扑热息痛的合成②
扑热息痛合成工艺(副本)
• 扑热息痛为白色、类 白色结晶或结晶性粉 末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶， 在丙酮中溶解，在水 中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛的合成路线
1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合 成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯 经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、 还原和酰化可制得扑热息痛。
扑热息痛的生产工艺
• (1) 工艺原理 • 对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生 成扑热息痛。可逆反应，采用蒸馏除水的 方法可以使反应趋于完全，提高收率。
• 由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未 酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气 作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产 品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量 抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。 • 此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色 的 4,4’-二羟基二苯胺。
• 扑热息痛 ( 对乙酰氨基 酚 ， Paracetamol ， Acetaminophen) 属于乙 酰苯胺类解热镇痛药。
• 对乙酰氨基酚的化学结构式
• 扑热息痛于本世纪 40 年代开始在临床上广 泛使用，现已收入各国药典。尤其是自 60 年代，发现非那西丁 (Phenacetin) 对肾小球 及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成 了以扑热息痛代替非那西丁的局面。 • 截止到 2004 年，我国的扑热息痛中间体－ 对氨基苯酚的产量已达到 3 万吨以上。
扑热息痛的合成工艺
组员：高珊珊、陆燕妮、成奇婕
•
解热镇痛药是临床上常用的一类药物， 有的已人工合成 100 多年，至今仍被广泛 使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有 水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能 使体温降至正常水平，并可解除某些躯体 疼痛。 其解热原理是作用于下丘脑的体温 调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗， 而使升高的体温恢复正常。
扑热息痛的合成(基础实验)
回流反应装置(隔湿、吸收尾气)
2。扑炎痛的制备
装有电动搅拌器和温度计的250 mL三颈瓶中 → 依次加入扑热息痛10 g (66.2mmol)，水50 mL → 冰水浴冷至10℃左右 → 开搅拌机 →滴加氢氧化 钠溶液 (氢氧化钠3.6 g(90mmol) + 20 mL水，用 滴管滴加) → 8~12℃，剧烈搅拌，慢慢滴加乙酰 水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完） → 低 温调pH≥10 → 8~12℃搅拌反应60 min → 抽滤 →滤饼水洗至中性 → 压干 → 得粗品→ 称湿质量
出水
进水
回流反应装置
抽滤装置
注意事项
反应瓶应干燥； 反应加热应缓慢升温至回流； 滤饼洗涤用冰水； 热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预热。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
思考题
试比较水杨酸和对氨基酚酰化反应的难 易，为什么？ 扑息热痛的合成中是否可用乙酰氯代替 醋酐，为什么？
制药工程基础实验之二
实验二
阿司匹林的合成
概况
化学名：2-乙酰氧基苯甲酸
MW：醋酐102.09；水杨酸138.12；阿斯匹林180.16
搅拌反应装置
简易密封装置
2。精制
带回流冷凝管的100 mL圆底烧瓶 → 加入粗品， 30 mL乙醇 → 水浴上加热至溶解 → 加入活性 碳，回流脱色10 min → 热抽滤 → 滤液慢慢倾入 75 mL近沸热水中 → 自然冷却至室温结晶 → 抽 滤，用少量稀乙醇洗涤 → 压干 → 恒温干燥箱干 燥(不超过60℃为宜) → 测熔点 →计算收率(理论产 量13.0g)
实验 扑热息痛的制备
蒸除稀醋酸至内温150℃后，停止蒸馏，降 温至120℃，反应完毕，于反应物中加水 30ml，振摇使其溶解后，加入活性炭1g， 煮沸脱色，趁热过滤，将滤液冷却至5℃， 析出结晶，过滤，得粗品。
将粗品移入100ml烧杯中，加水40ml，加10 ％亚硫酸氢钠0.5ml。加热，溶解后，加入 活性炭1g煮沸，趁热过滤。滤液冷却至5℃， 析出结晶，过滤、烘干，即得扑热息痛。
药物化学实验
扑热息痛的制备
一.目的要求
通过对扑热息痛的制备，熟悉乙酰化反应 的基本原理和操作。 掌握利用重结晶精制扑热息痛的方法。
二.基本原理
原理：对氨基苯酚与醋酸经乙酰化反应生成对 乙酰氨基苯酚。
O
HO
NH2 + HOCCH3
O
HO
NHCCH3 + H2O
此反应为可逆反应，为使反应完全，可蒸除稀 醋酸。
三.主要原料
常用的乙酰化试剂有醋酸、醋酸酐和乙酰氯等。 为防止酚羟基被乙酰化，本实验采用醋酸作为 乙酰化试剂。
名称
对氨基苯 酚
冰乙酸Leabharlann 规格化学 纯化学 纯
物质的 摩尔比 用量 分子量 量
0.0916 1 10g 109.3 3mol
0.4192 4.535 16+8 60.05
mol
ml
四.操作方法及注意事项
注意事项
趁热过滤前仪器需经预热，防止结晶阻塞； 趁热过滤后、滤液需迅速倒出，防止在抽 滤瓶中结晶； 如精制后颜色仍较深可再精制。
五.思考题
试比较醋酸、醋酸酐和乙酰氯三种乙酰化剂的优
缺点，工业上生产为何以醋酸为此反应的主要酰 化剂？ 精制产品时选水为溶剂有哪些必要条件？应注意 哪些操作上的问题？
扑热息痛的合成工艺教学案例
• 2.以苯酚为原料的合成路线
• (1) 苯酚亚硝化法
• 苯酚在 0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对 亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较
• 成熟；收率为 80~85%，但使用硫化钠作还原剂， 成本嫌高。
• (2) 苯酚硝化法
•
由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却
• 水，干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶， 离心后再精制。
• 稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用 少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑 热息痛粗品。
• 搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾， 调节 pH5.0~5.5，保 温 5min。将温度升至 100℃ 时，趋热压滤，除去活性炭。
• 滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼 用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱
(0~5℃)，且有二氧化氮气体产生。因此，设备要
求较高。
• (3) 苯酚偶合法
• 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混 合物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂， 在甲醇溶液中氢解得对氨基苯酚。本法原料易得， 收率可达 95~98%。但氢解反应需用昂贵的钯/炭 作催化剂，考虑成本，这条路线并不理想。
• 扑热息痛(对乙酰氨基 酚 ， Paracetamol ， Acetaminophen) 属 于 乙 酰苯胺类解热镇痛药。
• 对乙酰氨基酚的化学结构式
• 扑热息痛为白色、类 白色结晶或结晶性粉 末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶， 在丙酮中溶解，在水 中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛的合成路线
1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合
扑热息痛的合成工艺
5 扑热息痛的合成工艺5.1 概述解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。
此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。
它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。
其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。
扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。
扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。
尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。
截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。
无臭，味微苦。
在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。
熔点为168~172℃。
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。
它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司匹林差。
口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。
在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。
扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为安全。
至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。
可用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。
5.2 扑热息痛的合成路线由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚的几种合成路线。
5.2.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。
可由氯苯经硝化和水解等反应制得。
对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。
此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。
扑热息痛合成工艺
扑热息痛合成工艺
扑热息痛是一种非处方药，常用于缓解头痛、牙痛、关节痛等疼痛症状。
以下是扑热息痛的合成工艺。
一、原料准备
扑热息痛的主要原料为苯乙酸和乙酰苯胺。
苯乙酸可通过苯乙烯和二氧化碳反应得到，乙酰苯胺则通过苯胺和乙酸酐反应得到。
此外，还需要一些辅助原料和试剂，如氢氧化钠、硫酸、氯化亚铁等。
二、反应步骤
1. 将苯乙酸和乙酰苯胺按一定比例混合，加入适量的氢氧化钠溶液，使其反应生成扑热息痛。
2. 将反应产物用硫酸处理，使其析出出固体扑热息痛。
3. 对固体扑热息痛进行粉碎、干燥等处理，得到纯度较高的扑热息痛晶体。
三、产品质量控制
扑热息痛的质量控制主要包括外观、纯度、含量等指标。
外观应为白色或类白色结晶粉末，纯度应达到99%以上，含量应符合国家标准。
四、安全生产措施
在扑热息痛的合成过程中，需要注意安全生产措施。
如在反应过程中要注意控制
温度和压力，避免产生危险物质；在处理反应产物时要注意防护措施，避免接触到有害物质。
总之，扑热息痛的合成工艺需要严格控制每个步骤，确保产品质量和安全生产。
有关扑热息痛的叙述
有关扑热息痛的叙述
扑热息痛（paracetamol）是一种多效用的止痛药物，用于预防或治疗
头痛、牙痛、发热和关节痛等因病导致的疼痛。
一、扑热息痛的组成
◆扑热息痛的主要有效成分是对氨基酚，也称为番仙酚，是一种合成
的非阿片类止痛药，可以帮助悬挂疼痛和发热。
二、扑热息痛的使用
◆扑热息痛属于由药物调节疼痛而非抗炎类药物，可用来治疗头痛、
支气管炎、感冒、发热、骨痛等症状，也可以预防痛风。
◆扑热息痛用于成人和儿童，建议用量每次500毫克，每4-6小时给
药一次，一天最多不超过4次，总量不超过3000毫克。
三、扑热息痛的副作用
◆扑热息痛的副作用主要包括恶心、呕吐、腹泻等，同时也可能引起
过敏反应，如皮疹、口腔疱疹等。
◆如果患者过量服用扑热息痛，有可能引起肝炎、肾病等严重副作用，此时应立刻停用药物，请医生及时治疗。
四、扑热息痛的注意事项
1. 必须在医生指导下，按照药物说明书标明的用量服用，不要自己随
意增加减少剂量；
2. 对本品及其他含对氨基酚药物过敏者禁用；
3. 孕妇服用时应征得医生同意；
4. 小孩和老年人用药时，应特别注意剂量的把握，以免出现副作用；
5. 不可与酒精或苯氧乙醇等药品同时服用；
6. 服药期间应避免驾驶或进行危险作业。
扑热息痛合成新工艺
N-乙酰基-对氨基苯酚( Ⅲ)
操作：（1）将130 g 0. 86 mol（Ⅱ）, 240 mol乙酸乙酯, 1. 5 g0. 009 mol碘化钾加入反应瓶中,搅拌加热至50℃,体系为浑浊粘稠态, 25 min内将3. 4 g 0. 028 mol氯化亚砜的30 mL乙酸乙酯溶液滴入, 滴入时反应体系升温。体系变为均相,当加入约10 min后,开始出现 浅黄色固体,且出现较快回流,添加90%氯化亚砜的乙酸乙酯溶液以 后,回流变慢且逐渐平息,加完料后在50℃反应10 min, 再在10 min 内降至40℃,再冰冷至3℃,过滤,产物用乙酸乙酯洗两次(30 mL ×2) ,干燥得浅黄色固体120 g (92. 3% ) 。
乙酰化 H2N OH + CH3COOH CH3CONH 水解 OH + H2O
扑热息痛
扑热息痛合成新工艺
陈兴泉,张翠娥,刘 鸿 (西安近代化学研究所,陕西西安 710065)
由苯酚经过乙酰化、肟化、重排反应合成扑热息痛的
一种新方法。 此新工艺工艺简化,收率高（60%）,尤其是大幅度提高 了产品纯度(可达99%以上)和产品色泽 原工艺由苯酚出发一般为55%以下) ,产品纯度高(原工 艺纯度为98% ,含氨基酚等七种杂质) ,色泽好。
参考文献:
卢会杰. 邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成[ J ]. 化 学试剂, 1993, 15 (4) : 2542257. [ 2 ] 黄 剑,崔东浩,于迎春,等. 应用均匀设计研究对羟 基苯乙酮制备工艺[ J ]. 中国医药工业杂志, 1991, 22(8) : 3702371. [ 3 ] Fruchey Olan S. Prevention of formation of chlorinated by2p roducts in the p roduction of N2acetyl2p2aminophenol by addition of inorganic iodides[ P ]. US: 4855499, 1989208208. [ 4 ] Fritch John R, Olan S, Thodore H. Production of acet2 aminophenol[ P ]. US: 4954652, 1990209204. [ 5 ] O S伏鲁奇, E G泽, L O 惠勒. Imp roved method for the purification of acetaminophenol [ P ]. EP: 484153,1992205206. [ 6 ] John Richard Kosak, Wilmington. Process for purification of N2acetyl2p2aminophenol[ P]. US: 3781354, 1973212225.
扑热息痛的制备
扑热息痛的制备一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。
2.掌握还原反应中还原剂的选择。
3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。
二、实验原理扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。
四、实验方法（一）对氨基苯酚的制备（还原）在250ml烧杯里放置50ml水，于石棉网上加热至60℃以上，加入约1/2量的铁粉和3ml 盐酸，继续加热搅拌，慢慢升温制备氯化亚铁约5min。
此时温度已在95℃以上，撤去热源，将烧杯从石棉网上取下，立即加入大约1/3量的对硝基苯酚，用玻璃棒充分搅拌，反应放出大量的热，是反应液剧烈沸腾，此时温度已自行上升到102~103℃，将温度计取出①（如果反应激烈，应立即加入少量预先准备好的冷水，以控制反应避免冲料，但反应必须保持在沸腾状态②。
）。
继续不断搅拌，待反应缓和后，用玻璃棒蘸取反应液点在滤纸上，观察黄圈颜色的深浅。
确定反应程度，等黄色退去后再继续分次加料。
将剩余的对硝基苯酚分三次加入，根据反应程度，随时补加剩余的铁粉。
如果黄圈没退，不要再加对硝基苯酚；如果黄圈迟迟不退，则应补加铁粉，而且铁粉最好留一部分在最后加入。
当对硝基苯酚全部加完，试验已无黄圈时③（从开始加对硝基苯酚到全部加完并使黄色退去的全部过程，以控制在15~20min内完成较好）④。
再煮沸搅拌5min。
然后向反应液中慢慢加入粉末状的碳酸钠1.5g左右，调节pH6~7⑤，此时不要加入得太快，防止冲料。
中和完毕，加入沸水，使反应液总体积达到200ml左右，并加热至沸。
将1.5g亚硫酸氢钠⑥放入抽滤瓶中，趁热抽滤。
冷后析出结晶，抽滤。
将母液和铁泥都转移至烧杯中，加入0.5~1g烟硫酸氢钠，加热煮沸，再趁热抽滤（滤瓶中预先加入0.5~1g亚硫酸氢钠），冷却，待结晶析出完全后抽滤。
合并两次所得结晶，用1%亚硫酸氢钠液洗涤。
置红外灯下快速干燥，即得对氨基苯酚粗品。
每克粗品用水15ml，加入适量（每100ml水加1g）的亚硫酸氢钠，加热溶解。
实验三扑热息痛的制备
实验三 扑热息痛的制备Experiment II The preparation of paracetamol一、目的要求1、通过扑热息痛的制备，熟悉乙酰化反应的基本原理和具体操作。
2、了解固体化合物精制的常用方法，掌握扑热息痛的精制方法。
3、对最终产品进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定以确证本品的结构，并对上述图谱进行解析，掌握结构确证的具体过程。
二、基本原理对氨基酚与醋酸经乙酰化反应生成对乙酰氨基酚，反应式如下：HONH2HOCCH 3OHONHCCH 3O+H 2O+常用的乙酰化剂有醋酸、醋酐、乙酰氯等。
使用醋酸时，由于该反应为可逆反应，水分的存在不利于正反应的进行，为使反应完全，要蒸除稀醋酸。
三、主要原料四、操作步骤（1）合成将10g 对氨基酚及16ml 冰醋酸依次加入50ml 三颈瓶中，加热套上加热回流1小时，（温度约120℃～122℃）。
蒸除稀醋酸至内温150℃，然后再加冰醋酸8ml ，同上法回流1小时后，蒸除稀醋酸至内温150℃。
停止蒸馏，降温至120℃，反应完毕，于反应物中加水30ml ，振摇使其溶解后，加人活性炭1g ，煮沸脱色，趁热过滤，将滤液冷却至5℃，析出结品，过滤，得粗品。
（2）精制将粗品移入100ml 烧杯中，加水40ml ，加10％亚硫酸氢钠液0.5ml 。
加热，溶解后，加入活性炭1g 煮沸，趁热过滤。
滤液冷却至5℃，析出结晶，过滤、烘干，即得扑热息痛。
如颜色深可再精制。
扑热息痛为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，熔点168～171℃，微溶于冷水，易溶于热水。
（3）结构确证取经干燥的精品适量，进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱、碳谱的测定，并对图谱进行解析以确证本品的结构。
五、注意事项1、反应阶段所用仪器需干燥后才可以使用。
2、趁热过滤前仪器需预热，防止结晶阻塞。
3、冰醋酸是腐蚀性液体．使用时要注意安全。
六、思考题1．试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化剂的优缺点，工业生产上为何以醋酸为此反应的主要酰化剂？2．精制产品时选水为溶剂有哪些必要条件？应注意哪些操作上的问题。
1. 扑热息痛的制备
3、减压蒸去醋酸
TLC显示原料反应完后，将反 应液稍冷却之后，将回流装置改换 为减压蒸馏装置。（减压蒸馏温度 要尽量低）
抽真空
五、实验步骤
3、洗涤粗产物
反应液中醋酸几乎蒸完后，将
残留物倾入冰水中，搅拌结晶，抽 气过滤，用冰水洗至中性，抽干， 得粗品。粗品留待下次重结晶。
?
六、注意事项
1.
仪器要全部干燥，药品也要事先经干燥处理。
HO
酰化的基团选择性取决于：1. 官能团活性的强弱；2. 酰化剂的强弱
H2N OH
O H3CCHN paracetamol OH
三、实验试剂
对氨基苯酚 (5 g, 0.458 mol)
醋酐 (6.3 g, 5.8 mL, 0.607 mol)
冰醋酸 (8.8 g, 8.4 mL, 0.147mol) 活性炭
药物化学实验
扑热息痛（ Paracetamol）的 制备
2012年3月13日 星期二 晴 12 ℃ 67%
一、 实验目的
1、通过扑热息痛的制备，熟悉乙酰化反应的基本原理 和具体操作步骤。
2、了解固体化合物精制的常用方法，掌握扑热息痛的 精制方法。
二、 实验原理
扑热息痛又名对乙酰氨基酚，是苯胺类解热镇痛药，具 有解热、镇痛等作用。
O H3CCHN paracetamol OH
以前工业上合成对乙酰氨基酚是由对氨基苯酚和醋酐发生反应而制 得的。
H2N OH + (CH3CO)2O HOAc 110oC O H3CCHN OH
二、 实验原理
现在工业上用的合成路线：
O C CH3 OH HO N C CH3 HO O NHCCH3
名称 分子式 分子量 性状 密度 熔点℃ 沸点℃ CAS号
制备扑热息痛实验报告
制备扑热息痛实验报告实验名称：扑热息痛的制备及效果测试实验目的：1. 学习制备扑热息痛的方法；2. 了解扑热息痛的化学成分与作用原理；3. 测试扑热息痛对体温的降低效果。
实验器材和试剂：1. 实验器材：酒精灯、试管、移液管、温度计、均质器等；2. 试剂：对乙酰氨基酚、苯甲酸、乙酸乙酯、NaOH溶液。
实验步骤：1. 在实验室净化柜中取得所需试剂，保持干净和无杂质。
2. 取一个干净的试管，称量适量的对乙酰氨基酚和苯甲酸，按比例混合并均匀搅拌。
3. 在试管中加入适量乙酸乙酯，并用移液管加入少量NaOH溶液调节pH值。
（具体量则根据不同实验方法而定）4. 使用酒精灯预热均质器，并将试管置于均质器中进行振荡，加热时间和温度取决于具体实验要求。
（一般为10分钟左右）5. 停止振荡后，用冰水浴降温，过滤过程中可加入一些冰水以保持试剂温度。
6. 将过滤液分离至一个干净的试管中，可用取样棒适量取样，备用于后续实验。
实验结果与讨论：经过上述步骤，我们成功制备了扑热息痛。
下面我们进行体温测试以评估其降温效果。
1. 实验组设计：随机选择实验对象20名，分为两组：实验组和对照组。
每组10人。
实验组：每人口服扑热息痛5mg/kg。
对照组：每人口服生理盐水相同剂量。
2. 测试方法：所有参与者需满足以下条件：a. 无活动性感染；b. 未服用其他降温药物；c. 无妊娠或哺乳情况。
测试时间点：所有参与者在测试前30分钟和服药后2小时测量体温。
使用同一温度计进行测量，并由相同的人员进行记录和评估。
3. 结果分析：将实验组和对照组的体温测量值进行比较和统计分析。
采用配对样本t检验对两个时间点的体温测量值进行比较。
实验结果：根据实验数据的分析，我们发现在服用扑热息痛2小时后，实验组的平均体温显著下降，而对照组的平均体温变化不显著。
具体数值如下：实验组：- 测量前30分钟平均体温：36.8- 服药后2小时平均体温：36.2对照组：- 测量前30分钟平均体温：36.7- 服药后2小时平均体温：36.6结果分析：经过统计学分析，实验组的服药后体温明显下降（p < 0.05），而对照组的体温变化没有显著差异（p > 0.05）。
扑热息痛的合成工艺
5 扑热息痛的合成工艺5.1 概述解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。
此类药物种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。
它们能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。
其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。
扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。
扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已收入各国药典。
尤其是自60年代，发现非那西丁(Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。
截止到2004年，我国的扑热息痛中间体－对氨基苯酚的产量已达到3万吨以上。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。
无臭，味微苦。
在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。
熔点为168~172℃。
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。
它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司匹林差。
口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。
在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。
扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为安全。
至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。
可用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。
5.2 扑热息痛的合成路线由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚的几种合成路线。
5.2.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法较成熟，产量很大，成本低廉。
可由氯苯经硝化和水解等反应制得。
对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得扑热息痛。
此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和处理上也存在困难。
扑热息痛的合成
实验二 扑热息痛的合成(Synthesis of Paracetamol)扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。
化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又称醋氨酚(Acetaminophen)化学结构本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。
一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。
2.掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。
二 、实验原理扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得。
但醋酐的价格较贵，生产成本较高。
本实验采用冰醋酸为酰化剂。
三、实验方法O H NH CH 3O O H NH 3OO H NH 2+CH 3COOH +O H 21.主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比对氨基酚 CP 10.9g 0.1 1冰醋酸 CP d251.045 bp117-118℃ 14ml 0.24 2.42.操作100ml圆底烧瓶中加入10.9g对氨基酚，14ml冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冷水浴冷却。
将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流15min，然后逐渐升高温度，当温度计读数达到90℃左右时，支管即有液体流出。
维持温度在90℃—100℃之间反应约0．5h，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。
在搅拌下趁热将反应物倒入40ml冰水中[1]，有白色固体析出。
冷却后抽滤。
于100ml锥形瓶中加入粗品，每克粗品用5ml纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量的1％－2％活性炭和0.5g亚硫酸钠[2]，脱色lOmin，趁热过滤，冷却，析出结晶，抽滤。
干燥后得扑热息痛9-11g。
mp168℃—172℃注释[1]反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理。
故须趁热在搅动下倒入冷水中以除去过量的醋酸及未作用的对氨基酚。
扑热息痛合成新工艺
扑热息痛合成路线可以根据其功能基团——羟基和乙酰基的化学反应来区分。 不管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。 目前,广泛使用的生产工艺是将对氨基苯酚乙酰化。该工艺最大缺点是获得高 纯度对氨基苯酚原料比较困难,从而造成APAP产品杂质多、色泽差,更重要的是 杂质不易精制除去,很难大幅度提高产品纯度,阻碍了产品发展为非处方用药。
N-乙酰基-对氨基苯酚( Ⅲ)
（2）将12 g活性炭用30 mL浓盐酸浸泡,再用蒸馏 水洗至中性,过滤,将此酸处理过的活性炭、1. 0 g保 险粉、250 mL蒸馏水组成混合糊状物放置1 h后再 使用。
（3）将120 g粗品和900 mL蒸馏水加入反应瓶中,加热至80℃, 固体全溶,此时加入上述活性炭和保险粉的混合物且回流1 h,热 过滤除去活性炭,滤液冷却得白色针状结晶,过滤、烘干,得产品 108 g (精制收率为90% ) , mp. 170～172℃, IR, 1H NMR 图谱 与标准图一致,经HPLC分析有三个杂质峰,其中Ⅰ含量为0. 009%, Ⅱ含为0. 005% ,其它杂质为0. 065% , 杂质总量为0. 079% , 产品纯度为99. 92% ,产品色泽符合药典标准。
(2)以Ⅰ为原料合成Ⅲ,理想的合成方法是先进行肟化,生成42羟基 乙酰苯酮肟Ⅱ,再进行贝克曼重排[ 3 ] ,反应体系pH值超过7时, 反应产物Ⅱ与原料Ⅰ将会发生缩合反应生成副产物。为了抑制 副反应,我们加入碱量略低于理论所需量,使体系形成pH缓冲液, 保持pH 3～7范围。
肟化反应在水介质中进行,而贝克曼重排反应必须是无 水介质。我们选取乙酸乙酯作为肟化物提取剂和重排反 应的反应溶剂,效果理想,选用氯化亚砜为重排催化剂[ 4 ] 。 原料易得、价廉, 操作方便。Ⅱ的转化率可达100% ,向 反应体系中添加少量碘化钾,有效抑制了氯化副反应,提高 了产品纯度。
扑热息痛(对乙酰氨基酚)的制备
8.4 mL醋酸 5g对氨基苯酚
五、实验步骤
2、加热回流
油浴加热，控制温度低于110℃，反 应1 h，反应过程中用薄层硅胶板对 反应进行监测。（展开剂：石油醚: 乙酸乙酯:乙酸 = 3:6:1）
原标反
CaCl2颗粒
. .. .
原标反
五、实验步骤
3、减压蒸去醋酸
TLC显示原料反应完后，将反 应液稍冷却之后，将回流装置改换 为减压蒸馏装置。（减压蒸馏温度 要尽量低）
醋酐 醋酸
C4H6O3 C2H4O2
102.09 60.05
对乙酰氨基酚 C8H9NO2 151.16
无色液体 无色液体 白色结晶
密度 1.29 1.085
1.049
1.293
熔点℃ 沸点℃ CAS号
183~184
-
123-30-8
-73.1
16.6
168~170
139.55
118.1
-
108-24-7
再接抽真空装置，否则反应液易暴沸。 4. 使用温度计一定要小心！严禁向水槽倾倒有机溶剂或酸碱
废液。
七、思考题
提问 1、试比较水杨酸和对氨基苯酚酰化反应的难易程度，
为什么？
谢谢Leabharlann 64-19-7103-90-2
四、实验仪剂及装置
CaCl2颗粒
带有干燥管的 回流装置
抽真空
减压蒸馏装置
抽滤装置
四、实验仪剂及装置
减压毛细管
接减压装置
五、实验步骤
1、加料
5.8 mL醋酐
在25mL茄形瓶中加入5g对氨基
苯酚和8.4 mL醋酸，充分搅拌均 匀，在搅拌下加入5.8mL醋 酐，装上冷凝管和干燥管。
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一、简单了解扑热息痛：
扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。
无臭，味微苦。
在热水或乙醇中易溶，在
丙酮中溶解，在水中微溶。
熔点为168~172℃。
二、流程简介：
三、第一步：苯酚亚硝化法
苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。
此法较成熟；收率为80~85%。
•第二步：对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息痛。
可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全，提高收率。
配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。
操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度
•为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量<
2.5%时，加入
•稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。
搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。
将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。
•滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱
•水，干燥得扑热息痛成品。
滤液经浓缩、结晶，离心后再精制
•
•四、总结及注意事项：由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。
生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰
•醋酸回流去水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。
通过测定对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控
•制反应终点。
•另外，酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。
也可利用三元
•共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。
•
•此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二羟基二苯胺。
•副反应化学式如下图。