单基因致病高血压

氨苯喋啶和低钠治疗前后 血压和生化指标改变
血压 (mmHg) 治疗前 230/140 血钾 (mmol/L) 2.7 尿ald (ug/24h) 0.7
治疗后
110/84
4.2
6.4
基因诊断方法
(Liddle综合征)
制备基因组DNA
从外周血（5-10ml）白细胞中抽提DNA
DNA 直接测序
PCR 扩增 ENaC 513-638密码子 和 ENaC 524-631密 码子
另外常伴视网膜血管瘤，小脑成血管细胞瘤，肾囊肿，胰腺囊肿，附睾囊腺瘤， 为避免漏诊，所有嗜铬细胞瘤都应检查眼底。 2）多发性内分泌肿瘤（MEN）病因为位于染色体10q11.2的RET原癌基因区域酪 氨酸受体激酶基因突变。MEN－2A：表现为甲状腺髓癌，甲状旁腺功能亢进， 40％发生嗜铬细胞瘤。为避免漏诊，所有嗜铬细胞瘤病人都要测血清calcitonin。 MEN－2B：临床表现为嗜铬细胞瘤，甲状腺髓癌，多发粘膜神经瘤（唇，舌， 颊膜，眼睑，结膜，角膜，胃肠道，马凡样体型，但无晶体及无主动脉病变）。 3）遗传性神经纤维瘤病（VonRecklinghansen氏病），常染色体显性遗传，NF1 突变位点（17q11.2neurofibromin突变）Café-an-laitspot（咖啡－牛奶点），1％ 的人有嗜铬细胞瘤表现。
4.Liddle氏综合征 本病为常染色体显性遗传，幼年高血压，钠潴留，低血钾，碱 中毒，血浆肾素活性抑制， 血浆醛固酮检测不到。安体舒通对血压及血钾无影响，用阿米 洛利治疗有效（非盐皮质素受体依赖性阻断钠重吸收及钾排 泄）。 病因：肾小管远端亨氏襻厚升支上皮钠通道功能亢进型突变所 致。上皮钠通道位于远端肾单位的细胞尖膜,其β或γ亚单位胞浆 侧C－末端PPPXY序列对从膜上清除上皮钠通道十分重要，此β或 γ亚单位C－末端PPPXY序列缺失，细胞尖端上皮钠通道半衰期延 长及数目增多，钠重吸收增加，导致容量型高血压。Nedd41/Nedd4-2与上皮钠通道亚单位的PPPXY序列特异作用，Nedd41,2有泛素连接酶功能域。
找出这类高血压的致病基因意义
首先，这类高血压对心脏、大脑、肾脏等重要脏器的损伤是非常严重的。 据国内外的报道，年轻的高血压患者中，77%的患者会发生脑梗塞、脑出 血，67%的患者会发生心力衰竭，40%的心肌梗死以及26%的肾功能不全也 与这类高血压有关，这个数字非常惊人，说明年轻高血压患者的预后非常 严重。 其次，一般来说，这类患者用药多，但血压依旧控制不好，花费巨大，患 者承受着病痛的同时，还承受着巨大的经济压力。查清病因后，可以给予 针对性的药物调整，效果好，不仅仅缓解病痛，还减轻了经济负担。 第三方面，这类患者的发病年龄非常年轻，正处于人生的巅峰和黄金时期， 若长期甚至终生服药，并且还需要每日坚持服用多种降压药，对患者的生 活、生理、心理等方面都有巨大的影响。 第四，这类疾病一旦被诊断出来，我们绝大多数患者都有相应的治疗药物 和手段进行针对性的处理，治疗效果大大提升。最后，根据基因检测的结 果，通过生殖医学的干预，还可以防止该致病基因遗传到下一代。
3.可视性盐皮质类固醇过多症（AME） 病因：11-β羟化酶D2基因突变，导致11-β羟化酶D2活性降低，皮质醇不能被转化 成皮质酮。正常情况下，皮质醇由11-β羟化酶D2催化形成皮质酮，后者与盐皮质类固醇受 体无亲和力，不能激活盐皮质类固醇受体。而皮质醇能与盐皮质类固醇受体结合，大量皮 质醇蓄积并占据远端肾小管的盐皮质类固醇受体，可激活转录因子及血清糖皮质类固醇激 酶,后者使泛素Nedd4-2磷酸化,磷酸化的Nedd4-2不能结合进而灭活上皮钠通道，导致上皮 钠通道活性升高,钠重吸收增加，出现类似醛固酮增高的临床表现－高血压，低血钾。 继发性：正常体内循环中皮质醇比醛固酮高1000倍，但几乎全部被11-β羟化酶D2转化成皮 质酮，后者不能结合故不能激活盐皮质类固醇受体，体内盐皮质类固醇受体几乎全部由醛 固酮占据。食入太多甘草酸时，11-β羟化酶D2活性受抑制，皮质醇不能被转化成皮质酮， 导致皮质醇蓄积，大量皮质醇与盐皮质类固醇受体结合，出现类似醛固酮增高的临床表现。 临床特点：AME-I型（儿童型），11-β羟化酶D2无活性，导致儿童致命性、容量型盐敏感 高血压，血浆肾素活性抑制，低血钾，血浆醛固酮低或无，尿中无18-羟皮质醇与18－酮 皮质醇代谢产物。用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质醇）治疗有效。AME-II型 （成人型），11-β羟化酶D2活性低，可引起高血压脑中风。
5.假性低醛固酮血症II型（PHA-II） 病因：WNK基因位于17号染色体，WNK丝氨酸-苏氨 酸激酶家族蛋白位于集合管远 端肾单位，调控钾－氢交换及氯吸收。WNK1内含子 缺失，WNK4错义突变，增加跨细胞的氯离子量，导 致肾盐重吸收增加（Cl－），血管内容量增加，容量 型高血压。K＋／H＋交换障碍，钾分泌减少,高血钾。 常染色体显性遗传，表现为容量型高血压，血浆肾素 活性抑制，高血钾。血压及生化改变对噻嗪利尿剂极 度敏感。
遗传 常染色体显性遗传病 （16p)
肾上皮钠通道（ENaC) 基因突变
临床表现
高血压 低醛固酮 低血钾 低血浆肾素活性（PRA）
Liddle 综合征家系-1
Liddle综合征家系先证者 的临床特征
低PRA: 0 ng/ml/h (0.1-5.5) 低尿醛固酮 ：0.7 ug/24h (3.4-12.7) 联合用降压药无效 安替舒通治疗无效 氨苯喋啶（triamterene）治疗和低钠饮食后高血压和低 血钾明显改善 1985年住院资料
是否可以通过产前检查来判断下一代是 否携带致病基因？为了防止致病基因遗 传到下一代，可以进行试管婴儿吗？
产前检查是可以进行判断的，尽管羊水穿刺对妊娠有 一定的影响，可能有1%的流产风险。我们更提倡使 用试管婴儿的办法进行遗传阻断，可以更早一步主动 选择，防止母亲怀上一个基因突变的胎儿。但前提是 患者本人首先进行基因检测，筛查出致病基因，当他 们有生育下一代的意愿时，就可以通过专业团队来进 行试管婴儿，防止致病基因遗传到下一代。
RET proto-oncogene RET proto-oncogene
Von Hippel-Lindau 综合征 Gordon综合征
NF1gene
VHL tumour suppressor gene
WNK1、WNK4
单基因性继发性高血压 基因诊断（国内） 病名 单位
Liddle 综合征 IIa型多发性内分泌瘤
PCR纯化产物用 ABI 377 测序仪进行序列分析
基因诊断结果
(Liddle综合征家系-1)
•5名家系成员 (II-1,3,5,7, III-2)， ENaC基因616密码子存在CCC - CTC (pro-Leu) 的错义突变
• 先证者父亲(I-1)和其他年青子女 (I性继发性高血压
糖皮质激素抑制性醛固酮增多症（GRH） 表征性盐皮质激素增多症（AME） 11羟化酶缺乏症 17羟化酶缺乏综合征 Liddle 综合征 Gordon 综合征 孤立型嗜铬细胞瘤 II A 型多发性内分泌瘤 II B 型多发性内分泌瘤 Von Hippel-Lindau综合征 I 型神经纤维瘤 高血压伴短指畸形
6.基因突变所致的嗜铬细胞瘤 导致0.1-0.2%高血压（13－26万/中国），约10％嗜铬细胞瘤为肿瘤所致（常有 低血压），肿瘤中10％为恶性，10％为家族性的。 1）VonHippel-Lindau（VHLS）综合症，常染色体显性遗传。 病因：肿瘤抑制位点3p25－p26突变，14％携带者表现为嗜铬细胞瘤。
单基因致病型高血压
遗传相关性
如果父母双方都有高血压病史，他们的子女患高血压的几率达到 45%；如果父母某一方有高血压，子女患高血压的比例是28%左右； 如果父母双方都没有高血压病史，他们的子女患高血压的比例只有 3%。
基因突变导致的高血压有哪些类型？
目前17种，包含40余种亚型，其中还包含了以高血压 为主要临床表现的内分泌 个体间30％－50％血压变异是由于遗传变异所致。单 基因高血压，多与肾上腺及肾脏相关；基因检查可以 证实诊断，确定特异治疗；找出处于危险的家族成员。 瘤。
1.家族性高醛固酮血症I型（FHI） 亦称糖皮质激素可以治疗的高血压（GRA）。 常染色体显性遗传，常被疑诊为"原发性醛固酮增多症"，患者多呈 中－重度高血压（但也有血压正常者），血浆醛固酮水平很高，但 CT扫描未见腺瘤。临床表现为盐敏感、容量性高血压，往往有代谢 性碱中毒，低血钾（50％左右不低），血浆肾素活性低，尿中可查 到18-羟、18-酮皮质醇。本病常并发脑血管意外，青少年以脑出血 为特征（平均年龄32岁）。48％的罹患家族，18％的受累成员发生 脑血管意外。 病因：位于肾上腺的嵌合基因，由合成类固醇的基因的调控区与调 控醛固酮合成的基因编码区嵌合而成，故醛固酮分泌受ACTH调控， 不受血管紧张素II、钾调控。因此，使用小量外源性糖皮质激素 （强地松每日30mg）能抑制ACTH，两周能完全抑制患者的醛固酮 的分泌，逆转此综合征。用利尿剂安体舒通治疗亦有效。
不同类型的致病基因有哪些？
这些致病基因主要与调节血压的激素合成、代谢以及激素作用的靶 细胞位点有关，集中在肾脏和肾上腺的相关细胞内
这类高血压有哪些典型的特点？ 哪些人可能是基因突变导致的 高血压？
第一，相对来说，这类患者发病年龄较年轻，一般20-40岁时就会发病，但 是就诊年龄不一定是发病年龄，可能三四十岁的时候就发病了，但是一直 到50多岁才看医生，那么发病年龄还是三四十岁的时候； 第二，这类患者服用高血压药物的效果不好，经常用了两三种甚至更多的 降压药，而血压就是降不下来； 第三，这类患者一般呈家族聚集性发病，患者常常有高血压的家族病史， 但目前认为这一点并不是非常必备，因为有研究发现，在没有家族史的患 者中也发现了相应的基因突变，这是因为只在患者本人的这一代才发生了 基因突变，这属于散发性的基因突变。
2.基因突变所致的妊娠高血压 占妊娠妇女的6％，部分患者是由于盐皮质类固醇受体结合域突变 （S810L丝氨酸/亮氨 酸）所致。突变受体不同于正常受体，在没有类固醇的情况下，突 变受体仍处于半激活状态，醛固酮可激活突变受体。此外，正常一 些仅与受体结合而不能激活正常受体的物质与突变受体结合后，能 够激活突变受体：如21-羟基孕酮可与盐皮质类固醇突变受体结合， 激活该受体。安体舒通本属盐皮质类固醇受体拮抗剂，但与突变受 体结合后，非但不能拮抗反而激活突变受体，引起高血压。 本病为常染色体显性遗传。孕后体内孕酮升高100倍，孕酮与突变 的盐皮质类固醇受体结合并激活该受体，因此妊娠后盐皮质类固醇 受体S810L突变携带者产生严重的盐敏感高血压，血浆肾素活性抑 制，但血浆醛固酮不高。所有突变携带者20岁以前均发生高血压。