药物研发与评价研讨之注射剂处方工艺变更的技术要求及

药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
2、辅料：
具体技术要求及案例分析
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应
尽可能少
应尽可能采用常用的注射用辅料
应采用符合注射要求的辅料
关注主辅料相容性
重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
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工艺变更：生产过程控制变更
生产设备变更
灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更
Ⅱ类变更
Ⅰ类变更
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
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风险分析及总体研究思路
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
（国家局[2008]7号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ......
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
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二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。
药物研发与评价研讨之 注射剂处方工艺变更的
技术要求及
2020/11/24
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
前言 申报情况：
➢申报量大 ➢变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作
对研究结果进行评估
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求
严格
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一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更
辅料种类变更
内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
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1、处方筛选研究：
具体技术要求及案例分析
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如 溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。
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三、具体技术要求及案例分析
处方变更
灭菌工艺以外的生产 工艺变更
灭菌工艺变更 关联变更
➢ 处方研究 ➢ 工艺研究 ➢ 灭菌工艺研究 ➢ 质量研究 ➢ 稳定性研究 ➢ 局部安全性研究 ➢ 临床研究
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具体技术要求及案例分析
审评情况：
相关研究工作不完善，审评通过率较低
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风险分析及总体研究思路
风险分析：
➢ 制剂的特点 ➢ 变更的具体情况 ➢ 变更对药品的影响程度 ➢ 申请人相关的生产经验和质控经验
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风险分析及总体研究思路
（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
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具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。
（5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺
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案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
具体技术要求及案例分析
XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至
原处方 300.00m g 77.00mg
12.0ml
新处方 300.00m g
95.00mg 12.0ml
作用
pH调节剂，增溶剂 pH调节剂，增溶剂
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究：
采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。
常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测
未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
•变更原因：临床使用时血管刺激性较大； •乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
研究工作：
具体技术要求及案例分析
（1）文献调研：
同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息
（2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后
的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），
变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、