注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件.pptx
注射剂制备工艺操作PPT文档93页
第二节 安瓿洗涤操作
三、实训设备
QXC12/1-20安瓿超声波清洗机、SGZ420/20型远红外 加热杀菌干燥机
四、实训内容
（一）岗位职责及岗位操作法 1. 洗瓶岗位职责 （1）严格执行《洗瓶岗位操作法》、《QXC12/1-20 安瓿超声波清洗机标准操作规程》、《SGZ420/20型远红 外加热杀菌干燥机操作规程》。 （2）负责洗瓶所用设备的安全使用及日常保养、防 止事故发生。
第二节 安瓿洗涤操作
③ 打开新鲜水控制阀门，按压力表上显示的数值将压力 调至0.15MPa（注：压力值要在主机启动后才显示）；
④ 启动“加温”按钮，直至水温升高到60±2℃； ⑤ 关闭喷淋槽，启动“水泵启动”按钮，同时将循环过 滤器罩泵内空气排尽； ⑥ 开循环水控制阀门，将压力表上的数值调至0.2MPa； ⑦ 开喷淋水控制阀，将压力表上的数值调至0.06MPa；
第二节 安瓿洗涤操作
（二）生产工艺管理要点 1．洗瓶操作室洁净度按10万级要求，灭菌后安瓿在1 万级洁净度下保存； 2．洗瓶机使用后应保持干燥、避免生锈； 3．洗瓶过程中应经常检查洗涤质量。 （三）质量控制关键点 1．外观检查 2．洁净度检查
第二节 安瓿洗涤操作
（四）设备操作规程 1. QXC12/1-20安瓿超声波清洗机标准操作规程 （1）开机前的准备工作 ① 检查主机、水泵电机电源是否正常，超声波发生 器是否完好，整机外罩是否罩好； ② 检查各润滑点的润滑状况； ③ 检查水路连接部位有无泄露，过滤器罩是否紧牢， 水阀开关是否灵活、可靠； ④ 检查各仪器仪表是否显示正常，各控制点是否可 靠； ⑤ 检查外加水和压缩空气是否正常；
注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(PPT 45张)
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更 辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更 注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更 Ⅱ类变更 Ⅰ类变更
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究： 采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。 常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
具体技术要求及案例分析
存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
具体技术要求及案例分析
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
注射剂制备工艺及常见问题的解决办法PPT参考幻灯片52页PPT
1、合法而稳定的权力在使用得当时很 少遇到 抵抗。 ——塞 ·约翰 逊 2、权力会使人渐渐失去温厚善良的美 德。— —伯克
3、最大限度地行使权力总是令人反感 ；权力 不易确 定之处 始终存 在着危 险。— —塞·约翰逊 4、权力会奴化一切。——塔西佗
5、虽然权力是一头固执的熊，可是金 子可以 拉着它 的鼻子 走。— —莎士 比
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、
《注射剂的制备》PPT课件
115℃30min灭菌。
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌 完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 闭色水阀→放开气阀抽回色水。
灭菌后，趁热立即于灭菌锅 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 压力收缩，颜色水即从漏气的 毛细孔进入而被检出。
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19
三、注射剂的质量检查
精选课件ppt
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四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
【处方】 维生素C EDTA-2Na 碳酸氢钠 亚硫酸钠 注射用水
加至
104g 0.05g 49.0g 2.0g 1000ml
(主药) (络合剂) (pH碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠 →维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤 →通二氧化碳灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成 品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％ 实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
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3
（二）注射容器的处理
1.安瓿的种类和式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易 折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂， 中间用特制的隔膜分开。
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4
2.安瓿的质量要求
①应无色透明； ②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
注射剂PPT精品医学课件
取、纯化制成注射剂后，残留在
注射剂中可能含有并需要控制的
物质。
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蛋白质、鞣质、树脂、
草酸盐、钾离子、pH值
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（1） 蛋白质
生产过程中如未能将蛋白质除
尽，可能影响注射剂的稳定性、澄 明度，还可能在注入人体后引起过
敏反应。
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蛋白质检查方法
（比浊法）
取注射液1ml，加新配制的30%磺基 水杨酸试液1ml，混合，放置5分钟，不
药材、有效部位或中间体、注
射制剂的指纹图谱。 现已用于中药注射剂的质量控制
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中药指纹图谱
中药化学指纹图谱
中药材、中药注射剂经适当处理 后，采用一定的分析手段、得到的能
够标示该中药材、注射剂特性的色谱
或光谱图。
《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》
1999.4
37
*中药指纹图谱是一种综合的、可量化的鉴定
40
2. 指纹图谱及技术参数
*指纹图谱记录时间与范围
*共有指纹峰的标定
*共有指纹峰面积的比值
*非共有峰面积
*中药材、有效部位、中间体和注射液指
纹图谱的相关性
41
中药注射液中若含有遇酸能产生沉淀 的成分如黄芩苷、蒽醌类等成分，做 蛋白质检查时，可用
A 30%磺基水杨酸试液 B 硫代乙酰胺溶液 C 四苯硼钠溶液 D 鞣酸 E 氯化鈣试液
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注射剂一般检查项目
1. 装量
2. 装量差异
3. 可见异物（澄明度）
4. 不溶性微粒 5. 有关物质 6. 无菌 7. 热原或细菌则
（三）注射剂的安全性检查 热原检查、刺激性检查、
过敏试验、溶血与凝聚试验、
异常毒性、降压物质
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
生物制药与研究2018·11176Chenmical Intermediate当代化工研究化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析＊黄波 刘淑敏 梅海玲 赵雪花（南京天朗制药有限公司研发部 江苏 211200）摘要：目的：研究化学药品制剂处方工艺变更技术要求及案例分析。
方法：试验组采用制剂处方变更，参照组在试验组的基础上采用制剂生产工艺变更，两组对比分析。
结果：试验组研究符合度显著高于参照组研究符合度；试验组对两种不同处方变更研究程度高于参照组；试验组在工艺变更的研究与验证强弱高低情况优于参照组。
结论：研究结果不能支持制剂生产工艺变更的合理性，所以，不能批准制剂生产工艺变更。
关键词：化学药品制剂处方；制剂生产工艺；变更；技术要求；案例分析中图分类号：R 文献标识码：ATechnical Requirements and Case Analysis of Prescription Process Change Research ofChemical Drug PreparationHuang Bo, Liu Shumin, Mei Hailing, Zhao Xuehua(Research and Development Department of Nanjing Tianlang Pharmaceutical CO., LTD., Jiangsu, 211200)Abstract ：Objective: To study the technical requirements and case analysis of the prescription process change of chemical drugpreparation. Methods: The formulation of prescription was changed in the experimental group, and for the reference group, the production process was changed on the basis of the experimental groups, and the two groups were compared and analyzed. Results: The research conformity of the experimental group was significantly higher than that of the reference group, and the degree of research of two different prescriptions for the experimental groups was higher than that of the reference group. For the research and validation of process change, the experimental group is superior to the reference group. Conclusion: The research results can’t support the rationality of the preparation production process change, therefore, the preparation production process change can’t be approved.Key words ：prescription of chemical preparation ；preparation process ；change ；technical requirements ；case analysis药品变更要保证药品的安全性和有效性，化学药品制剂处方变更以及制剂生产工艺变更在研究技术要求上都要符合相关的法律法规，还要符合临床要求。
注射剂PPT课件全篇
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成 第二节 热原 第三节 灭菌 第四节 注射剂的制备 第五节 输 液 第六节 中药注射剂 第七节 注射用无菌粉末 第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂的定义 注射剂的分类 注射剂的特点
注射剂（injection）是指药物与适 宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的 溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或 稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无 菌制剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
➢化学灭菌法
1. 气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2. 药液灭菌法 常用灭菌药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用灭菌参数
1．D值
lg
Nt
lg
N
kt 2.303
D 2.303
t
k lg N 0 lg Nt
意义：一定温度下将微生物杀灭90％（即使之下降一个对 数单位）所需时间。 D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抑菌剂
类型 酚类 醇类 羟苯酯类
常用抑菌剂
苯酚 甲酚 苯甲醇 三氯叔丁醇 羟苯甲酯 羟苯乙酯 羟苯丁酯
常用浓度（％）
0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015
应用范围 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液
• 溶液型注射剂 • 乳剂型注射剂 • 混悬型注射剂 • 注射用无菌粉末
优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥 全身或局部定位作用；适用于不宜口服药 物和不能口服的病人 缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机 体适应性差；成本较高
制剂处方工艺变更研究思路PPT81页
6、纪律是自由的第一条件。——黑格 尔 7、纪律是集体的面貌，集体的声音， 集体的 动作， 集体的 表情， 集体的 信念。 ——马 卡连柯
8、我们现在必须完全保持党的纪律， 否则一 切都会 陷入污 泥中。 ——马 克思 9、学校没有纪律便如磨坊没有水。— —夸美 纽斯
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 —有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
中药注射剂改变剂型、仿制、补充申请等幻灯片
补充申请的根本技术要求
增加适应症
✓ 临床治疗需要
解决口服等其他非注射给药途径不能 有效发挥作用的适应症
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补充申请的根本技术要求
增加适应症
✓ 说明拟增加适应症的临床或试验 依据
非临床药效学试验应与口服给药途径进行比 较，并与已上市相同适应症的阳性药比较， 以说明采用注射给药途径用于该新增适应症 的必要性
中药注射剂改变剂型、仿 制、补充申请等幻灯片
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基本内容
仿制药的根本技术要求 改变给药途径的根本技术要求 改变剂型的根本技术要求 补充申请的根本技术要求
2
仿制药的根本技术要求
立题依据 药学方面 药理毒理方面 临床方面
✓ 如变更后采用无药用标准且未曾在注射给药途 径使用过的新的辅料，则该辅料应同时按新辅 料进行申报，并提供相关的研究资料。31Biblioteka 329药学方面
稳定性 参照《中药、天然药物稳定性研究 技术指导原则》的要求。仿制药的 稳定性应不低于已上市同品种。
10
药理毒理方面
结构明确的成 份占总固体90%
以上
结构明确的成 份占总固体90%
以下
✓过敏性 ✓溶血性 ✓刺激性
✓一般药理学 ✓急性毒性 ✓长期毒性 ✓过敏性 ✓溶血性 ✓刺激性
11
临床方面
• 一般应进行I、II、III期临床试验，以充分观 察人体安全性和疗效。
• 如不增加用量、不延长疗程、不改变用药人 群，可仅进行II、III期临床试验。
• 如增加用量或延长疗程等，还应进行Ⅳ期临 床研究。
25
补充申请的根本技术要求
制剂处方工艺案例分析及技术要求ppt课件
不足
建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！
7
案例分析与技术要求 —3.2.P.2
3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料
药 原辅料相容性 分析与生产及制剂
性能相关的关键理化 特性及其控制
3.2.P.2.1.2 辅料 种类/用量选择依据
3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处
ICH Q6、Q8、Q9、Q10
3
前言
“CTD格式申报资料撰写要求”—确立和固化了 系统的药品质量控制理念
药品质量控制体系
原辅料控制 包材控制
3.2.P.4
生产/过程控制
3.2.P.3
终产品控制
3.2.P.5
工艺参数 3.2.P.3.2
4
环境控制
过程检测 3.2.P.3.4
中间体控制
3.溶剂） 如有过量加入的情况需给予合理说明
成份
用量 过量加入 作用 执行标准
工艺中使用到并 最终去除的溶剂
附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。 说明产品所使用的包装材料及容器。
6
案例点评 （P3） 标明辅料种类、作用、执行标准 灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失 说明包装材料及容器
保证：质量等同 + 生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性
11
产品属性
耐信
目标
剂型
注射用无菌粉末（冻干）
相同
性状
白色/类白色冻干块状物或粉末 相同
规格
20mg、40mg
相同
给药方式 静脉注射或静脉滴注
相同
处方组成 依地酸二钠1.5mg，NaOH适量 辅料种类用量同原研
pH 有关物质
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1、处方筛选研究：
具体技术要求及案例分析
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如 溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
2、辅料：
具体技术要求及案例分析
案例二：XXX注射液
具体技术要求及案例分析
变更内容：处方中增加抗氧剂
变更理由：有效期内杂质增加比较明显，接近 质量标准控制限度
研究工作：选择注射剂常用的抗氧剂亚硫酸氢 钠，采用常规用量0.1%，按照已批准的质 量标准中有关物质检查方法对变更前后样 品进行检测和稳定性研究，显示变更后样 品的杂质水平有所降低。
具体技术要求及案例分析
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后
的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），
变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、
注射剂处方工艺变更的技 术要求及案例分析
主讲人：丰梅君 日期：
前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结
前言 申报情况：
➢申报量大 ➢变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
审评情况：
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应
尽可能少
应尽可能采用常用的注射用辅料
应采用符合注射要求的辅料
关注主辅料相容性
重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究：
采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。
XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至
原处方 300.00m g 77.00mg
12.0ml
新处方 300.00m g
95.00mg 12.0ml
作用
pH调节剂，增溶剂 pH调节剂，增溶剂
变更原因：临床使用时血管刺激性较大； 乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
研究工作：
具体技术要求及案例分析
相关研究工作不完善，审评通过率较低
风险分析及总体研究思路
风险分析：
➢ 制剂的特点 ➢ 变更的具体情况 ➢ 变更对药品的影响程度 ➢ 申请人相关的生产经验和质控经验
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求
0.250kg
0.15kg 8.99kg或加至 10000ml
具体技术要求及案例分析
新处方 0.250kg ---8.99kg或加至 10000ml
常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测
未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
具体技术要求及案例分析
存在问题：
具体技术要求及案例分析
未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。
未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究
未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究
未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
原处方
XXX 苯甲醇 注射用油（茶油）
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。
（5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺
（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。
（7）变更后样品的局部安全性研究： 对变更前后样品进行比较研究。
Ⅱ类变更
Ⅰ类变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
严格
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更
辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更 灭菌工艺变更
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更ห้องสมุดไป่ตู้
设计研究方案，开展一系列研究工作
对研究结果进行评估
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
风险分析及总体研究思路
（1）文献调研：
同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息
（2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
（国家局[2008]7号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ......
三、具体技术要求及案例分析
处方变更
灭菌工艺以外的生产 工艺变更
灭菌工艺变更 关联变更
➢ 处方研究 ➢ 工艺研究 ➢ 灭菌工艺研究 ➢ 质量研究 ➢ 稳定性研究 ➢ 局部安全性研究 ➢ 临床研究