PPARγTGFβ在慢性缺血性肾脏病研究进展

PPARγ与TGFβ在慢性缺血性肾脏病的研究进展【摘要】慢性缺血引起肾脏病理生理变化和进行性损伤的机制尚不十分清楚；但可以肯定的是，并非单纯的肾血流灌注减少引起的肾损害。

持续性低血流灌注可以引起肾脏局部raas系统高活性状态，肾脏局部产生的或释放至血循环中的肾素血管紧张素ⅱ可引起一系列导致肾纤维化的细胞和分子水平的级联反应，如pparγ与tgfβ1等因子的变化，而且慢性缺血性肾病时pparγ与tgfβ1与肾脏纤维化有着密切的关系，且两因子的变化有相关性，但是目前这方面研究还不完善，有待进一步深入的研究。

【关键词】 pparγ；tgfβ1；纤维化；缺血性肾病由于慢性缺血而导致肾小球滤过率下降及继发性肾实质损伤，称为缺血性肾脏病(ischemic nephrology,in).西方国家缺血性肾脏病的发病率很高，流行病学调查显示50岁以上具有肾功能不全的患者中此病至少占22％，随着我国人口老龄化进程的加速和生活水平的改善,动脉粥样硬化性肾动脉狭窄病人不断增加，in的发病率有上升的趋势。

目前对于in的治疗包括血管内支架，控制高血压、血脂等，但是总体治疗效果不乐观。

血管重建后大约只有25%的病人肾功能得到改善，50% 的病人肾功能无变化，25%的病人肾功能进一步恶化[1]，由于缺乏能够改善肾脏病变的安全有效的药物，in的治疗效果受到制约，每年有大量的in病人进入esrd，给社会家庭造成巨大的负担，所以研究慢性缺血性肾损伤进行性发展的机制,寻找安全有效的治疗药物具有重要的意义。

1 tgfβ1因子与缺血性肾病的关系转化生长因子β1（transforming growth factor β1，tgfβ1）是一种重要的炎症因子，病理条件下肾脏多种细胞成分可以分泌tgfβ1[2-4]， tgfβ1也是公认的主要致纤维因子之一，它和下游因子纤溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor1，pai-1）在肾间质纤维化的发生发展过程中发挥重要作用。

[5] 在慢性缺血性肾病时，缺血后损伤小管tgfβ1表达增高的时间早于间质α-平滑肌肌动蛋白（α-sma）的表达，且与α-sma及间质纤维化的程度均显著相关目前认为肾间质纤维化是细胞外基质（extracellular matrix，ecm）的合成与降解失衡，最终导致ecm过度积聚的结果。

研究表明，tgfβ1可通过促进ecm的生成，同时抑制ecm的降解而引起肾间质纤维化的发生和发展，具体的机制包括：①促进ecm的合成。

如刺激（肌）成纤维细胞分泌i、ii、iv型胶原及纤连蛋白等细胞外基质组份；②抑制ecm降解。

包括抑制多种ecm降解酶如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,mmt)、纤溶酶原激活物，同时增强pai-1、金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，timp）活性，pai-1和timp分别通过灭活tpa/upa和mmt而使ecm降解过程减弱；③促进肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转化（epithelial-myofibroblast transition，emt）等[6]。

pai-1是tgfβ1致纤维效应的重要的下游因子。

体外研究表明，tgfβ1可以呈剂量效应相关方式引起肾间质成纤维细胞pai-1mrna 的表达增强[7]。

这种作用可能是通过nf-kb介导，后者与pai-1基因-3500~ -1500区域内特定序列相结合而诱导pai-1的基因转录。

pai-1是一种单链糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，由多种细胞合成，包括血小板、巨噬细胞、血管平滑肌细胞及肾脏系膜细胞等[8]。

其主要功能是与t-pa、u-pa以1：1的比例结合，形成pai-t-pai或pai-u-pa复合物，从而抑制纤溶酶降解ecm的作用，促进ecm积聚和脏器的纤维化[9]。

tgfβ1的致纤维化作用还与它能促进肾小管上皮细胞emt有重要的关系[10]。

emt是肾间质内肌成纤维细胞(myofibroblast,myof)的来源之一，此外肾间质成纤维细胞在炎症、免疫反应等刺激下也可被激活，出现增殖和表型改变，分化为myof并表达特异性标记α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-sma)。

已知肌成纤维细胞是最重要的细胞外基质分泌细胞，并且具有收缩性，是导致肾脏结构重塑的重要原因[11]。

用血管平滑肌α肌动蛋白基因反义腺病毒载体转染5/6肾切除大鼠可明显延缓大鼠肾纤维化进程[12]。

2 pparγ因子与缺血性肾病的关系pparγ在肾小球、肾小管、肾间质及肾血管均有表达[13]。

近年来有关研究表明pparγ激动剂对肾脏具有保护作用。

例如，ppar γ特异性激动剂15d-pgj2可以显著抑制wistar大鼠肾缺血/再灌注后nf-kb及炎症因子细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule-1，icam-1）、诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase ，inos）的表达，减轻肾缺血/再灌注损伤[14]。

在uuo模型中，曲格列酮（一种人工合成pparγ激动剂）具有下调tgf-β1、sma及1型胶原纤维蛋白的表达，减轻大鼠肾脏间质纤维化的肾脏保护作用[15]。

目前国内外已有较多研究证实pparγ激动剂在糖尿病肾病、单侧输尿管梗阻性肾病（uuo）模型、5/6肾切除大鼠模型及阿霉素肾病模型中可以发挥抗肾间质纤维化，改善肾脏病变的作用；同时也证明了pparγ激动剂能抑制由tgf-β诱导的肾小球系膜细胞的纤维连接蛋白的分泌，从而减轻细胞外基质的堆积。

[16] 在慢性缺血性肾脏病大鼠模型中的作用机制方面，有人研究提示，罗格列酮能明显减轻糖基化终末产物（ages）大鼠系膜细胞tgfβ和ctgfmrna的表达，pparγ激活可能通过ages影响tgf β和ctgf的表达来改善细胞外基质积聚，保护肾脏。

[17]。

这些研究均提示，pparγ可能是肾脏病治疗的一个重要靶点。

3 tgfβ1因子与pparγ因子的关系maeda等[16] 通过实验发现，以tgfβ1作用于人肾小球系膜细胞，细胞外基质（extracelluar matrix,ecm）成分明显增多，而以pparγ激动剂罗格列酮干预后，tgfβ1的诱导效应明显被减弱，ecm显著减少。

pparγ具有拮抗和tgfβ1促纤维化的作用。

但是肾缺血时pparγ如何表达，pparγ和tgfβ1确切的关系还有待进行深入的研究。

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