口服固体制剂生产质量管理风险点分析
口服固体制剂制造风险管控关键技术要点
口服固体制剂制造风险管控关键技术要点在口服固体制剂的制造过程中，风险管控是非常关键的，关乎产品质量和患者安全。
口服固体制剂是一种广泛应用的药物剂型，如片剂、胶囊、颗粒等，在制造过程中需要严格控制质量和安全风险。
本文将就口服固体制剂制造过程中的关键技术要点进行深入探讨。
1. 原料药和辅料的选择在口服固体制剂的制造中，原料药和辅料的选择至关重要。
首先需要确保原料药的质量符合药典要求，并且能够满足制剂的要求。
辅料也需要符合相关药典的规定，并且要考虑其对制剂质量和稳定性的影响。
在选择原料药和辅料时，需要综合考虑其物理化学性质、稳定性、溶解度、流动性等因素，并且进行充分的风险评估，包括可能存在的相互作用、不相容性、溶解度差异等。
2. 工艺流程的设计口服固体制剂的制造工艺流程设计是制剂开发和生产过程中的关键环节。
在设计工艺流程时，需要考虑原料药和辅料的物性特征、相互作用、加工条件等因素，并且进行充分的实验验证和风险评估。
工艺流程的选择和优化应该以确保产品质量和安全为首要考虑，应包括原料的粉碎、混合、压片或成型、包衣等环节。
工艺流程中的每个环节都需要进行严格的质量控制和风险评估，确保每一个步骤都符合GMP要求，并且能够保证产品的稳定性和安全性。
3. 质量控制和分析方法在口服固体制剂的制造过程中，质量控制和分析方法的选择和验证是至关重要的。
合理的质量控制方案应包括原料药和辅料的质量控制、中间体和成品的质量控制以及环境的监测等。
分析方法的选择应考虑其对样品的成分和质量特征的敏感性、准确性和可靠性。
在制造过程中，需要对原料、中间体和成品进行多种分析方法的验证，如色谱法、光谱法、热分析法等，以确保产品的质量符合规定，并且能够满足临床使用的要求。
4. 风险管理和文件记录在口服固体制剂的制造过程中，风险管理和文件记录是不可或缺的部分。
在生产过程中，需要不断地进行风险评估和管理，及时发现并解决潜在风险。
所有的生产过程、质量控制和分析结果都需要进行严格的文件记录，以便追溯和监控。
口服固体制剂生产质量风险评价研究
口服固体制剂生产质量风险评价研究发布时间：2023-02-27T06:30:19.163Z 来源：《医师在线》2022年33期作者：薛以鸿[导读] 药物是人们日常生活中必不可少的物品，人们日常遇到的感冒、头痛等疾病薛以鸿海南雁龙生物医药科技有限公司海南省海口市 570311摘要：药物是人们日常生活中必不可少的物品，人们日常遇到的感冒、头痛等疾病，在无需去往医院的前提下可以自行服用药物解决，因此药物也为人们的身体健康保驾护航。
在众多的药物制剂中，类似于胶囊、片剂等固体制剂一直以来便视为质量稳定、安全性高的药物制剂，而对于一些口服液、注射液等药物制剂，则投入过多的关注，认为其安全性不及口服固体制剂。
而在实际的工作中，口服固体制剂的安全性同样也不容忽视。
本文基于口服固体制剂的视角，分析了口服固体制剂生产质量风险的管理。
关键词：口服固体制剂；生产质量；风险前言：在众多的药物制剂中，口服固体制剂凭借其易于携带、便于批量化生产的优势获得了大众的认可，从而成为药品市场销量最高的一种药物类型。
在各大医疗机构、药房开设的OTC药品专柜、保健品专柜中，口服固体制剂均占有较大的比重。
近年来，我国药品质量监督机构在对固体制剂质量进行抽检时发现，仍然潜在较大的安全风险，并滋生了“毒胶囊事件”等药品质量危害事件，从这些鲜活的案例中可以看出，口服固体制剂的质量安全有着潜在的风险。
由此可见，针对口服固体制剂的安全管理工作迫在眉睫。
一、口服固体制剂生产质量风险类型（一）含量波动在药品生产的过程中，生产人员依据生产标准对整个生产流程进行质量的控制，以确保药品质量的稳定性。
而深受种种潜在因素的影响，导致药品的含量出现波动，随着生产量的增加，其药品质量的稳定性也深受影响，而药品含量的波动也反映出药品生产工艺的优劣，若药品含量的波动幅度相对较大，则说明药品生产工艺越差，其生产工艺的稳定性也相对不足[1]。
我国现行的药品含量波动的计算公式为：B＝含量测定结果 RSD×权重系数含量测定结果其中，RSD为多批次产品测定所得含量，并用%来表示。
浅谈口服固体药品共线生产的风险控制
浅谈口服固体药品共线生产的风险控制摘要：药品安全质量问题成为了我们当今社会最关心的话题，它关系到人民的生命安全、健康和社会稳定。
《药品生产质量管理规范》（以下简称：GMP）要求生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。
目前国内大部分口服固体制剂生产线均存在共线生产的情况。
共线生产，系指在药品生产中，有两个以上的产品共用的厂房、设施、设备、环境、物料、人员等的情况；产品共线生产需评估交叉污染等相关风险，并确定和实施控制交叉污染的措施使交叉污染风险控制在可接受范围内。
关键词：药品、药品生产质量管理规范、GMP、共线生产、风险评估、风险控制1.药品共线生产的质量风险评估与法规依据GMP第四十六条规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预订用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
2.允许药品共线生产的必要条件需要有相关证据证明：不同品种药品在共线生产中，相互之间不会产生对患者造成伤害的影响。
3.共线生产分类：共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。
3.1单品种口服药品生产线是指在同一个时间段内只有一个品种在生产线上。
这种阶段式生产方式可在生产结束后进行大清场并进行确认，以控制药品残留物的风险，造成交叉污染的风险较低。
3.2多品种口服药品生产线是指在同一个时间段内有两个以上（包括两个）的品种同时在生产线上的生产。
多品种共线生产最容易导致出现交叉污染：物料车轮通过共用通道传递药物活性粉末导致交叉污染；不同品种共用空调风柜导致交叉污染；已进出过功能间并沾染药物活性粉末的人员通过共用通道进出传递活性药物粉末导致交叉污染；不同品种的功能间与走廊直接相连且无有效的压差控制，导致溢出的各品种活性物质交叉污染。
4.以下几种情况，必须使用独立或专用的厂房、设施、设备4.1法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。
固体制剂车间风险评估报告
固体制剂车间风险评估报告1. 引言固体制剂车间是制药工厂中负责生产固体药物制剂的关键环节。
在固体制剂车间的运营过程中，存在着一定的风险和安全隐患。
本文将对固体制剂车间的风险进行评估，并提出相应的风险管理措施，以确保车间运营的安全性和稳定性。
2. 风险评估方法2.1 数据收集首先，我们收集了固体制剂车间的相关数据，包括车间的布局、设备和工艺流程等。
同时，我们还进行了现场观察，与车间操作人员进行了访谈，并收集了他们的意见和建议。
2.2 风险识别基于收集到的数据和观察结果，我们对固体制剂车间中可能存在的风险进行了识别。
主要包括但不限于以下几个方面： - 设备故障和损坏 - 原料和成品的交叉污染 - 操作错误和人为失误 - 环境污染和废物处理2.3 风险评估和分类对于识别到的风险，我们进行了风险评估和分类，以确定其对车间运营的潜在影响和可能性。
根据风险的严重程度和发生概率，我们将其分为高、中、低三个等级。
3. 风险管理措施3.1 设备维护和检修针对设备故障和损坏的风险，我们建议制定严格的设备维护计划，并定期进行设备检修。
同时，车间操作人员应接受必要的培训，以提高设备操作和维护的能力。
3.2 严格的操作规程和标准操作流程为了降低操作错误和人为失误的风险，我们建议制定严格的操作规程，并将其与标准操作流程相结合。
同时，车间操作人员应接受充分的培训和教育，以确保他们理解并严格遵守操作规程。
3.3 原料和成品的分隔和标识为了避免原料和成品的交叉污染，我们建议在车间内建立明确的分隔区域，并进行合适的标识。
此外，车间操作人员应定期清洁和消毒工作区域，以确保操作环境的卫生和安全。
3.4 环境监测和废物处理为了减少环境污染和废物处理风险，我们建议进行定期的环境监测，包括空气质量和废水排放等。
同时，制定合适的废物处理方案，并确保其符合相关法规和标准。
4. 总结通过对固体制剂车间的风险评估，我们可以识别出存在的潜在风险，并提出相应的风险管理措施。
口服固体制剂共线生产风险控制
口服固体制剂共线生产风险控制一、概述共线生产指两个及两个以上的产品再共用设施中进行生产。
共线不仅仅指共用设施、设备，还包括环境、人员、物料等。
应将所有污染的风险列出，并控制住。
共线生产重点应避免不同品种物质间的交叉污染，尤其要避免混药事故的发生。
有条件的，尽可能采用抛弃型生产。
医药产品生产过程中，无法控制的意外都可能导致交叉污染，如粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或事物活性物质、其他原料、或其他产品同时生产时，以及设备和操作人员衣服残留。
空气和人通常是传播媒介。
二、分类共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。
单品种口服药品生产线指在同一个时间段内只有一个或一类物质的品种在生产线上生产，这种生产方式可在生产结束后进行有效清洁确认，以控制产品残留的风险。
多品种口服药品生产线指在同一个时间段内有两个或两类以上的物质的品种同时在生产线上的生产，此种情况下产品混淆、产品残留、转运操作、空气粒子传播等等都需要关注，而设备的清洁、确认，空气、人员的控制等就显得尤为重要，如人员串岗、中间站的管理。
三、法规要求GMP条款第四十六条，则对硬件提出了要求，而在企业里面，正常的程序应为：先做风险评估，找出风险点，再做厂房设计，URS做好后交给供应商，必须满足清洗要求，风险都具有前瞻性，应将风险充分考虑到。
（见照片1）该条款分为几个类别：①对建筑物的要求（见第二项），要求完全独立，在该项中要注意几点：哪些属于高致命性？排至室外的废气需要净化处理，怎么处理，初效、中效还是高效，几级？排风口应远离其他系统的进风口，远离多少，同一个面上还是不同面？②要求低些，对设施、设备提出了要求。
GMP第五十三条对产尘操作间提出了要求。
GMP第五十九条对高风险的物料及包材提出要求，如何管理，有没有防护措施。
GMP第一百九十七条对生产过程提出了要求，如区域的分离、气锁的运用（如正压气锁、负压气锁）、排风的设置等，并从设备的角度提出了要求。
固体制剂车间多品种共线生产风险评估分析报告
固体制剂车间多品种共线生产风险评估分析报告固体制剂车间多品种共线生产是指在同一个车间生产多个不同种类的固体制剂产品，这种生产方式具有一定的经济效益，能够提高车间的生产效率和利用率。
然而，与此同时，也存在一定的风险和挑战。
本报告将对固体制剂车间多品种共线生产的风险进行评估和分析。
一、生产计划调度风险：固体制剂车间多品种共线生产需要进行精细的生产计划调度，确保各个产品之间的交替生产能够顺利进行。
如果生产计划调度不合理或者规划不准确，容易导致生产过程中的物料交叉污染、生产线停机、产能利用率低等问题。
二、质量控制风险：不同品种的固体制剂产品具有不同的配方和生产工艺要求，对原料的质量控制和生产过程的监控要求较高。
如果质量控制不到位，容易导致产品的质量不稳定，甚至出现质量偏差和问题药品。
三、设备兼容性风险：固体制剂车间多品种共线生产需要合理配置设备和设施，确保设备的兼容性和适应性。
如果设备不兼容或者不能满足生产多品种的要求，容易导致设备故障、停机时间长、生产效率低等问题。
四、人员操作风险：固体制剂车间多品种共线生产需要员工具备一定的技能和经验，能够熟练操作各种设备和生产工艺。
如果人员操作不规范或者不到位，容易导致操作失误、产品质量问题和安全事故。
五、库存管理风险：固体制剂车间多品种共线生产涉及多个产品的原料采购和库存管理，需要合理规划和管理原料的采购、储存和使用。
如果库存管理不到位，容易导致原料过期、浪费和不合格原料的使用。
针对以上风险，可以采取以下措施进行风险的防控和管理：一、建立科学合理的生产计划调度系统，确保生产计划的准确性和及时性，避免生产过程中的交叉污染和生产线停机。
二、建立严格的质量控制体系，加强对原料的质量检验和生产过程的监控，确保产品质量的稳定性和可靠性。
三、选择适合多品种共线生产的设备和设施，确保设备的兼容性和适应性，减少设备故障和停机时间。
四、进行员工技能培训和素质提升，提高员工的操作技能和安全意识，减少人员操作失误和安全事故的发生。
新版GMP口服固体制剂多品种共线生产风险评估报告
编号：固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告起草部门及职务责任人签名起草日期审核部门及职务责任人签名审核日期批准人责任人签名批准日期******药业股份有限公司一、概述公司生产的口服固体制剂品种有***品种共****个规格，配备了先进的符合最新GMP要求的生产设备，配套了完善的GMP文件软件系统，对生产线的各个关键操作环节进行同步监控。
相关品种明细如下：品名活性成份水中溶解度品名活性成份水中溶解度依诺沙星片依诺沙星不溶盐酸吡硫醇片盐酸吡硫醇溶解维生素C片维生素C 溶解谷维素片谷维素不溶盐酸左氧氟沙星片盐酸左氧氟沙星溶解盐酸伐昔洛韦片盐酸伐昔洛韦溶解泛昔洛韦片泛昔洛韦溶解红霉素肠溶片红霉素不溶甲硫氨酸片甲硫氨酸溶解氟罗沙星片氟罗沙星不溶二氟尼柳分散片二氟尼柳不溶辛伐他汀片辛伐他汀不溶卡托普利片卡托普利溶解兰索拉唑片兰索拉唑不溶吡哌酸片吡哌酸不溶西咪替丁片西咪替丁溶解硝酸咪康唑阴道泡腾片硝酸咪康唑不溶萘普生片萘普生不溶复方磺胺甲噁唑片磺胺甲噁唑甲氧苄啶不溶维生素B1片维生素B1溶解洛索洛芬钠分散片洛索洛芬钠溶解维生素B6片维生素B6溶解醋酸泼尼松片醋酸泼尼松不溶盐酸氨溴索片盐酸氨溴索溶解洛伐他汀片洛伐他汀不溶吡拉西坦片吡拉西坦溶解克霉唑阴道泡腾片克霉唑不溶安乃近片安乃近溶解泮托拉唑钠肠溶片泮托拉唑钠溶解阿昔洛韦片阿昔洛韦不溶盐酸索他洛尔片盐酸索他洛尔溶解巴洛沙星片巴洛沙星不溶具体的设备明细如下：序号设备名称型号规格材质设备编号生产厂家1 粉碎机不锈钢2 振动粉筛机不锈钢3 摇摆式颗粒机不锈钢4 高速混合制粒机不锈钢5 三维运动混合机不锈钢6 旋转式压片机不锈钢7 高效包衣锅不锈钢8 铝塑包装机不锈钢9 不锈钢共线生产的全部品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应或配伍禁忌；共线车间具备了防止污染和交叉污染的措施，包括有完善的防止差错、防止污染和交叉污染的软件体系；生产操作人员和管理人员都具备相应的技术经验和技能，经过培训合格上岗。
04固体制剂车间产品共线生产风险评估报告
风险评估文件编号：RAP/R-FX00-004 版号：B/0 页码：第1页，共17页固体制剂车间产品共线生产风险评估报告目录起草人：年月日审核人：年月日年月日年月日年月日年月日批准人：年月日（质量副总）生效日期：年月日1 概述 (3)2 目的 (5)3 范围 (5)4 风险评估小组成员与职责 (5)5 风险识别 (6)6 风险分析 (12)7 风险评估 (13)8. 风险控制 (15)8.1. 风险降低 (15)8.2. 风险接受 (15)8.3. 风险再评估 (16)9. 风险沟通 (16)10. 风险回顾、总结、关闭 (16)11 风险管理报告及后续工作 (17)12 附件 (17)1 概述我公司新建固体制剂车间生产的口服固体制剂有6个品种，配备了先进的符合现行版GMP要求的生产设备，配套完善的GMP文件软件系统。
所有员工上岗前均经过岗位的技术培训及操作SOP培训，车间按照GMP要求进行生产全过程的质量控制。
固体制剂车间共线生产的全部品种规格均为普通药品，彼此间不存在相互反应或配伍禁忌。
具体的设备明细如下固体制剂车间为封闭式厂房，室内墙和吊顶采用表面光滑、易清洁的彩钢板防火材料。
车间工艺流程布局合理，人流、物流分开，生产工序按工艺要求划分为一般生产区、D级洁净区，有相应的卫生通道、缓冲区。
为了防止药品的交叉污染和混淆，车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志。
生产用的设备、容器具等用后均立即按规定进行清洁。
生产操作严格依照公司管理规程和岗位标准操作规程执行，有防止物料混淆、交叉污染的检查和控制措施。
车间生产采用的是阶段性生产，不同品种和同品种不同批次更替生产结束后，必须进行清场合格才能生产，避免了混淆的发生。
车间按生产区域环境、个人、设备工具、物料的卫生要求，建立有清洁卫生制度及清洁规程，定期检查并记录。
质量部派专职QA到车间代表质量部行使质量监督管理的职权，对药品生产的全过程实行质量监控，各工序配备质量管理员对进入工序的原辅料、进入下道工序的中间产品进行质量监督，管理监督层次清晰，能够保证生产产品质量。
质量部控制实验室风险评估 (3)
质量控制实验室风险评估1.概述成都恒瑞制药有限公司位于成都市高新区西部园区百草路18号。
作为药品生产企业，产品质量控制至关重要，实验室涉及到成品、原料、辅料、化工原料、包装材料、工艺用水、中间产品等的质量检验等。
质量部实验室分为三个组，分别为仪器组、化测组、生测组。
为进一步提高对实验室的管理水平，发现并尽可能消除一些潜在的风险对产品质量造成的威胁，质量部组织相关技术人员开展了对实验室的风险分析。
2.评估目的消除实验室存在的风险。
3.评估范围目前公司口服固体制剂分为片剂和硬胶囊剂，正常生产的片剂有17个，硬胶囊剂有4个。
所以此次主要评估片剂的工艺。
4.评估标准应用失败模式效果分析，从下述几个方面进行评估，并确定相应的标准，根据评估说明：●严重性◆可忽略(1级)无影响或对生产线造成很小破坏，对产品有微小影响，可能会引起该批或该批一部分损失或小的返工，很少有顾客发现缺陷。
微小(2级)对生产线造成较小破坏，对产品造成较小影响，可能引起目前批的损失，很多顾客可能会发现缺陷。
◆中等(3级)造成生产线的较小破坏，对产品造成中等影响，可能会造成目前批损失，还会影响本班次后续批次，顾客感觉不方便。
◆严重(4级)造成生产线极大破坏，对产品有高的影响，可能会持续一段时间或造成产品全部报废，且严重影响产品供应，可能会导致顾客不满意，但无人员死亡。
毁灭性(5级)影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的极其严重的失败模式，对产品有严重影响，可能会持续几周、几个月，会严重影响到整个连续生产的所有后续批次，需要较高的成本才能消除影响。
可能性◆频繁(5级)事故频频发生，几乎每次都有可能，控制措施不到位◆很可能(4级)1年发生1次或多次，不会感到意外◆可能(3级):1～5年发生1次，事件可能发生，控制措施可能被破坏◆偶尔(2级)5～10年发生1次，事件发生概率非常低，但可预见◆罕见(1级)10年以上发生1次，事件发生概率几乎为0风险评估项目：采用故障模式与影响分析 (FMEA) 对质量控制实验室关键风险点进行识别、评估。
固体制剂车间共线生产质量风险评估报告
XXXXX片共线生产质量风险评估报告审批表产品名称XXXXX片产品阶段放大生产起草起草部门XXXXX起草人年月日审核XXXX部年月日XXXX部年月日XXXX部年月日批准质量负责人年月日分发部门XXXX部、XXXX部、XXXX部、XXXX部生效日期年月日目录一、概述 (1)二、评估目的 (2)三、范围 (2)四、职责 (2)4.1XXXX部 (2)4.2XXXX部 (2)4.3XXXX部 (2)4.4XXXX部 (2)五、风险评估小组 (2)六、法规和指南 (3)七、参考文件 (3)八、处方工艺风险评估标准与准则 (4)8.1风险发生可能性判定准则 (4)8.2风险的严重性判定准则 (4)8.3检测概率判定准则 (4)8.4风险评价标准 (5)九、多产品共线可行性分析（风险分析） (5)9.1共线生产品种的特性分析 (5)9.2产品的工艺分析 (9)1）XXXXX片处方及组成 (9)2）处方变量对产品质量的风险如下表所示 (9)3）具体的风险评估依据如下表所示 (9)4）工艺过程 (10)5）工艺流程图 (10)十、原辅包管控在生产过程中风险评估 (11)十一、工艺及生产操作评估 (12)11.1工艺 (12)11.2工艺对产品质量的评估 (12)11.3工艺的生产过程风险评估 (14)十二、共线风险评估 (18)12.1评分标准 (18)1）清洁难易程度 (18)2）溶解度 (18)3）毒性/活性（MTDD） (18)12.2XXXXX片设备使用情况 (19)12.3各生产品种共用设备情况 (20)12.4与XXXXX片共线产品的清洁风险 (21)12.5XXXXX片的清洁限度 (21)十三、结论 (23)一、概述XXXXX片为处方药，原研药由XXXXX公司研发、生产，XXXXX片是治疗XXXXX应用历史最长的药物之一。
XXXXX片通过多种作用机制对XXXX，可抑制XXXXXX，以预防XXXXX；适用于治疗XXXXXXX。
口服固体制剂制造风险管控关键技术要点
口服固体制剂制造风险管控关键技术要点口服固体制剂是一种常见的药物剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
在制造口服固体制剂的过程中，需要对风险进行管控，以确保产品质量和生产安全。
下面是口服固体制剂制造风险管控的关键技术要点。
一、原辅料选择和接收1. 合格供货商选择：确保选用的原辅料供应商具有良好的生产质量管理体系和产品质量认证，遵循GMP要求。
2. 原辅料接收检验：对进货的原辅料进行严格的检验，包括外观、理化性质、微生物等指标，对不合格的原辅料及时处理。
3. 原辅料储存：不同类型的原辅料应有相应的储存条件，避免受潮、受污染或化学变化，确保原辅料质量稳定。
二、工艺制造1. 工艺流程设计：合理设计工艺流程，确保生产过程中不会发生交叉污染、不良反应或质量变化。
2. 混合与制粒：控制制粒工艺参数，确保颗粒的均匀性和稳定性，避免因制粒不均匀导致的剂量偏差。
3. 压片与成型：严格控制压片工艺条件，包括压片速度、压力等参数，以确保片剂的坚固度和溶解度。
4. 包装过程：包装材料应符合药品包装要求，包装工艺应符合GMP要求，避免包装不良导致的产品损坏或质量变化。
三、设备维护与清洁1. 设备管理：定期对生产设备进行维护和保养，确保设备的正常运转和生产过程中的稳定性。
2. 设备清洁：严格按照清洁程序要求对设备进行清洁，避免残留物污染产品。
3. 设备验证：对新引进的设备进行验证，确保其符合生产要求，不会对产品质量产生影响。
四、质量控制与检测1. 在线监测：利用在线监测仪器对关键工艺参数进行实时监测，及时调整生产操作，保证产品质量稳定。
2. 产品质量检测：对成品进行全面的质量检测，包括理化性质、微生物指标、溶出度等，确保产品符合标准要求。
3. 过程验证：重点关注关键工艺参数，进行过程验证，确保产品每一批次的质量稳定性。
五、人员培训与管理1. GMP培训：对生产人员进行GMP相关知识培训，确保其了解GMP要求和操作规程，并将其落实到生产操作中。
常见固体制剂风险及控制
被动性控制 风险管理系统 主动控制
二、风险的定义
“风险”是指危害发生的可能性和严重性 的组合，企业风险管理的目的是按照一个 完整有效的风险管理流程，使风险发生的 可能和危害降低到可接受程度或者提高风 险发生的可预测性。
三、风险管理流程的简介
Risk Communication
质量风险管理过程
录清洗过程。应证明抽样工具清洗程序的适用性。
理想状态下：
◦ 应检查每个样本个体保证其完整性，同时检查容器是否 遭到损坏。
◦ 应检测内容物的均匀性并进行适当的鉴别确证试验。 ◦ 应从未经混合的样本中，在选定的样本层，从不同的点
取样进行均匀性检查。
但当理想状态不可能实现或者根据抽样目的进行修订 时，应该随机从总体中选取几个样本。
编制方法
◦ 一般采用分类＋流水号的方法； ◦ 如020369，Y089。
物料编码：
物料名称 编码
原料：Yxxx 辅料：Fxxx 包装材料：Bxxx 中间产品：Zxxx 成品：Cxxx 水： S－xxx
第一百八十五条 应当建立划分产品生产批次的操作规 程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和 特性的均一性。
第一百八十六条 应当建立编制药品批号和确定生产日 期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另 有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封） 前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作 为生产日期。
批次划分：
批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均
一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或 成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将 一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一 的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有 预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可 以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
口服固体制剂工艺过程风险评估报告
口服固体制剂工艺过程风险评估报告一、引言口服固体制剂是指通过口腔经过消化道吸收的药物制剂，包括片剂、胶囊、颗粒等形式。
该类制剂在制备过程中存在一定的风险，例如原料污染、工艺操作失误、设备故障等可能引起产品质量问题和生产安全问题。
为了确保产品的质量和安全性，必须进行风险评估并采取相应的控制措施。
本报告旨在对口服固体制剂工艺过程进行风险评估，并提出相应的控制措施。
二、风险评估方法本次评估采用了风险矩阵法，将风险的概率和严重程度用矩阵进行评估，以确定风险的级别和风险控制措施的优先级。
三、风险识别1.原料污染风险：原料可能受到空气、操作人员、设备等污染。
2.工艺操作失误风险：操作人员可能在称量、混合、压片等环节发生操作失误。
3.设备故障风险：设备可能发生故障导致工艺中断或产品质量不稳定。
4.操作环境条件风险：温度、湿度、灰尘等环境因素可能对制备过程产生影响。
5.人员素质风险：操作人员可能存在技术不熟练、操作不规范等问题。
四、风险评估结果根据风险矩阵法，在概率和严重程度方面给出了各风险的评估结果，如下表所示：风险，概率，严重程度，级别，优先级，控制措施---------，--------，--------，----，----，-----------------------原料污染风险，低，中，低，1，灭菌过程控制、操作员培训工艺操作失误风险，中，高，高，2，操作规程制定、质量控制岗位设立设备故障风险，低，高，中，3，设备维护保养、备用设备准备操作环境条件风险，中，中，中，4，控制环境参数、定期清洁消毒人员素质风险，中，中，中，5，人员培训、操作规程制定五、风险控制措施根据风险评估结果，可以采取相应的风险控制措施来降低风险级别。
1.原料污染风险控制措施：-灭菌过程控制：对原料进行灭菌处理，确保无微生物污染。
-操作员培训：对操作人员进行药品操作规范和卫生常识的培训，增加操作技能和意识。
2.工艺操作失误风险控制措施：-操作规程制定：制定详细的工艺操作规程，明确每个环节的操作要求和方法。
口服固体制剂产品生产过程中防止交叉污染及混淆的探讨
口服固体制剂产品生产过程中防止交叉污染及混淆的探讨我国新版药品GMP 于2011 年颁布，新版药品GMP的核心在于最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品[1]。
交叉污染是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染[1]。
混淆即为混杂，是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤[2]。
对于口服固体制剂，大部分企业为多品种共线生产，由于剂型生产过程的特殊性，产尘量大，且多数产品外观相类似，产生交叉污染及混淆的风险大。
国际人用药品注册和医药技术协调会议（简称ICH）组织于2005 年11 月发布了Q9 指南（ICH Q9）[3]，即质量风险管理，通过查找出潜在的风险后防止或降低风险。
本文从口服固体制剂产生交叉污染及混淆的潜在风险环节出发，对厂房设施、设备、管理制度、人员培训等方面进行了研究探讨，找到防止口服固体制剂产品生产过程中交叉污染以及混淆的措施，提高口服固体制剂产品的质量。
1 厂房、设施设备的有效保障1.1 粉尘扩散控制措施固体制剂生产过程如粉碎过筛、压片、胶囊充填等工序产尘量大，为防止产尘房间的粉尘扩散到其他区域，可以采取如下措施：①生产中有粉尘飞扬的工序，与其他操作室之间应保持相对负压[4]，有压差监控；②产尘房间或产尘点设置除尘设施；③净化区域内粉尘较大房间尽量增加新风比，增加换气次数[2]；④压片、胶囊填充、整粒等产尘房间采用直排；⑤在原辅料称量过程中存在物料暴露的风险，应考虑原辅料的称量设置专用称量罩。
1.2 生产区域合理布局生产区域应该根据功能有效划分，洁净区域可设置为人员净化区域、原辅料前处理区、制粒干燥区、总混区、中间贮存区、压片胶囊充填区、内包装区；并尽量将粉碎过筛与制粒干燥、总混间距离缩短，防止物流运输路线过长易产生粉尘交叉污染及混淆；人物流出入口分开设置；原辅料和包装材料入口分开设置[2] ；各功能间的大小也应该根据产量进行合理布局。
口服固体制剂GMP管理的质量风险管理
口服固体制剂GMP管理的质量风险管理药物口服固体制剂临床应用广泛，对其质量安全的关注度低于其他剂型，口服固体制剂安全不容忽视，2010版药品GMP提出质量风险管理理念，如何实施药品生产质量风险管理，成为各界关注的焦点。
该文系统探讨我国药品质量风险管理的实施与研究现状，分析口服固体制剂实施生产质量风险管理的途径,为药物口服固体制剂生产质量风险管理的有效实施提供参考。
药物口服制剂质量稳定，服用方便，易于携带储运，其生产质量安全直接影响公共的健康及生命安全。
口服固体制剂在国家基本药物目录，OTC药品中占据很大比例，从其质量抽检现状来看，注射剂质量质量风险较大，口服固体制剂占民用药比例很大，“毒胶囊事件”等药害事件说明口服固体制剂质量安全存在很大的风险。
目前对于药品安全的关注忽视了口服固体制剂的质量安全。
2011年，SFDA发布的药品GMP中首次引入风险管理的思想，要求药品生产企业实施质量风险管理，是药品自身质量安全的需求。
目前我国药品质量风险管理中存在诸多问题，药品生产企业风险意识淡薄，缺乏相应的技术指南。
国内关于药品质量风险管理的研究主要集中于理论研究，关于药品质量风险管理的应用，相关生产风险管理研究文献较少。
加强对药物口服固体制剂的生产质量风险管理研究，对加强药品生产质量风险管理具有重要的现实意义。
Part1药品生产质量风险管理概述风险管理用以预防风险事故的发生，在社会生活各领域发挥重要的作用。
风险管理指系统地运用质量管理政策及方法进行风险评价与通报，质量风险指产品质量危害发生的可能性，质量风险是贯穿于生命周期的产品质量风险评估及回顾的系统化过程。
药品质量风险是在药品生命周期有关质量方面的危害发生概率,药品生产质量风险是分析与药品生产相关的系列因素，对药品质量产生的影响，对药品质量进行风险评估及回顾的活动。
对其进行质量风险管理主要对药品生产制造活动中相关的系列人、机、物、法、环等因素进行分析，对影响药品质量的因素进行评估控制及回顾评审等。
质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用
质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用摘要：药品作为一种我们生活中不可或缺的特殊商品，保证药品安全对药品质量风险管理的重要性不言而喻。
为了保证药品质量，我国加强药品管理，将风险管理概念运用到了监督管理工作中。
口服固体制剂作为在市场占比最大的药品，也是我们在市场中最常购买的药品，药品质量会直接影响人们日常生活。
本文将从口服固体制剂优势出发，分析风险管理对口服固体制剂影响，以及现阶段在口服固体制剂生产过程中出现的问题，并提出相应解决策略。
关键词：口服固体制剂；质量风险管理；药品监管引言：药品在我们生活中的地位十分重要，其生产过程是否安全，很大程度与药品对人类身体健康和生命安全是否造成影响有很大关联。
因此，应加强对药品质量风险管理，运用科学有效的管理进行评估，保证药品质量安全。
这样可以减少不良药品的生产量，也能够降低不良药品对购买人群造成身体损伤和不良反应影响。
一、口服固体制剂的优势口服固体制剂是我国市场占比最大的药品，是市场上的主流制剂。
口服固体制剂拥有的优势是其他药品形式所不具备的，它主要存在种类多、生产工艺简单和技术先进等优势[1]。
口服固体制剂相比其他药品形式来说种类更多，在临床或日常生活中应用更广。
口服固体制剂种类主要是片剂、胶囊、颗粒冲剂等，因为应用广泛，所以口服固体制剂产量也很可观。
因为口服固体制剂一般都比较干燥，会由包衣、胶囊等包装起来，防止受潮[2]。
正是由于口服固体制剂大多是灌装形式，剂量精准，所以比其他药剂形式更加可控，安全，而且体积也小，方便携带服用，满足更多人群的实际需求。
在口服固体制剂制作过程中，控制没有注射剂那么严格，将一种药物粉碎成药粉后可以变为各种不同种类的口服固体制剂，比如把药粉压片就是片剂，将药粉灌装进胶囊就是胶囊剂。
而且口服固体制剂处方稳定，在机械化背景下，生产口服固体制剂对药剂生产企业来说，是降低生产成本的不二选择。
而且现在制剂技术不断精进，口服固体制剂技术优势更加显现出来。
口服固体制剂工艺过程风险评估报告
本风险评估的目的即为对口服固体制剂生产工艺过程可能影响到最终产品质量的风险因素进行确定、评估和控制，保证最终的产品质量，指导公司规避质量事故或者药害事件的发生，科学规避风险，保护患者的切身利益，并通过风险评估确定验证活动的范围及深度。
本风险评估涉及到的剂型包括糖浆剂、合剂(口服液)、酊剂等。
2 范围本评估包括口服固体制剂生产工艺过程所涉及的工艺设备、控制系统及生产工艺等。
据此，验证总计划范围确定如下：2、1 口服固体制剂生产所需的工艺设备(包括其相关控制系统)，主要包括：配料罐、洗瓶机、灭菌隧道烘箱、灌装机、轧盖机、灯检机以及包装设备等。
2、2 口服固体制剂所涉及的生产工艺，包括配制、灌装、轧盖、灯检、外包装等。
3 质量风险管理流程图 4 风险评估小组的成立根据口服固体制剂生产工艺过程风险评估项目，我们成立了相应的风险评估小组，明确了各自责任与分工，具体分工如下表：表 1 口服固体制剂生产工艺过程风险评估小组成员及责任与分工表姓名部门小组职务责任与分工质量受权人小组长负责风险评估方案和风险评估报告的审核和批准，并提供技术支持；负责人生产部副组长指定人员起草风险评估方案及风险评估报告的编制，审核方案并组织实施；负责人质量部副组长日常质量风险管理的组织、协调、监督、管理工作，并对产品质量回顾、召回、供应商审计、过程控制等潜在的产品质量风险进行控制与管理。
质量部组员负责风险评估方案和风险评估报告的审核，并负责组织控制措施的评审； QA 质量部组员负责控制措施的评审管理；QC 质量部组员负责产品取样、质量控制方面对产品的质量风险控制；负责人制剂车间组员负责参预起草风险评估方案起草及风险评估报告的编制，并实施控制措施；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制； 5 风险评估采用方法本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析(FMEA)技术，它包括以下几点：5、1 风险识别：识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或者数据完整性的风险。
固体制剂药品连续生产过程控制设计与风险分析系统框架
固体制剂药品连续生产过程控制设计与风险分析系统框架摘要：在现代医疗卫生领域高速发展的背景下，药品生产体系建设日益完善，为药品综合质量与安全性提供了充分保障。
在固体制剂药品连续生产过程中，为了确保生产工艺效果与药品质量，需要做好连续生产过程控制系统设计，并设计完善的风险分析系统框架，确保生产期间的风险问题可以得到有效控制。
因此，本文将对固体制剂药品连续生产过程控制设计与风险分析系统框架进行深入地研究与分析，并结合实践经验总结一些措施，希望可以对相关人员有所帮助。
关键词：固体制剂药品；连续生产；过程控制；风险分析；系统框架当前制药工业已经开始向连续制造的模式转变，有效促进系统工程工具的开发和应用，构建了高效与稳定的控制策略。
本文提出了一项系统化的控制设计与风险分析架构，能够达到有效且稳定的主动控制效果，该框架中主要包含状态空间模型的系统辨识、控制设计与分析指标、环境与设备控制以及控制性能指标等，该系统更加注重实现，按照控制目标的需求过程与处理过程，对潜在的风险隐患进行分类与控制，具有良好的应用效果。
1过程控制设计与风险分析系统框架在固体制剂药品的生产过程中，需要对各个环节进行严格的控制，以保证产品质量。
生产过程控制是非常重要的环节，通过对生产过程的控制，可以有效地降低产品的不良率，提高产品的合格率，从而提高产品的市场竞争力，所以必须对其过程进行全面控制[1]。
通过广泛的最终产品测试进行质量控制的模式（当前在传统药品批量生产中实施）与此相反，在连续生产过程中，需要在制定的设定点采用实时监测与控制产品、通向产品的中间流质量；系统控制结构需要可以反映出因为过程变量、设备条件、进料或环境因素干扰和风险引起的变化，保证在产品推出期间序列达到产品质量要求，从而实现实时化控制。
通过多种过程系统工具构成的系统框架，用于开发与评估可行的控制策略。
其基本运行流程为：C1系统表示→C2系统设计与分析→C3分层三层控制→C4风险映射、访问与规划→C5性能评估→P1控制平台、传感器以及执行器→P2制造工艺→P3性能验证。
药物口服固体制剂生产中质量风险管理的应用研究左云武登峰
药物口服固体制剂生产中质量风险管理的应用研究左云武登峰发布时间：2023-06-21T23:57:24.439Z 来源：《药物与人》2023年6期作者：左云武登峰[导读] 药物与人类的身体健康、生命安全密切相关山东齐都药业有限公司 255400摘要：药物与人类的身体健康、生命安全密切相关。
但在一些因素的影响下，药物口服固体制剂生产存在一定的风险，如设备设施不完善、物料管理制度不健全、生产管理水平不完善等，对口服固体制剂质量与安全性造成影响。
因此，如何加强药物生产及制备、采用针对性方法进行质量评估控制成为相关工作人员需要深入探讨的课题。
质量风险管理在此方面的应用具有先进性，所以文章就药物口服固体制剂生产中质量风险管理的应用进行研究，以供参考。
关键词：药物；口服固体制剂；生产质量；质量风险管理口服固体制剂是一种常见药物，其具有服用方便、携带方便的特点，受到了人民群众的喜爱。
但若药物口服固体制剂生产质量存在问题，将会直接影响药效，甚至对患者生命安全造成威胁，因此，社会各界予以药物口服固体制剂生产关注。
因质量风险管理可从多个方面入手进行风险管控，从而提高口服固体制剂的生产质量，所以，下列就此进行深入研究，以期提高药物口服固体制剂生产效果。
1.口服固体制剂的优势1.1口服固体制剂剂型优势口服固体制剂的品种多、产量大，应用十分广泛，其剂型优势主要体现在如下几个方面：（1）质量稳定。
口服固体制剂的药粒为干燥状态，且部分药粒可通过胶囊灌装、包衣等方式防止氧化、潮解，所以其可有效减少空气、水分等因素的不良影响。
（2）剂量准确。
与其他药物相比，口服固体制剂能够对每粒药物进行控制，也可对最小颗粒包装重量进行控制，所以，含量差异不大，剂量准确。
（3）体积较小，方便携带。
（4）可进行机械化生产、批量生产，且生产成本相对较低。
（5）服用形式较多，而且相对方便，可使不同人群的需求得到满足。
1.2口服固体制剂的生产优势在以往的口服固体制剂制备中，工艺参数控制没有注射剂严格，且其生产工艺较为简单。
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称量记录
效果
称量操作贯穿
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制粒工序
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制粒工序
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案例分析
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案例分析
• 不确定的工艺
– 加50-60%乙醇8kg
都可以 ？
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检查
• 关注现场
– 现场操作 – 现场设备状态 – 现场记录 – 现场清洁状态
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11
由于直接注射至静
脉，若受到污染，
风险较高
5
简单评价表
口服固体制剂
交叉污染的风险 高
污染风险
低
有效性风险
高
安全性风险
低
化学药品注射剂 （静脉注射） 低 高 低 高
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6
1
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结论
• 口服固体制剂检查重点：
– 产品质量有效性 – 交叉污染的控制
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产品质量有效性
工艺能力
我怎么知道 呢？
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工艺能力指数
公式: Cpk-upper =
USL - X 3s
Cpk-lower =
X – LSL 3s
Cpk-overall = min {Cpk-up, Cpk-lo}
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某企业验证数据 （采用沸腾制粒干燥）
标准: ≤4.0%
– （四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作 （如称量）复核人员的签名；
• 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必 须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录 内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、 清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签 名。清场记录应当纳入批生产记录。
100.60%
98.60%
97.60%
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• 偏差 • 变更
工艺控制关键点
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计算结果
sd AVG LSL USL Cpk-low Cpk-up Cpk
1.77% 99.33% 95.00% 105.00%
0.82 1.07 0.82
Cpk<1,工艺 能力差！
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案例分析
38.9-4.3=34.6/2=17.3kg? 分料了吗?
0.25kg,对应50g分 度的电子秤,相当 于0.20~0.30kg!
0.25kg=24 3g?
• 准确称量? • 防止差错? • 防止混淆?
称量分料
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62℃可 以吗？
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案例分析
• 没有工序终点
– 干燥完毕，将干颗粒装入洁净干燥的周转桶中
如何判断 干燥完毕 ？
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案例分析
压片工序
• 还缺什么参数？
• 工艺控制?
进风量
物料温 度
•气流 •压差 •气锁
设备改进
• 防尘 • 除尘
人员培训
• 意识提高 • 行为规范 • 加强管理
程序规范
• 完整 • 科学 • 可控
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目标
• 公共区域无粉尘
– 走廊 – 中间库 – 门框 – 把手 – 气闸间
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相应的措施
• GMP的要求
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复核制度的建立
• 复核的目的?
– 减低差错发生的概率
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规范要求
什么时 候是必
• 第九条 质量保证系统应当确保： 要的?
– （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；
• 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积 应当由他人独立进行复核，并有复核记录。
• 第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
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2
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案例分析
• 正在生产XXXX批XXXX片，盐酸AAA溶液的配 制记录盐酸AAA的称量量为0.036kg，配制 的溶液量为21.036kg，淀粉浆配制记录淀 粉称量量为8.00kg，配制量为88.00kg，但 用于称量的电子秤只能显示小间会 生产多个品种
现阶段国内生产企 业的设备、设施、 工艺条件下产尘较 大
涉及口服生物利用 度，较难评估
一般情况下，不考 虑交叉污染，安全 性较高 上海万逸医药科技有限公司
化学药品注射剂 （静脉注射）
一般在同一车间生 产一个品种
一般情况下仅在称 量投料过程中有少 量产尘
注射后，直接吸收， 有效性较易评估
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讨论
• 独立：不依靠他人
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要求程度
两人同时操作，打印或记录一个称量数据， 签两个名
打印两个称量数据或记录两次称量数据， 签两个名
采用同一个秤进行第二次称量并记录
企业现主要操作 模式
我们的意见！
我们的目标！
采用另一个秤第二次进行称量操作并记录
50
偏差
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变更
• 变更控制的把握 《已上市化学药品变更指导原则.pdf》
风险管理
• 风险和利益平衡
度
• 不要僵化和极端
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交叉污染的控制
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综合防治
空气净化 系统设计
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案例分析
领入量 货位卡记录发
(kg)
出量(kg)
19
8.5
货位卡记录结 存量(kg)
8.5
实际结存量 生产记录中的
(kg)
使用量(kg)
8.5
9.3
生产记录中没有
工艺员复核确认 记录
操作人员的解释:当天工艺员 不在，自己称量、自己复核， 且记录的是规程要求的数量， 可能与实际称量数据不一致
蒸汽压 力
进风温 度
压缩空 气压力
出风温 度
… 振动频
率
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案例分析
案例分析
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案例分析
• 其他要求？
车速
压力
硬度 模具
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• 工艺
– 稳定? – 可控?
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工艺能力
色标 红 黄 绿
Cpk结果 Cpk范围 Cpk<1.00 1.00≤Cpk<1.67 Cpk≥1.67
结论 工艺能力差 工艺能力一般 工艺能力优秀
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工艺能力
SD AVG LSL USL Cpk-low CpK-up Cpk
0.71% 1.00% 0.00% 4.00%
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案例分析
• 不确定的工艺
何谓均匀?
– 开启搅拌器，制软材，然后开启切刀1分钟，制
成大小均匀的颗粒
制软材 ？
切刀？ 慢速？ 快速？
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案例分析
• 干燥温度控制在60℃
我能始终 控制在 60℃吗？
59℃可 以吗？
58℃可 以吗？
61℃可 以吗？
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工艺规程 生产记录
工艺的贯 彻实施
工艺验证
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8
固体制剂基本加工工艺流程
制剂工序管理
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9
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10
称量分料要点
• 防止差错 • 防止混淆 • 称量准确
案例分析
• 某产品的分料操作
– 工艺规程规定配制了浸膏混合液并等分为10桶 – 浸膏混合液容器标牌标示的每桶净重为7.8894kg – 现场复称其中两桶实际净重分别为7.42kg和7.41kg – 现场磅秤只能显示小数点后两位
0.47 1.41 0.47
Cpk<1,工艺 能力差！
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8
某企业验证数据
批号 总混后含量 成品含量
工艺稳定 可控？
含量
100901
100902
100903
100.40% 101.30%
97.80%
100.50%
99.90%
96.70%
96.60%
101.40% 100.60%