注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(PPT 45张)

（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显 著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后 的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证）， 变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、 内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题 --处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响 --变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
具体技术要求及案例分析
Hale Waihona Puke Baidu
存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
具体技术要求及案例分析
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。 （5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺 （6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。 （7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。
具体技术要求及案例分析
案例二：XXX注射液 变更内容：处方中增加抗氧剂 变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近 质量标准控制限度 研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢 钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质 量标准中有关物质检查方法对变更前后样 品进行检测和稳定性研究，显示变更后样 品的杂质水平有所降低。
具体技术要求及案例分析
1、处方筛选研究：
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如
溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
具体技术要求及案例分析
2、辅料：
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应 尽可能少 应尽可能采用常用的注射用辅料 应采用符合注射要求的辅料 关注主辅料相容性 重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究： 采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。 常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
审评情况：
相关研究工作不完善，审评通过率较低
风险分析及总体研究思路
风险分析：
制剂的特点 变更的具体情况 变更对药品的影响程度 申请人相关的生产经验和质控经验
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求 严格
具体技术要求及案例分析
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
原处方 XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至 12.0ml
新处方 300.00m g
作用
300.00m g
77.00mg
pH调节剂，增溶剂 95.00mg 12.0ml pH调节剂，增溶剂
变更原因：临床使用时血管刺激性较大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
（国家局[2008]7号文）
EMA关于变更的指导原则
电子刊物
......
三、具体技术要求及案例分析
处方变更 灭菌工艺以外的生产 工艺变更 灭菌工艺变更 关联变更
处方研究 工艺研究 灭菌工艺研究 质量研究 稳定性研究 局部安全性研究 临床研究
具体技术要求及案例分析
具体技术要求及案例分析
研究工作：
（1）文献调研： 同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息 （2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
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风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估
注射剂处方工艺变更的技术要求 及案例分析
主讲人：丰梅君 日期：
前言
风险分析及总体研究思路
具体技术要求及案例分析
小结
前言
申报情况：
申报量大 变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更 辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更 注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更 Ⅱ类变更 Ⅰ类变更