性心脏病伞片封堵系统心内科2．普理灵疝修补装置PHS 普外科3．百多力起搏器心内科4．DIAG可调控冠状窦电极导管心内科5．颈动脉保护伞普外科其余26个产品暂缓，如本院有同类产品的，要求科室提出具体价格或产品性能上的优势。
无同类产品的，要求提供更为详细的产品说明材料，下次会议讨论。
三、邵医党委（2008）4号文件《关于加强医院药品监督管理的实施办法》黄东胜副书记详细解释该文件实施细则，要求参加会议的各科代表将文件主要内容带回科室传达并落实。
四、浙江省医疗机构药事管理专项检查结果反馈：反馈内容主要包括三方面：抗生素管理、处方管理办法执行情况、精麻药品管理。
药剂科将负责协调相关科室对需要改进的环节采取措施。
其中麻醉科麻醉药品的存放问题，由钟泰迪主任负责改进，确保麻醉药品贮存的安全性。
五、关于“头孢菌素类抗生素的过敏试验”原则讨论：会议讨论并原则上通过《医院内注射用β-内酰胺类抗生素皮试原则》，将由药剂科下发相关科室执行。
（见附件4）六、2008年1-6月全院药品/抗生素消耗数量/金额排序：会议回顾了1-6月全院用药情况，并作出如下决定：1．“头孢替安针1g”、“头孢米诺针（进口）”增幅分别为62.11%、51.75%。
会议决定限1医院药学通讯2008. Sep. V ol. 4 No.3量使用。
（限量比例为异常波动前3-6个月平均使用量的60%以下），并口头警告。
2．“潘托拉唑针（进口）”增幅为86.77%。
会议决定限量使用。
（限量比例为原基础用药量的50%，并提出口头警告。
同时要求药剂科分析该药使用科室及医生分布情况。
β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识编写委员会一、概述革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原菌。
近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。
β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。
为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。
二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。
β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler 分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。
目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。
见表1。
超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。
这类酶可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。
ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。
到目前为表1 β-内酰胺的分类和3种主要酶抑制剂的作用功能分类分子分型主要底物可被抑制代表性酶克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a 青霉素类+ + + 青霉素酶2b A青霉素类，窄谱头孢菌素类+ + + TEM-1,TEM-2, SHV-12be A 青霉素类，超广谱头孢菌素类，单环酰胺类+ + +TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VEB-12br A 青霉素类- - - TEM-30, SHV-10TRC-12ber A 超广谱头孢菌素类，单环酰胺类- - - TEM-502c A 青霉素类，羧苄西林+ + + PSE-1, CARB-32d D 青霉素类，氯唑西林±±±OXA-1, OXA-102df D 碳青霉烯类±±±OXA-23, OXA-482e A 超广谱头孢菌素类+ + + CepA2f A 碳青霉烯类±±±KPC-2, IMI-1, NMC-A, SME-13 Bβ-内酰胺类（不包括氨曲南）- - - IMP-1, VIM-1, NDM-1, L1, CerA 注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明确，“-”示无抑制作用止，全世界共发现了200余种ESBLs。
十、抗生素2008
三、青霉素及半合成青霉素类
2. 耐酶的半合成青霉素： 苯甲异噁唑类构效关系：
1）异噁唑环上有甲基及苯基双取代，单取代 无耐酶作用；
2）取代基之一如大于甲基，抗菌效果下降；
3）苯环上引入卤原子，活性增强，且利于口服。
三、青霉素及半合成青霉素类
3. 广谱的半合成青霉素：
NH2 HO O O C HN O N S CH3 CH3 COOH
三、青霉素及半合成青霉素类
青霉素存在的缺点： 抗菌谱窄； 易产生耐药性； 少数还会产生严重的过敏反应
不能口服；
不稳定，容易分解。
故对青霉素G进行结构改造十分必要。
三、青霉素及半合成青霉素类
半合成青霉素：
1)
2)
3)
耐酸（口服） 耐酶（耐药性） β-内酰胺酶 广谱
H 2N O N S CH3 CH3 COOH
第 十 章 抗 生 素
（Antibiotics）
抗生素
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物， 在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而
对宿主不会产生严重的毒性。
在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，
用于治疗大多数细菌感染性疾病。
除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤 活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜
3. 氨基糖苷类抗生素：链霉素、庆大霉素
4. 大环内酯类抗生素：红霉素、麦迪霉素 5. 多肽、多烯类抗生素：制霉菌素
6. 其它抗生素：氯霉素
第 一 节
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素的发展
1928年，弗莱明在研究葡萄球菌时，发觉培养细菌 用的琼脂上附了一层青霉菌。在青霉菌的近旁，葡 萄球菌不见了。这个偶然的发现深深吸引了他，他 设法培养这种霉菌进行多次试验，证明青霉素可在 几小时内将葡萄球菌全部杀 死。 1929年，弗莱明发表论文，报告了他的发现，但当
内酰胺类抗生素
内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们的发现和研究对抗菌药物的开发和应用产生了重要作用。
本文将对内酰胺类抗生素的基本特征、抗菌机制以及广泛应用进行介绍。
基本特征内酰胺类抗生素是一类含有内酰胺环的β-内酰胺类抗生素，其包括过氧化氢酶抑制剂、磺胺剂、头孢菌素等。
它们的结构特征是由内酰胺环和侧链组成，内酰胺环通常是四元环或五元环，而侧链则根据不同的化学结构可分为各种类型。
内酰胺环是内酰胺类抗生素中发挥生物活性的结构要素之一，它们与靶菌细胞壁中的靶酶结合，从而发挥抗菌作用。
与其他类别的抗生素相比，内酰胺类抗生素的特征是：1) 它们的作用谱广泛；2) 抗菌效果较为显著；3) 安全性较高；4) 抗菌谱容易变化。
抗菌机制内酰胺类抗生素通过结合靶菌细胞壁中的靶酶，抑制该酶对靶菌细胞壁的合成。
这些靶酶通常是细菌细胞外壁的各种酶类，包括β-内酰胺酶、大肠杆菌脂肪酶、转移酶等。
通过结合这些靶酶，内酰胺类抗生素影响了靶菌细胞壁的合成，从而抑制了它们的生长和繁殖。
内酰胺类抗生素的抑菌作用是通过与靶菌细胞壁中的靶酶结合来发挥的。
它们的作用方式通常分为两类：1) 抑制细菌细胞壁的合成；2）破坏细菌细胞壁。
这两种作用方式都会影响到细菌细胞壁的结构和功能，从而抑制细菌的生长和繁殖。
应用范围内酰胺类抗生素在临床上被广泛应用。
它们可以治疗大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌感染，包括结核分枝杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等。
此外，内酰胺类抗生素还被用于手术和各种创伤感染的预防和治疗。
内酰胺类抗生素的不足之处是它们的抗菌谱容易变化，这让医生在使用这些药物时需要更加谨慎。
此外，由于最近多年社会公众对抗生素滥用和过度使用的关注度增加，医生也需要更加注意在用药时避免出现过度使用和滥用的情况，从而保障患者的健康。
内酰胺类抗生素是一类广泛应用于临床治疗的抗菌药物，它们具有广泛的抗菌作用谱和安全性较高等特征，在临床医学中被广泛应用。
别嘌呤醇及β内酰胺类抗生素诱发汉族人群皮肤药物不良反应与人类白细胞抗原基因关联研究
别嘌呤醇及β内酰胺类抗生素诱发汉族人群皮肤药物不良反应与人类白细胞抗原基因关联研究目的别嘌呤醇因其无可媲美的多重降尿酸机制,长久以来被广泛用于治疗高尿酸血症及其并发症。
β内酰胺类抗生素是一类临床使用最广泛的抗菌药物。
两类药物均具有重要的临床地位,但却都存在较高的皮肤药物不良反应(cutaneous adverse drug reactions, cADRs)发生率,致使患者的临床治疗受到影响。
近来研究发现,人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)与某些药物所致cADRs有关。
其中HLA-B*5801与别嘌呤醇所致重症药疹(severe cutaneous adverse drug reactions, SCARs)之间存在强关联。
而阿莫西林-克拉维酸钾所致药物性肝炎也与某些HLA Ⅰ类及Ⅱ类等位基因相关。
因此,本课题的研究目的共分两部分,其一是在前期工作基础上对别嘌呤醇所致cADRs的相关HLA-B基因进行定位,评估其临床表型特异性及预测价值。
另一方面,利用全基因组关联分析方法(genome-wide association study, GWAS)筛查阿莫西林与头孢菌素所致cADRs相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)并探索相关候选基因。
方法收集2008年至2011年期间于复旦大学附属华山医院皮肤科住院确诊为单一别嘌呤醇、阿莫西林或头孢菌素所致cADRs病例。
对其中38例别嘌呤醇所致cADRs进行HLA-B基因分型,包括22位发疹型药疹、13位Stevens-Johnson 综合征／中毒性表皮坏死松解症型药疹以及3位药物超敏反应综合征患者。
评估相关基因的临床表型特异性及预测准确性。
对17例阿莫西林及16例头孢菌素所致cADRs患者,采用GWAS筛查可能相关的SNPs,通过查询其位置及与周围SNPs的连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)关系探索可能相关的基因。
抗菌药物的合理使用
青霉素类的抗菌谱
不产酶G＋ 青G 耐酶青 氨苄 哌拉 +++ ++ ++ ++ 产酶葡 － +++ － － 肠球 ± － ++ ++ 大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌 ± － － － ++ － +++ +++
头孢菌素类
第一代：革兰阳性菌作用好，略强于第二代，显著
强于第三代，对革兰阴性杆菌作用差，对肠杆菌科 细菌多无效，对β内酰胺酶稳定性差，对肾脏有一 定毒性。主要用于耐青霉素的金葡菌感染。
抗菌药物的目标并不包括病毒和肿瘤分子
严格来说： 抗生素≠抗菌药物！
抗菌药物的合理使用
第一部分 抗菌药物的分类以及各自的特点 第二部分 我国抗菌药物应用的现状以及合理 使用抗菌药物的指导原则 第三部分 抗菌药物使用中的几个热点、疑点 的讨论
第一部分
抗菌药物的分类以及各自的特点
抗菌药物主要有以下几类
第二代：对革兰阳性菌作用较第一代略差或相仿，
对革兰阴性菌作用较第一代强，但不如第三代，对 绿脓杆菌无效；对β内酰胺酶较稳定；对肾脏毒性 小。
第三代：对革兰阳性菌作用弱，对革兰阴性菌
有强大的抗菌活性，某些品种对绿脓杆菌有较 强作用，对部分β内酰胺酶稳定，有一定量渗 入炎症脑积液中，对肾脏基本无毒性。
首次接触效应
(first exposure effect，FEE)
是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的 抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并 不明显地增强或再次出现这种明显地效应， 需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再 起作用。时间依赖型抗菌药物一般无首次接 触效应。
产NDM1泛耐药肠杆科细菌感染诊疗介绍
（五）实验室诊断
产NDM－1细菌的实验室诊断包括筛查、表
型确认和基因确证三个步骤。
1.表型筛查
在细菌药物敏感性测定中，以美洛培南或亚胺培南
纸片法（K－B法）或最低抑菌浓度（MIC）测定法 对肠杆菌科细菌产酶情况进行初步筛查，如果达到 以下标准，需要进行性表型确认。厄他培南特异性 较低，不推荐用于筛查试验。 （1）K－B法：美洛培南（10μg纸片）或亚胺培南 （10μg纸片）抑菌圈直径≤22mm。 （2）MIC测定法：美洛培南MIC≥2mg/L时；或亚胺 培南对大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属和肠杆 菌属MIC≥2mg/L。
（二）细菌耐药性的产生
1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的
20%金黄色葡球菌对其产生抗 性； 1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现； 1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现； 1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出 现； 1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现； 1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现； 1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出 现； 1996年，发现万古霉素耐药菌； 2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。 此后数年里，仅有达托霉素等寥寥数种新型抗生 素问世。
2.表型确认
双纸片协同实验：采用亚胺培南（10μg）、EDTA
（1500μg）两种纸片进行K－B法，两纸片距离10 －15mm，在含EDTA纸片方向处，亚胺培南扩大， 即可判定产金属酶。 采用亚胺培南（美洛培南）/EDTA复合纸片，进行 K－B法药敏试验，复合纸片比单药纸片的抑菌圈直 径增大值≥5mm；亚胺培南（美洛培南）/EDTA复 合E试条协同实验测定MIC，单药与复合制剂的MIC 比值≥8时，即可判定产金属酶。
β-内酰胺类抗生素质量控制与安全性
•多利培南-抗铜绿假单胞菌活性最强抗铜绿假单胞菌活性最强，，2005年日本上市手工操作时手工操作时，，需严格掌握反应时间和显色吸光度的时间•定量定量：：无法提供对照品的基准物质的含量测定100倍。
图1图2图3图4质量与安全相关性质量与安全相关性（（高分子聚合物高分子聚合物））•在动物实验中还在动物实验中还证明证明证明不同侧链的青霉素因不同侧链的青霉素因有共同的抗原决定簇有共同的抗原决定簇——青霉噻唑基青霉噻唑基，，因此它们之间都能发生交叉过敏反应它们之间都能发生交叉过敏反应。
质量与安全相关性质量与安全相关性（（高分子聚合物高分子聚合物））•金少鸿等用葡聚糖凝胶过滤和金少鸿等用葡聚糖凝胶过滤和GDX GDX GDX——104104柱层析法柱层析法首次从头孢噻肟首次从头孢噻肟（（CTX CTX））样品中分离到基本无抗菌活性的高分子杂质活性的高分子杂质。
在用兔抗在用兔抗（（CTX CTX））12—BSA BSA血血清致敏豚鼠被动皮肤过敏反应清致敏豚鼠被动皮肤过敏反应（（豚鼠豚鼠PCA PCA PCA））中，Kav= 0 = 0 的高分子杂质攻击时能引发的高分子杂质攻击时能引发的高分子杂质攻击时能引发PCA PCA PCA阳性反应阳性反应（图8），），而用而用而用Kav Kav = 0.7= 0.7的的CTX CTX攻击时攻击时攻击时，，PCA PCA反应反应为阴性为阴性（（图9）。
）。
由此表明由此表明由此表明，，CTX CTX本身仅是一个单本身仅是一个单价的半抗原价的半抗原，，而CTX CTX中高分子杂质至少是具有二个中高分子杂质至少是具有二个抗原决定簇抗原决定簇，，以上为能引发过敏反应的多价的半抗原抗原。
；干混悬剂和混粉中的高聚物；。
ndm-1
NDM-1什么是NDM-1？NDM-1（New Delhi metallo-beta-lactamase）是一种产生广泛耐药性的酶，主要存在于革兰氏阴性细菌中。
NDM-1被认为是目前世界上最致命的耐药性机制之一，能够使细菌对广谱β-内酰胺类抗生素产生耐药。
该酶的出现给世界范围内的公共卫生安全带来了巨大威胁，因为它使原本可以有效治疗的抗生素变得无效。
NDM-1的发现NDM-1最早于2008年在印度首都新德里的一种Klebsiella pneumoniae细菌中被发现。
这种细菌首次被鉴定出耐多种β-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢唑林、氟喹诺酮类和碳青霉烯类。
这是一次重大的突破，引起了世界各地医学界和科研机构的广泛关注。
NDM-1的传播NDM-1的传播主要依靠细菌传播，感染者往往通过直接接触感染源，如患者、医务人员或环境中的细菌感染。
此外，食物和水也是传播的途径之一。
NDM-1不仅在临床感染中广泛存在，还在社区环境中被检测到。
为了控制NDM-1的传播，需要采取一系列的预防措施。
医疗机构应加强手卫生、设施和工具的消毒，对病人进行有效的隔离措施等。
公众应提高个人卫生意识，多洗手，避免接触病人和不洁食物。
NDM-1对抗生素耐药性的影响NDM-1使细菌对多种抗生素产生耐药性，严重限制了临床上的治疗选择。
目前，唯一能有效对抗NDM-1的抗生素是一类称为多肽颠覆剂的革兰氏阴性细胞肽，如卡泊芬净。
然而，随着耐药性的进一步发展，目前的治疗方法可能会变得无效。
由于抗生素选择性的减少，NDM-1导致了严重的医疗挑战。
临床医生和研究人员需要采取有效的措施，寻找新的抗生素治疗方法，以应对NDM-1导致的耐药性问题。
此外，需要推动全球抗生素耐药性监测和研究，从而减少类似情况的发生。
预防和控制如前所述，为了预防和控制NDM-1的传播，需要采取一系列的措施。
以下是一些常见的控制措施：1.加强医疗机构内的感染控制。
包括加强手卫生、细菌消毒、有效隔离措施等；2.教育和宣传。
2008药物化学选择、填空习题
药物化学复习题一、填空题1.异丙肾上腺素属于___类拟肾上腺素药，其主要用途是_____ 。
2.脂溶性维生素有：维生素A、D、E和K、、、等。
3.抗组胺药可分为和；前者主要用于，后者主要用于。
4.阿斯匹林稳定性的因素除自身结构外有：、、等。
阿司匹林的合成是以____为原料，在酸催化下经醋酐乙酰化制得。
检验其反应是否完全可用试剂。
阿司匹林中的主要杂质是，而引起过敏反应的主要物质是。
阿司匹林中的游离水杨酸是由(1)__ ____(2)____ _____两方面引入的。
5.有机药物中常见易水解的基团有：、、等6.吗啡分子结构中因具有__ ___及___ __,因而显酸碱两性。
吗啡与中性三氯化铁试液反应显____色；吗啡与可待因结构的不同点在于____ 因而可用_____ 试液区别之。
7.盐酸克伦特罗分子中具有，能发生重氮化-耦合反应；其分子的苯环上（填有或无）羟基。
8.硫酸阿托品属于药，分子中具有结构，所以碱性较强；分子中具有键，容易水解。
9.喹诺酮类抗菌药的3位______和4位_______是活性必要基团。
在喹诺酮类药物分子结构中的位引入哌嗪可增加抗菌活性；在喹诺酮类药物分子结构中的位引入氟原子可增加抗菌活性；在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性。
10.盐酸氯丙嗪结构中的结构易被氧化，在空气中渐变为红棕色，加入等抗氧化剂可阻止其变色。
11.咖啡因化学结构的母核是12.镇静催眠药按化学结构的不同,可分为__ _类____类和其他类型。
13.苯巴比妥的结构式为____,在临床上主要用作_____。
苯巴比妥具有性，可溶于氢氧化钠，其钠盐易溶于水，水溶液吸收空气中的可析出沉淀；与硝酸银的氨溶液生成色的沉淀，此沉淀溶于。
14.异烟肼的酰肼结构_______，在酸或碱存在下，均可_____成烟酰胺和游离肼，而使毒性增加。
异烟肼对复制的病原微生物有作用；而对非复制的病原微生物仅有作用15.对乙酰氨基酚的合成是以______为原料，经醋酐乙酰化制得。
培南类抗生素
培南类抗生素培南类抗生素虽然上市不到20年时间，但临床上在对付耐甲氧西林金葡菌（MRSA）时发挥了极其出色的效果，因此被国外医学界称为21世纪对付MRSA的“最后一道防线”。
多利培南备受瞩目作为上世纪70年代发展起来的结构全新的β-内酰胺类抗生素，培南类对G-和G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。
自1985 年，亚胺培南/西司他丁作为第一个培南类抗生素在日本投入使用以来，陆续上市的品种有帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南，以及培南类抗生素的最新成果——2007年在日本新上市的多利培南。
最初几年，美罗培南的国际市场价格为每公斤15万元，国际需求量较大，销售额曾一度占培南类药物的“半壁江山”，利润颇丰。
情况在近年来发生了新变化，即一种由日本首先开发成功并与美国约翰逊兄弟制药公司共同在美国上市的培南类新药——多利培南(Doripenem)已于2006年10月在美国上市。
多利培南能用于治疗较为棘手的医院获得性肺炎(NP)，且有效率高达81%，大大超过现有其他各种抗生素制剂的临床抗NP效果。
多利培南这一新用途在第47届国际临床内科学年会上由美国与日本学者公布后立即引起各国临床医学专家的高度重视。
因为迄今为止，其他培南类药物对于医院获得性肺炎的治疗效果都不如多利培南那样好。
而据美国疾病控制中心报道，仅美国每年即有数十万病人患医院获得性肺炎且死亡人数多达9万余人，因此，多利培南的问世将使医学界深感头疼的NP治疗有了全新的药物保障。
年增长率约为5.1%——7.0%国内外医药经济分析师十分看好培南类抗生素的市场前景。
在目前国际市场上销售的氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类等7大类抗生素中，以β-内酰胺类药物所占市场份额最大，其中以培南类抗生素的市场增幅为最大。
据Datamonitor公司的调查，截至2007年，培南类抗生素的国际市场销售额已接近12至1 3亿美元，年增长率约为5.1%——7.0%。
β内酰胺类抗生素皮试指导原则
β内酰胺类抗生素皮试指导原则头孢菌素是临床应用最广泛的抗菌药物，头孢菌素过敏反应偶有发生。
为了防止发生过敏反应，多数医院都采取了用药前进行头孢菌素皮试。
一、国内外头孢皮试的现状国外关于头孢菌素皮试的相关规定美国、大部分欧洲国家和日本都不需要进行头孢菌素皮试；2004年日本厚生劳动省医药食品局删除了头孢菌素说明书中进行皮试的建议；2010年美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）等机构认为：如果有其他更好的管理方法，不推荐头孢菌素皮试，因为有风险而且没有获益；2015年欧洲和英国变态反应和临床免疫学会（EAACI和BSACI）同样不推荐常规做头孢菌素皮试。
国内关于头孢菌素皮试的相关规定2008年北京《头孢类抗菌药物皮试过敏试验高端论坛专家共识》指出：如果药品说明书上未明确规定，需临床根据患者是否为过敏体质、既往药物过敏史、患者患病的严重程度等综合考虑是否进行皮试过敏试验；2018《重庆市头孢菌素类抗菌药物皮肤过敏实验共识》指出：药品说明书未提及皮试的头孢菌素，不推荐进行皮试。
二、取消头孢菌素皮试的原因做头孢皮试的代价都是需要进行估算的，如皮试药物费用、医生护士的人力成本、还有患者因皮试阳性失去最佳的治疗药物选择的机会等。
以郑州大学第一附属医院为例，计算原药皮试阳性率、皮试直接成本、间接成本等均增加了就医成本，得出结论：皮试成本明显高于通过皮试所减少的过敏反应成本。
2021版β内酰胺类抗菌药物皮肤试验指导原则中指出：不推荐在使用头孢菌素前常规进行皮试，因为迄今尚无标准上市的头孢菌素皮试试剂，且皮试的灵敏度、特异度、阳性预测值及阴性预测值亦未确定。
三、β内酰胺类抗菌药物的皮试长期以来存在的问题对药物过敏反应机制和皮试的认识误区，认为做了皮试出现问题自己就没错了；其次就是过敏史的甄别欠细致、皮试操作不规范；最重要的就是一旦出现过敏反应急救应对不足等都是我们需要关注的问题。
应对以上问题需要我们经常性地开展头孢菌素过敏反应处置预案的演练来提高大家的应对处置能力，同时要正确认识皮试的目的是为了预测发生Ⅰ型（速发型）过敏反应的可能性，降低发生过敏性休克等严重过敏反应风险。
常用B-内酰胺类抗菌药物
各代头孢菌素特性比较
G+菌 一代 二代 ++++ ++ G-菌 + ++ 铜绿 — — 肾毒性 ++ + 酶稳定 + ++
三代
+
+++
+++/+
—
+++
四代
++
++++
+++
—
++++
第一代头孢菌素
常用品种：头孢唑林、头孢氨苄、头孢硫脒、头 孢替唑、头孢噻吩 特点：对G+抗菌活性强（除肠球菌MRSA外）， G-效果较差。对ß-内酰胺酶不稳定，血半衰期大 多短，不易进CSF，对肾脏有一定毒性。 注意事项： 头孢唑林：早产儿及新生儿不推荐应用。 头孢替唑：用药前应详细询问病人过敏史，并进 行皮肤过敏试验。
头孢类抗菌药物皮试高端论坛专家共识（2008 ） 临床使用头孢类抗菌药物，必须仔细询问病人药 物过敏史，不管是否进行皮肤过敏试验，或皮肤 过敏试验阴性，在首次使用后的0.5-1小时内应 严密观察，一旦出现过敏反应征兆，应迅速处理。 过敏反应是难以预测的，过敏反应的发生不是医 务人员的责任，但发生后处理不当或没有相应的 救治措施，医院则要面临一定的法律风险。
药物浓度在一定范围内不杀菌活性有关通常在药物浓度达到对细菌mic的45倍时杀菌速率达到饱和状态药物浓度继续增高时其杀菌活性及速率并无明显改变但杀菌活性不药物浓度超过细菌mic时间的长短有关血或组织内药物浓度低亍mic值时细菌可迅速重新生长繁殖
β-内酰胺类抗生素对凝血功能影响的研究
β-内酰胺类抗生素对凝血功能影响的研究
刘云芳;杨舒
【期刊名称】《现代检验医学杂志》
【年(卷),期】2008(023)004
【摘要】β-内酰胺类抗生素主要有青霉素和头孢菌素类，它通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，具有抗菌作用强，毒性小的特点，是临床上应用最广泛的一类抗生素。
近10年来，许多新的β-内酰胺类抗生素不断涌现，临床应用后引起凝血功能异常或出血的报道日益增多，某些新的头孢菌素在这方面尤为突出。
本实验采用体外加入法研究大剂量β-内酰胺类抗生素：青霉素钠、头孢哌酮、头孢噻肟钠对凝血酶原时间（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT），纤维蛋白原含量的影响。
【总页数】2页(P118-119)
【作者】刘云芳;杨舒
【作者单位】昆明市延安医院检验科,昆明,650051;昆明市延安医院检验科,昆明,650051
【正文语种】中文
【中图分类】R446.112
【相关文献】
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阿莫西林发展的综述
阿莫西林发展的综述摘要：阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61。
3分钟。
在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。
阿莫西林杀菌作用强,穿透细胞膜能力也强.是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一,其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等,现在常与克拉维酸合用制成分散片。
关键词:阿莫西林;安莫西林，不同剂型，口服半合成青霉素引言阿莫西林作为一种广谱抗生素，用以治疗伤寒、其他沙门菌感染和伤寒带菌者可获得满意疗效。
在过去的十几年里阿莫西林可以说是伴随着我们这一代长大的，然而在日常生活中人们无法区分自身和家人是否患有伤寒、其他沙门菌等引起的疾病，有些患者只要感冒咳嗽就会自己去药店自行购买阿莫西林，甚至有时周围的诊所也会随便开给患者阿莫西林.在这个抗生素乱用滥用的时代，虽然国家正在积极采取措施呼吁医生和患者慎重使用这类药品，但我想公民自身真正了解这类药物的正确使用情况才能真正减少阿莫西林这类药物的乱用。
1 阿莫西林简介中文名：阿莫西林（别名:安莫西林）外文名:Almodan化学名称：（2S,5R，6R）-3,3—二甲基-6—[（R)-（-)—2—氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］—7—氧代—4—硫杂-1—氮杂双环［3。
2.0］庚烷—2—甲酸三水合物。
分子式：C16H19N3O5S·3H2O分子量：419。
46结构:[1]1.1 阿莫西林历史1962年氨苄西林和阿莫西林（羟氨苄西林)被设计和合成。
1959年，从发酵液中可以得到6-氨基青霉烷酸（6—APA）.1960年通过全合成用青霉酰化酶水解青霉素得到6—APA。
由6-APA为原料进行半合成青霉素的研究，寻找广谱.耐酸.耐酶的半合成青霉素。
广谱的半合成青霉素的发现源于对天然青霉素N的研究，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到青霉素N,在其侧链上含有D-a—氨基已二酸单酰胺。
青霉素N侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团，由此从中发现活性较好的氨苄西林和阿莫西林。