长春西汀注射液处方及工艺研究_王彦君

并通过加速实验（30℃ ±2℃、RH 65%±5%）考察长春西汀注射液的稳定性。结果：该品在加速条件下（30℃ ±2℃、
RH 65%±5%），6 个月的自制样品与 0 d 的自制样品比较、与匈牙利吉瑞制药有限公司生产的长春西汀注射液比较，
pH 值、有关物质、含量均无明显变化。结论：长春西汀注射液的处方和工艺可行，质量稳定。
用 0.1% 焦亚硫酸钠做抗氧剂。
（2）协同抗氧剂的考察：由抗氧剂的筛选可知，
加入抗氧剂的样品在放置过程中颜色有所加深，所
以考虑加入协同抗氧剂进行处方筛选考察。根据注
射剂的辅料应用原则及相关文献资料，实验选择不
同用量的维生素 C 做为协同抗氧剂进行考察，结果
见表 3。
表 3 不同用量的维生素 C 对注射液的影响
目前长春西汀注射液的研制开发受工艺和原 料药自身性质的影响，制备注射液后常出现颜色变 黄、含量降低和有关物质超限等一系列问题。为了 保证研制开发的产品在临床上具有安全可靠的性 质，又要保证制剂使用方便、质量稳定，所以我们对 长春西汀注射液处方和工艺进行优化，以克服现有 制剂开发中出现的问题和缺陷。 1 仪器与试剂 1.1 仪器
长春西汀不溶于水，考虑选用助溶剂增加溶解 性。助溶剂有酒石酸、柠檬酸、乳酸、山梨酸及盐酸。 因有文献报道枸橼酸有抗凝血作用 [2-3]，因此不考虑 选用；乳酸易引起糖尿病人乳酸酸性中毒，从而引 发并发症，也不可选用；而山梨酸为抑菌剂，注射剂 中不可加入。因此实验考察酒石酸、盐酸的助溶作 用。
（1）酒石酸：精密称量酒石酸 50 mg，加入到 20 mL 水中使成 2.5 mg/mL 酒石酸溶液，再精密称量 长春西汀 0.254 4 g，加到上述酒石酸溶液中，发现长 春西汀未全部溶解。后又继续补加酒石酸直到长春 西汀全部溶解，此时的酒石酸用量为 300 mg（浓度 为 15 mg/mL）。作为辅料，用量已经是主药量的 1.2 倍，从注射剂辅料安全性来说，辅料用量超过主药用 量会引发安全隐患。同时考察了药液的物理稳定性， 将浓度为 15 mg/mL 的酒石酸水溶液溶解的长春西 汀放入低温冰箱，4 ℃下放置 10 d，结果显示药液中 有大量晶体析出，综合考虑，不采用酒石酸作为助溶 剂。
关键词：长春西汀；注射液；处方；工艺
中图分类号：R284
文献标志码：A 文章编号：1673-842X ( 2015) 01- 0071- 0 4
Study on Formulation and Preparation Technique of Vinpocetine Injection
WANG Yanjun，LIU Jia，CHEN Yaqin，LENG Di （Northeast Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Shenyang 110027，Liaoning，China）
Vol. 17 No. 1 Jan .，2015
DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2015.01.025
长春西汀注射液处方及工艺研究
王彦君，刘佳，陈雅琴，冷迪
（东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027）
摘 要：目的：确定长春西汀注射液的处方及制备工艺。方法：选用适宜的助溶剂、抗氧剂，对处方进行筛选，
2.2.2 抗氧剂、协同抗氧剂的筛选及用量
（1）抗氧剂的筛选：长春西汀注射液的 pH 值范 围在 3.0~4.0，显弱酸性，用于弱酸性药液中的抗氧 剂有亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠。现对两种抗氧剂 进行筛选，分别制备含有两种不同抗氧剂的样品，
于光照条件下考察 10 d，结果见表 2（灭菌条件均
为 121 ℃、15 min）。 表 2 抗氧剂对注射液的影响
②用量和物理稳定性的考察：实验选用浓度 0.1 mol/L 盐酸 5~15 mL 作为助溶剂，分别考察 0.25 g 长春西汀在不同体积的 0.1 mol/L 盐酸溶液中的溶解 情况，结果见表 1。
结果表明，长春西汀在大于 10 mL 的 0.1 mol/L 盐酸溶液中溶解良好，考察溶液在 4 ℃放置 10 d 的稳定性，结果溶液澄明，无结晶析出。根据参照 《药用辅料手册》记载，盐酸属于 GRAS 类的安全 化合物，在 FDA 的《非活性组分指南》中收载（用
根据临床应用，长春西汀以静脉给药为主， 使用量一般为首次 20 mg/d，以后可根据病情增 至 30 mg/d。匈牙利吉瑞（Gedeon Richter）药物公司 为长春西汀注射液的原研厂家，其长春西汀注射液 开文通（CAVINTON®）的规格为 2 mL：10 mg。此外，
收稿日期：2014-05-05 作者简介：王彦君（1980-），女，吉林和龙人，工程师，硕士，研究方向：药物制剂相关工作。
Key words：vinpocetine；injection；formulation；technique
长 春 西 汀（Vinpocetine）是 从 夹 竹 桃 科 小 蔓 长 春 花 中 萃 取 得 到 的 一 种 天 然 药 物，属 于 吲 哚 类生物碱，长期以来广泛用于缺血性脑血管疾病 的治疗和预防。长春西汀首先由匈牙利 Gedeon Richter 公司开发成功，后授权世界上多家制药公 司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、 缺血性脑血管疾病、卒中后遗症以及高血压、冠 心病的高黏血症有效，而且对研究脑血管疾病的 生理也有重要价值 [1]。随着我国人口老龄化的增 加，心脑血管疾病也日益剧增，由于长春西汀对 心脑血管疾病具有良好的临床疗效，应用范围也 日益广泛。
71
辽宁中医药大学学报
17 卷
国家食品药品监督管理局批准生产的长春西汀注射 液规格一般为2 mL：10 mg、2 mL：20 mg、5 mL：30 mg。
参考原研厂家产品规格及临床应用情况，以及 安全方便用药原则，确定长春西汀注射液的规格为 2 mL：20 mg。 2.2 处方和工艺的筛选 2.2.1 助溶剂的筛选
Abstract：Objective：To stdudy the formulation and preparation technique of vinpocetine injection. Methods：The formulation of vinpocetine injection was optimized by choice of suitable agent and antioxidant and the stability of vinpocetine injection was observed by accelerated test（30℃ ±2℃，RH 65%± 5%）. Results：Under accelerated test（30 ℃ ±2 ℃，RH 65%±5%），comparison between the samples of the 6 months and the Vinpocetine Injection（Gedeon Richter Plc）with the primary sample found its pH valve，related materials and the content were not significantly different. Conclusion：Both the formulation and preparation technique of sterilized vinpocetine injection are feasible and its quality is stable.
项目
1
2
3
4
5
长春西汀（g） 0.25
0.25
0.25
0.25 0.25
0.1 mol/L 盐 酸（Biblioteka BaiduL）
5
8
10
12.5
15
注射用水（mL） 加至 25 加至 25 加至 25 加至 25 加至 25
室温溶解情况 未完全溶解 未完全溶解 完全溶解 完全溶解 完全溶解
4 ℃ 10 d 后观察 -
- 澄明液体 澄明液体 澄明液体
网络出版时间：2015-01-04 13:20 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.13194/j.issn.1673-842x.2015.01.025.html
第 1 7 卷 第 1 期 2015 年 1 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
于肌内注射、静脉注射、皮下注射等）。在英国准
许供注射和非注射制剂使用，其用于静脉注射的 最大用量为 10%。综上所述，长春西汀在 0.1 mol/L 盐酸中溶解良好，溶液稳定性好，所用盐酸剂量为 0.225%，在常规剂量范围内。因此，选择 0.1 mol/L 盐酸做助溶剂。
表 1 长春西汀在不同体积 0.1 mol/L 盐酸溶液中的溶解情况
MSU125P-100DU 电 子 天 平（赛 多 利 斯 公 司）、 CPA2P 电子天平（赛多利斯公司）、Agilent 1200 高效 液相色谱仪（安捷伦公司）、L-2130 泵（日立公司）、 L-2400 检测器（日立公司）、Lambda35 紫外 - 可见分
光光度计（珀金 - 埃尔默公司）。 1.2 试剂
项目
0d
颜色
几乎无色
pH 值
3.32
长春胺乙酯（%） 0.4
阿朴长春胺（%） 未检出
甲氧基长春西汀（%） 未检出
二氢长春西汀（%） 未检出
单个未知杂质（%） 0.02
项目
1
2
3
4
5
亚硫酸氢钠
（%，g/mL） 0d 5d 10 d
焦亚硫酸钠
（%，g/mL） 0d 5d 10 d
0
几乎无色 黄色 深黄
0
几乎无色 黄色 深黄
0.02
几乎无色 黄色 深黄
0.02
几乎无色 微黄 深黄
0.05
几乎无色 微黄 黄色
0.05
几乎无色 微黄 黄色
0.1
几乎无色 微黄 黄色
0.1
几乎无色 微黄 微黄
0.15
几乎无色 微黄 微黄
0.15
几乎无色 微黄 微黄
由表 2 可见，同等用量下，焦亚硫酸钠的抗氧化
效果要优于亚硫酸氢钠。参照《药用辅料手册》记
载，焦亚硫酸钠在口服、注射液和局部用制剂中作为
抗氧剂，使用浓度为 0.01%~1.0%（W/V），本研究所
用剂量为 0.1%，在常规剂量范围内。因此，最终选
（2）盐 酸：① 盐 酸 浓 度 的 考 察：实 验 选 用 浓 度为 0.1、0.2、0.5、1.0 mol/L 的盐酸 10 mL 作为助溶 剂，分别考察 0.25 g 长春西汀在不同浓度盐酸溶液 中的溶解情况，试验结果表明，0.25 g 长春西汀在 0.1~1.0 mol/L 的盐酸溶液中均有较好的溶解性，根 据助溶剂尽量选择低浓度的原则，选用 0.1 mol/L 的 盐酸溶液做为助溶剂进一步考察 0.1 mol/L 盐酸溶液 的用量及稳定性。
长 春 西 汀（东 北 制 药 集 团 股 份 有 限 公 司，批 号：0161003003）、长 春 西 汀 对 照 品（中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院，批 号：100947-200701）、长 春 胺 乙 酯 （European Pharmacopoeia Reference Standard，批 号： Y0000590）、阿 朴 长 春 胺（European Pharmacopoeia Reference Standard， 批 号：Y0000591）、 甲 氧 基 长 春 西 汀（European Pharmacopoeia Reference Standard，批 号：Y0000790）、二 氢 长 春 西 汀 （European Pharmacopoeia Reference Standard，批 号： Y0000760）、长春西汀注射液（匈牙利吉瑞制药有限 公司，规格：2 mL：10 mg，批号：A9A017B）、维生素 C （东北制药集团股份有限公司）、焦亚硫酸钠（湖南尔 康制药股份有限公司）、DL- 酒石酸（湖南尔康制药 股份有限公司）、氢氧化钠（湖南尔康制药股份有限 公司）、活性炭（上海活性炭厂），其他试剂均为分析 纯。 2 方法与结果 2.1 处方规格的确定