应激障碍

第九章应激第一节基本概念应激是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激（stress）或应激反应。

应激原（stressor）是指引起应激反应的各种刺激因素，从大的方面分，可以分为三类：外环境因素；机体的内在因素（疾病）；心理、社会环境因素。

根据应激原的性质不同，应激反应可分为躯体应激（physical stress）和心理应激（psychological stress）两大类。

躯体应激为理化、生物因素引起；心理应激为心理、社会因素引起。

心理应激又可以分为良性应激（eustress）和劣性应激（distress）。

应激的主要意义是抗损伤，是机体的非特异性适应性保护机制。

有助于机体抵抗各种突发的有害事件。

有利于机体在紧急状态下的战斗或逃避（fight or flight），称为良性应激。

如果应激原过于强烈，则也可以引起病理变化，甚至死亡。

称为劣性应激（distress）。

另外，多数应激反应在应激原作用消除后可很快平静和恢复自稳。

但是，有的应激反应表现为一个动态的连续过程，引起疾病，甚至死亡。

例如，脑出血可以引起的消化道溃疡；海湾战争之后，出现的“海湾综合征”等。

（general adaptation syndrome, 加拿大生理学家Selye将应激称为“全身适应综合征”GAS），认为应激过程可分为三期：(1)警觉期（alarm stage）；(2)抵抗期（resistance stage）；(3)衰竭期（exhaustion stage）。

在一般的情况下，应激只引起第一、第二期的变化，只有严重应激反应才进入第三期。

第二节应激反应的基本表现一、应激的神经内分泌反应（一）、蓝斑-去甲肾上腺素能神经元（LC-NE）1．应激时LC-NE的中枢整合和调控作用LC-NE的主要作用是引起与应激相关的情绪反应。

其中枢整合部位（基本单元组成）主要位于脑桥蓝斑，蓝斑是应激时最敏感的脑区，NE能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。

其上行纤维投射到新皮质、边缘系统和杏仁核，与应激时情绪反应有关；下行纤维投射到脊髓侧角，引起交感-肾上腺髓质反应和儿茶酚胺的分泌；另外，LC-NE部分上行纤维投射到下丘脑室旁核，引起促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）释放，从而可启动HPA轴应激反应。

2．应激的基本效应（1）中枢效应应激时LC-NE的中枢效应主要是引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应。

这些与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。

（2）交感-肾上腺髓质系统的外周效应应激时LC-NE的的外周效应主要表现为血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺浓度迅速增高，介导一系列的代谢和心血管变化，如心功能增强、血液重分布、血糖升高。

增加的激素浓度什么时候恢复正常，要根据不同的应激时情况也各不相同。

例如，运动员在比赛结束后一个多小时血浆儿茶酚胺可恢复正常。

而大面积烧伤后半个多月，病人尿中儿茶酚胺的排出量仍达正常人的7~8倍。

3．机体的代谢、功能改变交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应。

有利于其动员全身，投入战斗。

对于人来说，有利于其集中精力，来应付突发的事件。

(1)物质与能量代谢CA激活胰岛B细胞a受体，使胰岛素分泌减少，激活胰岛A细胞b受体，使胰高血糖素分泌增加，这样促进糖原分解，血糖升高；促进脂肪分解，从而保证了应激时机体对能量需求的供应。

(2)心血管系统CA对心脏有兴奋作用，使心率增加，心肌收缩力加强，心输出量增加；CA对外周阻力血管和容量血管有收缩作用，引起全身血液的重分布，具有很重要的意义。

(3)呼吸系统(4)其它激素的分泌变化儿茶酚胺对许多激素的分泌有促进作用。

（二）、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPA）1．基本单元组成HPA轴是由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体和肾上腺皮质组成，PVN为中枢位点。

上行至杏仁核、边缘系统、海马结构。

下行主要通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质的功能。

2．应激的基本效应（1）中枢效应应激时，HPA轴兴奋释放促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF），CRF刺激ACTH的分泌增加，进而使血浆糖皮质激素（glucocorticoid, GC）浓度的升高。

GC浓度增加是HPA轴激活的关键环节。

上述过程也是应激时最核心的神经内分泌反应。

适量CRF增加可促进适应，使机体兴奋或愉快感；但过量CRF增加会造成适应障碍，出现焦虑、抑郁和食欲不振等，这也是重症慢性病人都会出现的共同表现。

CRF能促进内啡肽的释放CRF促进LC-NE神经元的活性，与LC-NE轴形成交互影响。

GC的分泌反过来又抑制CRF和ACTH的释放，即负反馈调节机制。

另外，下丘脑在释放CRF的同时，还释放AVP，AVP可以加强CRF的作用。

（2）外周效应（应激时糖皮质激素分泌增多的生理意义）(1) GC促进蛋白质分解和糖异生糖皮质激素有促进蛋白质分解和糖异生的作用，从而可以补充肝糖原的储备；GC 还能抑制外周组织对葡萄糖的利用，从而提高血糖水平，保证重要器官的葡萄糖供应。

(2) GC可提高心血管对儿茶酚胺的敏感性表现为对血压的维持起允许作用。

所谓“允许作用”，是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。

（3）GC能抑制多种炎性介质和细胞因子的生成、释放和激活（4）GC还具有稳定溶酶体膜和减轻有害因素对细胞的损伤作用。

（三）其他激素反应1．分泌增加的激素有胰高血糖素、抗利尿激素、β-内啡肽、醛固酮。

2．分泌减少的激素有胰岛素（应激时，CA激活胰岛B细胞a受体，使胰岛素分泌减少）、促甲状腺素释放激素、促甲状腺素。

【生长激素】急性应激时GH分泌增多。

CA通过α受体可剌激GH的分泌。

GH的作用是：促进脂肪的分解和动员；抑制组织对葡萄糖的利用，因而具有升高血糖的作用；GH还能促进氨基酸合成蛋白质，在这一点上它可以对抗皮质醇促进蛋白质分解的作用，因而对组织有保护作用。

但慢性应激，尤其是慢性心理应激时GH分泌减少，且GC可使靶组织对IGF-1产生抵抗，在儿童可引起生长发育迟缓，青春期延迟，并常伴有行为异常，如抑郁、异食癖等，称为心理社会呆小状态（psychosocial short statue）。

解除应激状态后，儿童血浆中GH浓度会很快回升，生长发育也随之加速。

二、应激的细胞反应细胞对多种应激原，特别是对非心理性应激原，可表现出细胞内信号传导、相关基因激活和蛋白表达等生物学反应。

（一）急性期反应蛋白急性期反应（acute phase response）是指许多疾病，尤其是传染性疾病、外伤性疾病、炎症和免疫性疾病时，于短时间内（数小时至数天），机体发生的以防御反应为主的非特异性反应。

急性期反应蛋白（acute phase protein, APP）指炎症、感染、组织损伤时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白。

另外，有少数蛋白在急性期反应时减少，称为负急性期反应蛋白，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。

1．APP来源APP主要在肝脏合成，单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞也可以少量合成。

最早发现APP是C-反应蛋白，因它能与肺炎双球菌的荚膜成分C-多糖体起反应而得名。

2．APP的分类（1）蛋白酶抑制蛋白如α1-抗胰蛋白酶等。

创伤、感染时，体内蛋白水解酶增多，引起组织损伤。

（2）凝血与纤溶相关蛋白如凝血酶原、纤溶酶原、纤维蛋白原、因子Ⅷ都增多。

（3）补体成分C1s、C2、C3、C4、C5、B因子等因子；（4）转运蛋白如血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白、结合珠蛋白等。

如血浆铜蓝蛋白可活化SOD，有利于清除自由基和减少组织损伤。

（5）其他蛋白质C-反应蛋白（CRP）、血清淀粉样A蛋白、纤维连接蛋白（FN）、α1-酸性糖蛋白等增加。

3．AP的生物学功能（1）应激时APP中的蛋白酶抑制蛋白生成和释放都增多，可减少组织的损伤；（2）纤维蛋白原形成的纤维蛋白在炎症区组织间隙有利于阻止病原体及其毒性产物的扩散；（3）CRP与细菌细胞壁结合后，起抗体样调理作用，可激活补体经典途径，促进吞噬细胞的功能；（4）可抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的生成和释放，具有清除异物和坏死组织的作用；（5）血清淀粉样A蛋白可促使损伤细胞修复。

（二）热休克蛋白（heat shock protein, HSP）是指细胞在应激原特别是环境高温诱导下所生成的一组蛋白质。

它主要功能在于稳定细胞结构，修复被损伤的前核糖体，提高细胞对应激原的耐受性。

HSP是一个大家族，根据HSP相对分子量的大小，主要有HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等，其中大多数HSP是细胞的结构蛋白。

1．HSP的分类与基本功能HSP在细胞内含量很高，约为细胞总蛋白质的5%，1）结构性HSP：正常时存在细胞内，是细胞的结构蛋白。

其基本功能是帮助新生的蛋白质进行正确的折叠、移位、维持以及降解，因此被称为“分子伴娘”（molecular chaperone）。

2）诱生性HSP：在应激时可以诱导生成或合成增加。

其基本功能与应激时受损蛋白质的修复或移除有关，保护细胞免受严重损伤，加速修复。

2．HSP的基本结构与功能的关系HSP的N端为一具有ATP酶活性的高度保守序列，C端为一相对可变的基质识别序列。

C端基质的识别序列可以与受损蛋白质的疏水结构区结合（未受损蛋白质疏水结构区不暴露）。

并释放出游离的热休克转录因子（heat shock transcriptation factor, HSTF），游离HSTF聚合成三聚体，所以，在热应激或其它应激原作用下，使细胞的蛋白质变性或新生蛋白质折叠出现错误，暴露出其疏水区。

这样HSP与受损蛋白质的疏水区结合的同时，消耗ATP和促进受损蛋白质恢复正确折叠；在HSP修复受损蛋白质的同时，HSTF单体被释放出来，形成HSTF三聚体，并聚集于细胞核内。

该三聚体HSTF可与热休克基因5ˊ端的诱导型启动子（热休克元件）相互作用，启动热休克基因的转录，诱导HSP的合成。

所以在应激时HSP的生成增多，修复被损伤的蛋白，使细胞维持正常的生理功能，从而提高细胞对应激原的耐受性。

当然，HSP也可以通过与HSTF单体结合，从而抑制HSTF三聚体的形成，抑制HSP的进一步生成。

三、应激时机体的物质代谢变化和机能变化（一）应激时机体的物质代谢变化应激时物质代谢发生相应变化，总的特点是代谢率升高，分解增加，合成减少。

具体表现在以下几方面：1．高代谢率（超高代谢）严重应激时，由于CA、GC分泌增加，机体脂肪动员明显加强，外周肌肉组织分解旺盛，使代谢率升高十分显著。