注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(PPT 45张)
注射剂制备工艺操作PPT文档93页
第二节 安瓿洗涤操作
三、实训设备
QXC12/1-20安瓿超声波清洗机、SGZ420/20型远红外 加热杀菌干燥机
四、实训内容
（一）岗位职责及岗位操作法 1. 洗瓶岗位职责 （1）严格执行《洗瓶岗位操作法》、《QXC12/1-20 安瓿超声波清洗机标准操作规程》、《SGZ420/20型远红 外加热杀菌干燥机操作规程》。 （2）负责洗瓶所用设备的安全使用及日常保养、防 止事故发生。
第二节 安瓿洗涤操作
③ 打开新鲜水控制阀门，按压力表上显示的数值将压力 调至0.15MPa（注：压力值要在主机启动后才显示）；
④ 启动“加温”按钮，直至水温升高到60±2℃； ⑤ 关闭喷淋槽，启动“水泵启动”按钮，同时将循环过 滤器罩泵内空气排尽； ⑥ 开循环水控制阀门，将压力表上的数值调至0.2MPa； ⑦ 开喷淋水控制阀，将压力表上的数值调至0.06MPa；
第二节 安瓿洗涤操作
（二）生产工艺管理要点 1．洗瓶操作室洁净度按10万级要求，灭菌后安瓿在1 万级洁净度下保存； 2．洗瓶机使用后应保持干燥、避免生锈； 3．洗瓶过程中应经常检查洗涤质量。 （三）质量控制关键点 1．外观检查 2．洁净度检查
第二节 安瓿洗涤操作
（四）设备操作规程 1. QXC12/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规程 （1）开机前的准备工作 ① 检查主机、水泵电机电源是否正常，超声波发生 器是否完好，整机外罩是否罩好； ② 检查各润滑点的润滑状况； ③ 检查水路连接部位有无泄露，过滤器罩是否紧牢， 水阀开关是否灵活、可靠； ④ 检查各仪器仪表是否显示正常，各控制点是否可 靠； ⑤ 检查外加水和压缩空气是否正常；
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
注射剂制备工艺及常见问题的解决办法PPT参考幻灯片52页PPT
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、
注射剂PPT精品医学课件
取、纯化制成注射剂后，残留在
注射剂中可能含有并需要控制的
物质。
14
蛋白质、鞣质、树脂、
草酸盐、钾离子、pH值
15
（1） 蛋白质
生产过程中如未能将蛋白质除
尽，可能影响注射剂的稳定性、澄 明度，还可能在注入人体后引起过
敏反应。
16
蛋白质检查方法
（比浊法）
取注射液1ml，加新配制的30%磺基 水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不
药材、有效部位或中间体、注
射制剂的指纹图谱。 现已用于中药注射剂的质量控制
36
中药指纹图谱
中药化学指纹图谱
中药材、中药注射剂经适当处理 后，采用一定的分析手段、得到的能
够标示该中药材、注射剂特性的色谱
或光谱图。
《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》
1999.4
37
*中药指纹图谱是一种综合的、可量化的鉴定
40
2. 指纹图谱及技术参数
*指纹图谱记录时间与范围
*共有指纹峰的标定
*共有指纹峰面积的比值
*非共有峰面积
*中药材、有效部位、中间体和注射液指
纹图谱的相关性
41
中药注射液中若含有遇酸能产生沉淀 的成分如黄芩苷、蒽醌类等成分，做 蛋白质检查时，可用
A 30%磺基水杨酸试液 B 硫代乙酰胺溶液 C 四苯硼钠溶液 D 鞣酸 E 氯化鈣试液
27
注射剂一般检查项目
1. 装量
2. 装量差异
3. 可见异物（澄明度）
4. 不溶性微粒 5. 有关物质 6. 无菌 7. 热原或细菌则
（三）注射剂的安全性检查 热原检查、刺激性检查、
过敏试验、溶血与凝聚试验、
异常毒性、降压物质
第二章-注射剂PPT课件【可编辑全文】
23.10.2024
.
1
注射剂
❖ 概述 ❖ 溶剂 ❖ 热原 ❖ 制备 ❖ 输液 ❖ 注射用无菌粉末
23.10.2024
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2
第一节 概述
定义与分类
❖ 定义：注射剂（inject）系指由药物制 成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、 混悬液，以及供临床前配成溶液或混悬 液使用的无菌粉末或浓缩液。
第二节 注射剂的溶剂
❖ 离子交换法 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生---强酸、 碱
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13
第二节 注射剂的溶剂
❖ 电渗析法 ❖ 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万
•cm
浓水区 阳
淡水区
阴 浓水区
阴
+离
极
+ —
+ —
子 膜
离
— 子—
+
膜 ——
阳 极
++
23.10.2024
23.10.2024
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54
第六节 注射用无菌粉末
冷冻干燥原理
在4.6mmHg下，0℃时水的冰、水、气三相共存。 当温度与压力低于该三相点时，水的物理状态 只有冰和气，固态的冰可不经液相直接变为水 蒸气（即升华过程）
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55
第六节 注射用无菌粉末
注射用冷冻干燥制品的优点：
❖ 1、避免药物热分解 ❖ 2、产品质地疏松 ❖ 3、含水量低，减少药物水解 ❖ 4、污染少 ❖ 5、剂量准确
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.
3
第一节 概述
❖ 分类（分散系统）
溶液型注射剂 混悬液型注射剂 乳浊液型注射剂 注射用灭菌粉末（粉针）
制剂处方工艺案例分析及技术要求ppt课件
不足
建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！
7
案例分析与技术要求 —3.2.P.2
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料
药 原辅料相容性 分析与生产及制剂
性能相关的关键理化 特性及其控制
3.2.P.2.1.2 辅料 种类/用量选择依据
3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和固化了 系统的药品质量控制理念
药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
3.2.P.4
生产/过程控制
3.2.P.3
终产品控制
3.2.P.5
工艺参数 3.2.P.3.2
4
环境控制
过程检测 3.2.P.3.4
中间体控制
3.溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成份
用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。
6
案例点评 （P3） 标明辅料种类、作用、执行标准 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失 说明包装材料及容器
保证：质量等同 + 生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性
11
产品属性
耐信
目标
剂型
注射用无菌粉末（冻干）
相同
性状
白色/类白色冻干块状物或粉末 相同
规格
20mg、40mg
相同
给药方式 静脉注射或静脉滴注
相同
处方组成 依地酸二钠1.5mg，NaOH适量 辅料种类用量同原研
pH 有关物质
中药注射剂改变剂型、仿制、补充申请等幻灯片
补充申请的根本技术要求
增加适应症
✓ 临床治疗需要
解决口服等其他非注射给药途径不能 有效发挥作用的适应症
22
补充申请的根本技术要求
增加适应症
✓ 说明拟增加适应症的临床或试验 依据
非临床药效学试验应与口服给药途径进行比 较，并与已上市相同适应症的阳性药比较， 以说明采用注射给药途径用于该新增适应症 的必要性
中药注射剂改变剂型、仿 制、补充申请等幻灯片
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基本内容
仿制药的根本技术要求 改变给药途径的根本技术要求 改变剂型的根本技术要求 补充申请的根本技术要求
2
仿制药的根本技术要求
立题依据 药学方面 药理毒理方面 临床方面
✓ 如变更后采用无药用标准且未曾在注射给药途 径使用过的新的辅料，则该辅料应同时按新辅 料进行申报，并提供相关的研究资料。31Biblioteka 329药学方面
稳定性 参照《中药、天然药物稳定性研究 技术指导原则》的要求。仿制药的 稳定性应不低于已上市同品种。
10
药理毒理方面
结构明确的成 份占总固体90%
以上
结构明确的成 份占总固体90%
以下
✓过敏性 ✓溶血性 ✓刺激性
✓一般药理学 ✓急性毒性 ✓长期毒性 ✓过敏性 ✓溶血性 ✓刺激性
11
临床方面
• 一般应进行I、II、III期临床试验，以充分观 察人体安全性和疗效。
• 如不增加用量、不延长疗程、不改变用药人 群，可仅进行II、III期临床试验。
• 如增加用量或延长疗程等，还应进行Ⅳ期临 床研究。
25
补充申请的根本技术要求
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风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更 辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更 注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更 Ⅱ类变更 Ⅰ类变更
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究： 采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。 常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
具体技术要求及案例分析
存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
具体技术要求及案例分析
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估
审评情况：
相关研究工作不完善，审评通过率较低
风险分析及总体研究思路
风险分析：
制剂的特点 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 申请人相关的生产经验和质控经验
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求 严格
（国家局[2008]7号文）
EMA关于变更的指导原则
电子刊物
......
三、具体技术要求及案例分析
处方变更 灭菌工艺以外的生产 工艺变更 灭菌工艺变更 关联变更
处方研究 工艺研究 灭菌工艺研究 质量研究 稳定性研究 局部安全性研究 临床研究
具体技术要求及案例分析
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。 （5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺 （6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。 （7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。
具体技术要求及案例分析
案例二：XXX注射液 变更内容：处方中增加抗氧剂 变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近 质量标准控制限度 研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢 钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质 量标准中有关物质检查方法对变更前后样 品进行检测和稳定性研究，显示变更后样 品的杂质水平有所降低。
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题 --处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响 --变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
具体技术要求及案例分析
1、处方筛选研究：
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如
溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
具体技术要求及案例分析
2、辅料：
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应 尽可能少 应尽可能采用常用的注射用辅料 应采用符合注射要求的辅料 关注主辅料相容性 重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显 著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后 的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证）， 变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、 内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
注射剂处方工艺变更的技术要求 及案例分析
主讲人：丰梅君 日期：
前言
风险分析及总体研究思路
具体技术要求及案例分析
小结
前言
申报情况：
申报量大 变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
具体技术要求及案例分析
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
原处方 XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至 12.0ml
新处方 300.00m g
作用
300.00m g
77.00mg
pH调节剂，增溶剂 95.00mg 12.0ml pH调节剂，增大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
具体技术要求及案例分析
研究工作：
（1）文献调研： 同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息 （2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。