慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病临床研究进展

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非酒精性脂肪性肝炎治疗研究进展

非酒精性脂肪性肝炎治疗研究进展作者：金虎,江克清,钟伏弟,何松青文章来源：中华实验外科杂志, 2021,38(10)摘要近年来，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率快速上升，已成为主要肝病之一。

由于其复杂性和异质性，至今尚无应用于临床的有效治疗药物和方法。

目前关于NASH治疗方面的研究很多，故本文对最近几年的最新治疗研究进展加以整理综述并提出NASH治疗的潜在发展方向。

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)也称代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)，是一类与超重、肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和代谢功能障碍等密切相关的复杂慢性肝病。

非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)是MAFLD的一种进展形式，其组织学特征主要是基于肝活检发现的至少5%的脂肪变性、气球样变和小叶炎症以及伴有或不伴有纤维化，这种疾病很容易进展为肝硬化、肝癌等终末期肝相关疾病，同时也增加了心血管事件的风险[1,2]。

由于疾病的复杂性，目前尚无广泛用于临床的有效治疗手段。

NASH治疗研究主要围绕减轻或逆转脂肪变性及炎症，改善纤维化来展开。

方法上，除生活方式干预外，主要是手术治疗和药物治疗。

一、生活方式干预NASH是MAFLD的一个严重阶段，改变生活方式如减肥、限制热量、调整膳食结构、加强锻炼等被认为是改善NASH的有效方法[3]。

减肥被认为是NASH治疗的第一终点。

有研究指出，1年内超过5%的减重可减轻肝脂肪变性；7%~10%的减重可降低肝酶水平，改善小叶炎症；超过10%的减重甚至可能逆转肝纤维化[4]。

2020年拉丁美洲肝脏研究协会NAFLD诊治实践指南指出：每天中等量咖啡摄入和地中海饮食有利于改善NASH[5]。

地中海饮食模式在不减肥的情况下也可减轻肝脂肪变性，在一定程度上缓解NASH[4]。

非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展

ＬＳＩＨＮＭＤＣＮＮＡＥＩＥＩＡＲＳＡＣ１Ｏ２Ｏ１１ＨＺＥＥＩＩＥＡＤＭＴＲＡＭＤＣＥＥＲＨ２０ＶＬ．１．０１００年１Ｏ期
非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展
李秀丽王蒙，
（．１赤峰学院・医学院，内蒙古赤峰０４０；２上海医药高等专科学校，２００．上海２１１）０３８
摘要：非酒精性脂肪性肝病（ＡＬ）目ＮＦＤ是前临床上最为常见的肝病之一，其病因及发病机制均复杂，胰岛素抵抗（）Ｉ、Ｒ
或 “ 重打击 ” 论认为，Ｒ导致肝脏的脂肪沉积，为死）刺激肝星状细胞（维化）上调转化生长因子（ｒｎｆ — 多理Ｉ成、纤和ｔｓｒａｏＮＦＤ发病中的首次打击；在此基础上发生的氧化应激和脂ｍｉｒｗｈｆｃｒＧＡＬ而ｎｇｏｔｔＦ—Ｂ）这些物质又可改变线粒体ＤＡ，ｇａｏＴ，Ｎ也
中图分类号：５５Ｒ７
文献标识码：Ｂ
文章编号：０８００（００ｌ．６７（１０－８５２１）０２４＿１）
非酒精性脂肪肝病（ｏ — ａｏｏｉｆｔｌｅｉａｅ当Ｔｎｎｌｈｌａｙｉｒｄｓｓ，ｃｃｔｖｅＧ的形成超过其输出以及ＶＤＬＬ的合成障碍时，就会影响ＴＧＮＦＤ是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪性变和脂肪贮积转运出肝，Ｇ便蓄积在肝内’ ，ＡＬ）Ｔ形成脂肪肝。脂肪储存过多的肝为特征的临床病理综合症。病程包括单纯性脂肪肝、肪性肝炎脏，脂血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，细胞表面胰岛素肝从而使肝细胞对胰岛素的敏感和脂肪性肝纤维化，后可能演变成肝硬化和肝癌。随着社会经受体数目减少且出现受体缺陷，最

恩替卡韦治疗单纯慢性乙型肝炎和合并非酒精性脂肪性肝病患者的效果比较论文

治疗２４周
治疗４８周
治疗９６周
ＨＢｅＡｇ血清学转换
治疗４８周
治疗９６周
ＣＨＢ合并ＮＡＦＬＤ
６１
２０（３２．８）
３２（５２．５）
３８（６２．３）
５０（８２．０）
１３（２１．３）
１８（２９．５）
单纯ＣＨＢ
６４
３３（５１．６）
４１（６４．１）
随着生活水平的提高，饮食结构和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）的发病率呈上升趋势，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病［１］。目前，ＣＨＢ合并ＮＡＦＬＤ的患者不断增多，给临床诊断、治疗带来新的挑战。本研究通过回顾性分析比较单纯ＣＨＢ患者和ＣＨＢ合并ＮＡＦＬＤ患者的抗病毒治疗效果，并探究其与胰岛素抵抗的相关性。
单纯ＣＨＢ
２．０７ ± １．９８９．０３ ± ７．３６４．８９ ± ０．８０１．３３ ± ０．６４３．７２ ± ０．９７１．０７ ± ０．３５２．１６ ± ０．６８
统计值
ｔ＝３．６０
ｔ＝３．８４
ｔ＝１．５２
ｔ＝３．２９
ｔ＝０．３１
ｔ＝０．５７＞０．０５
ＨＢＶＤＮＡ（ｌｇ拷贝／ｍＬ）
６．２４ ± ０．７８６．２０ ± ０．６４
ｔ＝０．３１＞０．０５
ＨＢＶ基因型Ｂ型（例）Ｃ型（例）
３８
２３
４２
２２
χ２＝０．１５＞０．０５
组别

非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展

- 193 -评价[J].中医杂志，2010，51（6）：500-505.[21]李洋，李瑞.李瑞教授针灸治疗情志病学术思想及临床应用[J].上海针灸杂志，2017，36（4）：371-373.[22]邵金华，李岩，王垂杰.从情志致病探析脾胃病的防治[J].中国中医药现代远程教育，2021，19（1）：68-70.[23]陈白，曹丽萍，修春英，等.针刺疗法治疗轻中度抑郁症60例[J].亚太传统医药，2020，16（11）：123-125.[24]张鹤腾.郁三针为主治疗抑郁症的临床研究[D].广州：广州中医药大学，2013.[25]汉达尔玛，艾丽雅，赵俊，等.蒙医针刺调节抑郁症的机理研究[J].中医药导报，2020，26（14）：95-97，101.[26]张灵虎.调神腹部推拿治疗抑郁症的临床疗效观察[D].石家庄：河北中医学院，2019.[27]郭争鸣，王德瑜，李迎红，等.三部推拿治疗抑郁症30例临床观察[J].中医药导报，2014，20（8）：100-102.[28]高丙南，胡浩然.抑郁症的推拿治疗[J].中国中医药现代远程教育，2011，9（8）：139-140.[29]谭禧.单纯性推拿手法治疗抑郁症的临床观察[J].内江科技，2008，29（10）：122.[30]张爱军.《针灸大成》情志病治疗特色探析[J].中医药临床杂志，2018，30（9）：1600-1602.[31]岳延荣.五脏俞穴位埋线治疗抑郁症46例[J].针灸临床杂志，2009，25（5）：19-20.[32]曹湘萍.穴位埋线治疗抑郁症的临床观察[J].临床合理用药杂志，2010，3（17）：76-77.[33]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.[34]张浩，吕荣菊，郑智勇，等.情志相胜疗法在抑郁症中应用及其机制研究[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（8）：70-73.[35]景丽俊，王嘉锋，吴惠娟，等.以喜胜悲法在减轻老年患者孤独感方面的临床观察[J].中医临床研究，2019，11（12）：14-15.[36]徐蕊，孔军辉，杨秋莉，虞雪云.广泛性焦虑障碍“思胜恐”情志治疗思路探讨[J].中医杂志，2017，58（10）：836-840.[37]侯志旺，陈家旭.情志致郁音乐疗法浅论[J].吉林中医药，2009，29（1）：1-3.[38]艾春启，陈生梅，谢贵文.五行音乐疗法对抑郁症的疗效观察[J].湖北中医杂志，2011，33（2）：15-16.[39]韩扬，石岭，曾波涛.接受式音乐辅助治疗抑郁症病人的效果[J].齐鲁医学杂志，2010，25（1）：63-64.[40]徐若兮.情志相胜法在抑郁障碍治疗中的应用探讨[D].广州：广州中医药大学，2019.（收稿日期：2021-02-24）　（本文编辑：薛琦琪）①内蒙古民族大学临床医学院　内蒙古　通辽　028000②内蒙古民族大学医学院③通辽市医院通信作者：戈宏焱非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展吴蓝蓝①　戈宏焱①②　梁东亮①　王欢①③【摘要】　随着人们生活质量的提高、大量摄入高脂饮食、运动量的减少、肥胖人群不断增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年增加。

慢性乙型肝炎与非酒精性脂肪肝相关性研究进展

酸增多，经门静脉人肝，时抑制ＦＡ氧化使肝内游离脂肪酸其同Ｆ
利用减少，致肝细胞内脂肪蓄积。导
患者血清ＨＢＡｓｇ阳性率（６显著高于对照组（％）提示ＨＶ３％）１，２Ｂ３肝脂肪变性对ＣＨＢ的影响感染是与脂肪肝相关的因素之一。然而，有些数据不支持这种ＨＶ诱导脂肪变的观念。ｌａｍａＢＡｉｒｋ等研究发现ＣＢ患者的肝脂ｐＨ
同醇调控元件结合蛋白一１和过氧化物酶体增生物激活受体导致
肪变是宿主代谢因素（年龄、别、Ｍ和血脂水平）致，不如性ＢＩ所而病毒性肝炎患者相关死亡主要与进展性肝纤维化和肝硬化
有关。脂肪变性加速３型ＨＶ感染肝纤维化的进程，肝细胞肝Ｃ而脂肪变的改善则往往伴随着纤维化程度的降低。有研究提示Ｉ
有学者认为ＨＶ感染时由于肝内微循环障碍，细胞缺血Ｂ肝
缺氧．肝内脂肪酸氧化分解减少，蛋白合成减少，这方面研毒学应答。脂肪变性降低Ｃ使脂但肝ＨＣ患者对干扰素治疗的ＳＲ，善Ｖ改
【键词］隧性乙型肝炎；｝精性脂肪肝；行病学；制关．ｊ酒流机

乙肝与非酒精脂肪肝的关系、机制研究进展

84 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25乙肝与非酒精脂肪肝的关系、机制研究进展【摘要】随着社会经济不断发展，人们的生活方式和习惯发生明显的变化，非酒精脂肪肝发病率不断上升，并且是导致第一大慢性肝病、肝功能的主要原因。

乙肝病毒（HBV）感染是我国高发的一种慢性疾病，也是导致肝硬化和肝癌的常见原因。

脂肪肝合并病毒性肝炎已经引起医学界的高度关注。

所以，脂肪肝与慢性病毒肝炎之间的关系研究急需得到重视。

本文对乙肝与非酒精脂肪肝的关系有关研究进行综合与分析，探讨乙肝与非酒精脂肪肝的关系和机制。

【关键词】乙肝；非酒精脂肪肝；发病机制；病毒性肝炎【中图分类号】R512 【文献标识码】A 【文章编号】1674-9308（2017）23-0084-03doi ：10.3969/j.issn.1674-9308.2017.23.046Progress in the Study of the Relationship Between Hepatitis B and Nonalcoholic Fatty LiverP AN Qi Department of Traditional Chinese Medicine, Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200120, China[Abstract] With the development of social economy, the people's lifestyles and habits change, nonalcoholic fatty liver incidence is rising, and that is the largest cause of chronic liver disease, a major cause of liver function. The hepatitis B virus (HBV) infection is a chronic disease with high incidence in China, is also a common cause liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Fatty liver in patients with viral hepatitis has attracted great attention in the medical profession. Therefore, urgent need to study the relationship between fatty liver and chronic viral hepatitis received attention. Relevant research on the relation of hepatitis B and non alcoholic fatty liver synthesis and analysis, to explore the relationship between hepatitis B and non alcoholic fatty liver and mechanism[Keywords] hepatitis B; nonalcoholic fatty liver; pathogenesis; viral hepatitis潘奇基金项目：上海市浦东新区卫生和计划生育委员会中医中青年骨干人才培养建设项目（PDZYXK-5-2014012）作者单位：上海市同济大学附属东方医院中医科，上海 200120·综述·非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD），属于一种代谢性肝损伤疾病，其病变主体位于肝小叶，表现为肝细胞弥漫性脂肪变性与脂肪蓄积，然而患者并无过量饮酒的临床综合征。

程良斌教授治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎验案一则

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2023, 12(8), 1958-1963 Published Online August 2023 in Hans. https:///journal/tcm https:///10.12677/tcm.2023.128289程良斌教授治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎验案一则李逸雪湖北中医药大学，第一临床学院，湖北武汉收稿日期：2023年6月15日；录用日期：2023年7月28日；发布日期：2023年8月8日摘要目的：整理程良斌教授诊治慢性乙型肝炎(HBV)合并非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)的经验，指导临床实践。

方法：通过跟随程教授出诊，整理程教授门诊病例资料，抄方学习，分析出其治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎的治疗理念、方法及用药规律，并列举病案佐证。

结果：程良斌教授认为治疗慢性乙型肝炎(HBV)合并非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)的病机主要是本虚标实，我们应该在辨证论治的基础上，治疗应以扶正肝脾肾功能为主，祛除痰湿、气滞、瘀血等致病因素为辅，为患者制定积极适宜的个性化治疗方案。

结论：程良斌教授多年诊治慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎经验颇丰，临床疗效显著，值得深入研究并推广。

关键词慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝炎，祛邪扶正，辨证论治，程良斌A Case Study of Professor Cheng Liangbin’s Treatment of Chronic HepatitisB Combined with Non-Alcoholic SteatohepatitisYixue LiFirst Clinical College, Hubei University of Traditional Chinese Medicine, Wuhan Hubei Received: Jun. 15th , 2023; accepted: Jul. 28th , 2023; published: Aug. 8th , 2023AbstractObjective: To summarize the experience of Professor Cheng Liangbin in the diagnosis and treat-李逸雪ment of chronic hepatitis B (HBV) complicated with non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD) and guide clinical practice. Methods: Through visiting Professor Cheng, sorting out the outpatient case data of Professor Cheng, copying the prescription, analyzing the treatment concept, method and medication rule of chronic hepatitis B combined with non-alcoholic steatohepatitis, and listing the medical records for evidence. Results: Professor Cheng Liangbin believed that the pathogenesis of chronic hepatitis B (HBV) combined with non-alcoholic steatohepatitis (NAFLD) was mainly defi-ciency and deficiency. We should, on the basis of syndrome differentiation and treatment, focus on strengthening liver, spleen and kidney function, and remove phlegm dampness, qi stagnation, blood stasis and other pathogenic factors, and formulate an active and appropriate personalized treatment plan for patients. Conclusion: Professor Cheng Liangbin has rich experience in the di-agnosis and treatment of chronic hepatitis B complicated with non-alcoholic steatohepatitis, and has excellent clinical efficacy, which is worthy of further study and promotion.KeywordsChronic Hepatitis B Combined with Nonalcoholic Steatohepatitis, Dispelling Evil and Supporting Righteousness, Syndrome Differentiation and Treatment, Cheng LiangbinThis work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)和乙型肝炎病毒感染(hepatitis B virus HBV)是两种常见的慢性肝病，据调查统计，全球目前约有2.4亿慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者[1]，慢性乙型肝炎(CHB)患者我国约有2000万[2]，成人CHB中NAFLD患病率约为14%~30%，且有研究显示非酒精性脂肪性肝病叠加慢乙肝患者的肝细胞癌风险更高，考虑到糖尿病和肥胖症发病率的增加，预计未来十年NAFLD负担将增加。

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者抗病毒治疗的疗效探讨应若素

ｒａｔｅｏｆＨＢＶＤＮＡｃｌｅａｒａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍａｆｔｅｒ２４ａｎｄ４８ｗｅｅｋｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＞０．０５）；ｉｎａｌｌＨＢｅＡｇ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｏｓｅｗｉｔｈＣＨＢａｎｄＮＡＦＬＤｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｒａｔｅｏｆＨＢｅＡｇｃｌｅａｒａｎｃｅａｆｔｅｒ２４ｗｅｅｋｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５）ａｎｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｒａｔｅｏｆＡＬＴ／ＡＳＴｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎａｆｔｅｒ４８ｗｅｅｋｓｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜０．０５），ａｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｎｌｙＣＨＢ，ｂｕｔｔｈｅｒｅｗｅｒｅｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（ＣＨＢ）ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的研究进展

防性策略的推行使得在过去十几年中许多国家的ＣＨＢ患病率风险。也有学者基于对ＨＣＶ感染和糖尿病甚至是胰岛素抵抗
有所下降，但它仍是全球主要的公共卫生问题，是肝硬化和肝之间存在显著相关性的认识，认为ＨＢＶ感染可能也会通过某
” ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭａｊｏｒＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓｓｕｃｈａｓＡＩＤＳａｎｄＶｉｒａｌＨｅｐａｔｉｔｉｓＭａｊｏｒＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｊｅｃｔ（）；，２０１７ＺＸ１０２０３２０２００３００８ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒｏｆＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙＢｅｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（）ＸＸＺ０３０３
ｖｉｄｅｈｅｌｐｆｏｒｔｈｅｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇａｎｄａｃｔｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｕｃｈｄｉｓｅａｓｅｓ．
：，；；ＫｅｙｗｏｒｄｓＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＣｈｒｏｎｉｃＮｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＰｒｏｇｎｏｓｉｓ：（）； “ ＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇＨｉｇｈＬｅｖｅｌＨｅａｌｔｈＴａｌｅｎｔｓｉｎＢｅｉｊｉｎｇＨｅａｌｔｈＳｙｓｔｅｍ２０１３－３－０７３Ｔｈｅ１３ｔｈＦｉｖｅ－ＹｅａｒＰｌａｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄ
年的约２５％［５］；同样，对来自亚洲的２３７项研究的分析［６］指出，其中，目前广泛被大家接受的观点为脂肪变性与宿主代谢
ＮＡＦＬＤ的患病率从２００５年的２５．３％增加到２０１７年的近因素有关，相关研究［１１－１３］结果表明高ＢＭＩ、高甘油三酯血症、２

慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的相互影响及中医药治疗进展

衰”一词，曰：“心衰则伏”。

近年来中医对心衰的研究，无论是从病因病机的认识上，还是临床谴方用药，实验室研究及临床研究方面，取得了长足的发展。

姜丽红教授[2]在多面临床工作中总结出心力衰竭的中医治疗原则，补益心气最为要，养阴贯彻始终，温阳为其大法，在临床上取得了很好的疗效。

《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[3]中指出心衰的基本中医证候特征为本虚标实、虚实夹杂。

本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰、饮等。

心衰中医基本证候特征可用气虚血瘀统驭，在此基础上可有阴虚、阳虚的转化，常兼见痰、饮。

随着近些年中医药治疗心衰的大量临床研究证明中成药在治疗慢性心衰方面有很好的疗效，如心脉隆注射液、芪参益气滴丸、芪苈强心胶囊等。

总之，通过心力衰竭的中西医结合临床带教，使临床实习学生掌握临床的学习方法，临床思维方法，提高临床学习的兴趣，掌握心力衰竭的基本诊断、治疗原则。

参考文献：[1]张健,陈兰英.心力衰竭[M].北京:人民卫生出版社,2011:2.[2]姜丽红.慢性心衰的中医治疗体会[J].中国全科医学,2010(13):54-55.[3]毛静远,朱明军.慢性心力衰竭中医诊疗专家共识[J].中医杂志,2014, 55(14):1258-1260.基金项目：河南省高校科技创新团队支持计划（13IRTSTHN012）。

作者简介：陈彦，主治医师。

编辑：段苏婷编号：EC-6170721156（修回：2018-03-14）慢性乙肝合并非酒精性脂肪肝的相互影响及中医药治疗进展The inter influence between CHB and NAFLD and the effect of TCM连开伟1罗晨1蔡洋1钟群燕1梁惠卿2杨嘉恩2*（1.福建中医药大学，福建福州，351012；2.厦门市中医院肝病中心，福建厦门，361009）中图分类号：R512.6+2文献标识码：A文章编号：1674-7860（2018）08-0140-05证型：BGD【摘要】乙型肝炎病毒感染是我国首要肝脏疾病，其中慢性乙型病毒性肝炎患者有约2000万人。

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中医辨治的研究进展

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中医辨治的研究进展【摘要】本文探讨了慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中医辨治的研究进展。

在引言中介绍了该疾病的定义及中医辨证治疗的重要性。

在正文部分分析了中医辨证治疗在这一疾病中的应用、具体方法以及针对慢性乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病的辨证施治方案和中药方剂的应用。

结论部分评价了中医辨证治疗在这一疾病中的疗效，探讨了其发展方向，并展望了未来在慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中医辨治的潜力。

该研究有助于丰富中医治疗该疾病的经验，推动中医辨证治疗在肝病领域的应用和发展。

【关键词】慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病、中医辨证治疗、中药方剂、疗效评价、发展方向、展望1. 引言1.1 慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的定义慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病，是指患者同时患有乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病两种疾病。

慢性乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的慢性肝炎，病毒携带者可持续感染、传播，病情进展缓慢，易发展为慢性肝炎甚至肝硬化、肝癌。

非酒精性脂肪性肝病是一种由非酒精性因素引起的脂肪肝疾病，主要表现为肝细胞脂肪变性和囊泡样变性，严重者可进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的临床表现和病理变化较为复杂，临床既有乙型肝炎的特点，又具有非酒精性脂肪性肝病的特征，治疗上应综合考虑不同疾病的特点和并发症的风险，制定合理的治疗方案。

对于该疾病，中医辨证治疗具有重要意义，可以根据患者的具体病情和体质特点来选择相应的中药治疗方案，以达到调理肝气、清热除湿、化痰理气的治疗效果。

1.2 中医辨证治疗的重要性中医辨证治疗在慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中的重要性不言而喻。

作为传统中医药的独特治疗理念和方法，辨证施治在治疗这一复杂疾病中发挥着独特优势。

中医辨证治疗强调治疗个体化，根据患者的体质、病情、症状等个性化特征进行辨证分型，制定针对性的治疗方案，避免了一刀切的通病。

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的效果观察

•药物与临床•恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的效果观察高红伟1毛重山2张淑凤1朱海洋1韩仙芝11郑州大学第五附属医院消化内三科450000;2郑州大学人民医院河南省人民医院感染性疾病科450003通信作者：高红伟，Email:gaohongweil9791010@ 163. com【摘要】目的观察恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的效果。

方法抽取2018年1月至2020年1月于郑州大学第五附属医院接受治疗的80例慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者，采用随机数字表法将其分为对照组与研究组，对照组40例采用双环醇治疗，研究组40例采用恩替卡韦治疗，比较治疗前后两组患者肝功能指标、血清肝纤维化指标、肝组织脂肪变化情况及临床疗效。

结果治疗前两组患者肝功能指标情况、血清肝纤维化指标比较差异未见统计学意义（P <0.05)，治疗12周研究组患者肝功能指标如天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移水平均低于对照组（P <〇.〇5)，血清肝纤维化指标如血清D I型前肢原、IV型股原蛋白、层黏连蛋白及透明质酸酶水平均低于对照组（P <〇.〇5);研究组患者肝组织脂肪变化情况评价优于对照组（P <0.05)，临床疗效评价优于对照组（P<0. 05)。

结论慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者临床治疗使用恩替卡韦治疗，可有效改善其肝功能指标、血清肝纤维化指标，促进肝功能恢复的同时减轻肝组织脂肪变化，提高治疗效果。

【关键词】慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪性肝病；恩替卡韦基金项目：河南省医学科技攻关计划项目（162102310284)D0I ： 10. 3760/cm a. j. cn l 15689 - 20200807 - 03836Efficacy of entecavir in the treatment of chronic hepatitis B complicated with nonalcoholic fattyliver diseaseGao Hongwei1, Mao Chongshan, Zhang Shufeng1, Zhu Haiyang1, Han Xianzhi1 Department o f Gastroenterology, the Fifth Affiliated Hospital o f Zhengzhou University，Zhengzhou450000，China；2Department o f Infectious Diseases, Zhengzhou University People’s Hospital，HenanProvincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，ChinaCorresponding author：Gao Hongwei, E m ail：gaohongweil9791010@ 163. com【Abstract】Objective To observe the efficacy of entecavir in the treatment of chronic hepatitis Bpatients with non-alcoholic fatty liver disease. Methods Eighty patients with chronic hepatitis B andnon-alcoholic fatty liver disease who were treated in the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou Universityfrom January 2018 to January 2020 were divided into control group and research group according torandom number table method. Forty cases in the control group were treated with bicyclol, while 40 casesin the study group were treated with entecavir. The liver function indexes, serum liver fibrosis indexes,liver tissue fat changes and clinical efficacy were compared between the two groups before and aftertreatment. Results There was no significant difference in liver function indexes and serum liver fibrosisindexes between the two groups before treatment ( P < 0. 05 ). After 12 weeks of treatment, the liverfunction indexes such as aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase in the study group werelower than those in the control group (P < 0. 05) , and the serum liver fibrosis indexes were lower thanthose in the control group (P < 0. 05 ). The evaluation of liver tissue fat changes in the group was betterthan that in the control group (P < 0. 05 ) , and the clinical efficacy evaluation was better than that in thecontrol group (P < 0. 05 ) . Conclusions Entecavir can effectively improve the liver function index andserum liver fibrosis index in patients with chronic hepatitis B complicated with nonalcoholic fatty liver disease, promote the recovery of liver function, reduce the changes of liver tissue fat, and improve the treatment effect.【K eyw ords】Chronic hepatitis B; Nonalcoholic fatty liver disease;EntecavirFund program：Henan Medical Science and Technology Research Program (162102310284)DOI ： 10. 3760/cm a. j. cn l 15689 - 20200807 - 03836国内临床研究显示，慢性乙型肝炎（CHB)合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)的发病率呈逐年上升趋势，而慢性乙型肝炎感染同非酒精性脂肪性肝病发生的关系的临床研究尚未完全明确[U。

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者疗效研究

∗基金项目:江苏省自然科学基金基础研究计划专项资金资助项目(编号:BK20200146)作者单位:210006南京市南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院药学部第一作者:周季颖,女,33岁,大学本科,药师㊂研究方向:医院药学管理㊂E-mail:zjy_wxy@通讯作者:于翠霞,E-mail:yucx82@ ㊃病毒性肝炎㊃恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病患者疗效研究∗周季颖,谢月红,于翠霞㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的疗效㊂方法㊀2019年6月~2021年8月我院收治的CHB患者63例和CHB合并NAFLD患者43例,给予两组恩替卡韦治疗12个月㊂采用肝脏弹性检测仪检测肝脏受控衰减参数(CAP),采用荧光定量聚合酶链式反应法检测血清HBV DNA载量,使用全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT),采用化学发光法检测血清HBeAg,采用ELISA法检测血清反应性氧化物(ROS)㊁脂联素(ADPN)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平㊂结果㊀在治疗6个月和12个月,CHB组血清ALT复常率分别为69.8%和92.1%,均显著高于CHB合并NAFLD组(分别为41.9%和74.4%,均P<0.05),而两组血清HBV DNA阴转率无显著性差异(分别为88.9%和98.4%对81.4%和93.0%,P>0.05);在治疗12个月,CHB组血清ALT为(41.9ʃ6.5)U/L,显著低于CHB合并NAFLD组ʌ(71.5ʃ8.4)U/L,P<0.05ɔ,肝脏CAP为(211.8ʃ50.1)dB/m,显著低于CHB合并NAFLD组ʌ(288.0ʃ13.4)dB/m,P<0.05ɔ;CHB组血清ROS和TNF-α水平分别为(403.6ʃ70.2)U/mL和(15.5ʃ5.6)ng/L,均显著低于CHB合并NAFLD组ʌ分别为(628.7ʃ67.5)U/mL和(31.7ʃ6.0)ng/L,P<0.05ɔ,而血清ADPN水平为(17.7ʃ1.2)ng/mL,显著高于CHB合并NAFLD组ʌ(11.5ʃ1.8)ng/mL,P<0.05ɔ㊂结论㊀应用恩替卡韦治疗CHB合并NAFLD患者可能因为存在的肝脂肪变性而影响生化学应答,抗病毒治疗可能无法改变体内氧化应激状态,这是一个值得认真研究的问题㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀慢性乙型肝炎;非酒精性脂肪性肝病;恩替卡韦;受控衰减参数;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.007㊀㊀Decreased biochemical response to entecavir anti-viral therapy in patients with chronic hepatitis B and concomitant non-alcoholic fatty liver diseases㊀Zhou Jiying,Xie Yuehong,Yu Cuixia.Department of Pharmacy,First People s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Nanjing210006,Jiangsu Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to investigate the efficacy of entecavir in treatment of patients with chronic hepatitis B(CHB)and concomitant non-alcoholic fatty liver diseases(NAFLD).Methods㊀63patients with CHB and43 patients with CHB and NAFLD were recruited in this study between June2019and August2021,and all patients received entecavir for anti-viral treatment for12months.The controlled attenuation parameter(CAP)of livers was detected byFibroscan-502.Serum HBV DNA loads were detected by fluorescence quantitative polymerase chain reaction.Serum alanine aminotransferase(ALT) levels were determined by automatic biochemical analyzer.Serum HBeAg and HBsAg were assayed by chemiluminescence method. Serum reactive oxide(ROS),adiponectin(ADPN)and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels were determined by ELISA.Results㊀At the end of6month and12month anti-viral treatment,serum ALT normalization rates in patients with CHB were 69.8%and92.1%,both significantly higher than41.9%and74.4%(P<0.05)in patients with CHB and NAFLD,while there were no significant differences respect to serum HBV DNA loss in the two groups(88.9%and98.4%vs.81.4%and93.0%, respectively,P>0.05);at the end of12month treatment,serum ALT level in patients with CHB was(41.9ʃ6.5)U/L,much lower than[(71.5ʃ8.4)U/L,P<0.05]in patients with CHB and NAFLD,and the CAP of liver was(211.8ʃ50.1)dB/m,much lower than[(288.0ʃ13.4)dB/m,P<0.05]in patientswith CHB and NAFLD;serum ROS and TNF-αlevels inpatients with CHB were(403.6ʃ70.2)U/mL and(15.5ʃ5.6)ng/L,both significantly lower than[(628.7ʃ67.5)U/mL and(31.7ʃ6.0)ng/L,respectively,P<0.05],while serum ADPNlevel was(17.7ʃ1.2)ng/mL,much higher than[(11.5ʃ1.8)ng/mL,P<0.05]in patients with CHB and NAFLD.Conclusion㊀The existence of hepatic steatosis in patient withCHB and NAFLD might reduce the biochemical response to entecavir anti-viral therapy,which needs further investigation when the antiviral regimen is made in this setting.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis B;Non-alcoholic fatty liver diseases;Entecavir;Controlled attenuation parameter;Therapy㊀㊀相关临床研究显示,慢性乙型肝炎(CHB)合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率呈逐年升高趋势,而目前临床上关于NAFLD对抗病毒治疗CHB 的影响尚未明确㊂有研究显示,CHB合并NAFLD患者的发病原因与代谢因素密切相关,但部分学者研究显示,HBV X蛋白能诱导肝细胞脂肪变性[1]㊂治疗CHB合并NAFLD患者的难度较大,可能影响病毒学和生化学应答,而CHB合并NAFLD可加速肝病进程,从而导致肝纤维化的发生,并增加肝癌的发生风险[2,3]㊂目前,临床治疗CHB合并NAFLD患者多以抗病毒治疗为主㊂恩替卡韦是一种抑制乙型肝炎病毒(HBV)复制的抗病毒药物,其属于鸟嘌呤类似物,其作用机制在于通过与天然底物脱氧鸟苷三磷酸盐竞争,从而抑制HBV聚合酶的活性,可有效减轻肝细胞损伤[4,5]㊂本研究主要探讨了应用恩替卡韦治疗CHB合并NAFLD患者,观察了疗效及其肝脏受控衰减参数(CAP)和肝组织脂肪变性程度的变化,现将研究结果报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2019年6月~2021年8月我院收治的CHB患者63例,男性43例,女性20例,年龄为20~56岁,平均年龄为(35.78ʃ12.29)岁;CHB合并NAFLD患者43例,男性25例,女性18例,年龄为21 ~55岁,平均年龄为(36.02ʃ12.55)岁㊂CHB诊断符合‘慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)“[6]的标准,NAFLD诊断符合‘非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年版)“[7]的标准㊂排除标准:妊娠或哺乳期妇女;存在精神疾病或智力异常者;存在其他脏器器质性病变者;患有恶性肿瘤者㊂患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核并批准㊂1.2治疗方法㊀给予两组患者恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字H20100019)0.5mg口服,1次/d,治疗观察12个月㊂1.3检测与检查㊀常规检测血生化指标;采用荧光定量聚合酶链式反应法检测血清HBV DNA载量;采用化学发光法检测血清HBeAg和HBsAg(试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司);采用ELISA法检测血清反应性氧化物(ROS)㊁脂联素(ADPN)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α,试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司)水平;使用法国Echosens公司生产的Fi-broscan-502型肝脏弹性检测仪行肝脏硬度检测(LSM)和CAP检测㊂1.4统计学分析㊀应用SPSS24.0统计学软件分析处理,计数资料以%表示,采用x2检验;对经检验符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验㊂以P<0.05表示差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组疗效比较㊀在治疗6个月和12个月,CHB 组血清ALT复常率均显著高于CHB合并NAFLD组(P<0.05,表1)㊂2.2两组相关指标比较㊀在治疗12个月末,CHB合并NAFLD组血清ALT和CAP显著高于CHB组,差异均有统计学意义(P<0.05,表2)㊂2.3两组血清ROS㊁ADPN和TNF-α水平比较㊀在治疗12个月末,CHB合并NAFLD组血清ROS和TNF-α水平均显著高于CHB组(P<0.05),而血清ADPN水平显著低于CHB组,差异均有统计学意义(均P<0.05,表3)㊂表1㊀两组疗效(%)比较例数HBV DNA清除ALT复常HBeAg转阴HBsAg转阴合并NAFLD组治疗6m4335(81.4)18(41.9)①4(9.3)4(9.3)㊀㊀治疗12m40(93.0)32(74.4)①3(7.0)3(7.0) CHB㊀㊀㊀组治疗6m6356(88.9)44(69.8)2(3.2)2(3.2)㊀㊀治疗12m62(98.4)58(92.1)1(1.6)1(1.6)㊀㊀与CHB组比,①P<0.05表2㊀两组相关指标(ʃs)比较例数ALT(U/L)HBV DNA载量(lgcopies/mL)CAP(dB/m)LSM(kPa)合并NAFLD治疗前43173.4ʃ50.87.8ʃ3.6302.7ʃ12.2①7.0ʃ1.0治疗后71.5ʃ8.4① 1.6ʃ0.8288.0ʃ13.4①7.3ʃ1.1 CHB㊀㊀㊀治疗前63172.1ʃ49.67.7ʃ3.4241.7ʃ11.87.9ʃ0.8㊀治疗后41.9ʃ6.5 1.0ʃ0.2211.8ʃ50.17.7ʃ0.6㊀㊀与CHB组比,①P<0.05表3㊀两组血清ROS㊁ADPN和TNF-α水平(xʃs)比较例数ROS(U/mL)ADPN(ng/mL)TNF-α(ng/L)合并NAFLD治疗前43655.4ʃ72.8①7.3ʃ2.0①56.4ʃ7.3①㊀㊀治疗后628.7ʃ67.5①11.5ʃ1.8①31.7ʃ6.0①CHB㊀㊀㊀治疗前63554.6ʃ71.317.3ʃ2.145.3ʃ6.8㊀㊀治疗后403.6ʃ70.217.7ʃ1.215.5ʃ5.6㊀㊀与CHB组比,①P<0.053㊀讨论作为一种全球性传染性疾病,CHB是严重威胁公共卫生安全的重大疾病㊂根据相关调查研究结果显示,CHB患者仍占上报的传染病很大的比例㊂因此,做好CHB的防控工作意义重大[8,9]㊂CHB的发生原因主要由于持续感染HBV引起,且HBV可经血液㊁母婴垂直等途径传播,其临床症状多表现为乏力㊁食欲减退㊁肝区不适等㊂随着病情的不断进展,可出现肝病面容㊁脾脏肿大等[10]㊂CHB与NAFLD 均属于肝脏类疾病,CHB患者发病后,其肝脏中的胆汁可持续累积,从而导致肝功能受损,而NAFLD是指非酒精因素引发的弥漫性肝细胞大泡性脂肪性病变㊂对于CHB合并NAFLD患者,若未采取及时有效的治疗措施,可导致肝硬化或肝癌,对患者的生命安全造成严重威胁[11]㊂目前,临床治疗该病多采用抗病毒药物,其可有效延缓疾病进展,效果较好㊂但由于CHB合并NAFLD受肝脂肪变性的影响,可因为肝脏脂肪沉积,导致病情加重,从而使抗病毒的治疗效果受到影响㊂作为一种新型核苷酸类药物,恩替卡韦服用后可使磷酸向活性三磷酸盐转化,并使乙型肝炎病毒的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争被抑制,将病毒多聚酶启动途径被阻断,从而使肝纤维化的进程延缓,具有见效快㊁安全性高等特点[12-15]㊂同时,相关研究显示,恩替卡韦具有推动肝脏蛋白质合成作用,从而发挥保护患者肝功能的作用[16]㊂CHB合并NAFLD 患者疾病发展为肝硬化的病理学基础为肝纤维化,其发生原因与患者肝细胞内的炎性介质作用相关㊂CAP则是目前临床上常用的判断肝脂肪变进程的指标[17-19]㊂在本研究,在治疗6个月时,CHB合并NAFLD组血清ALT复常率显著低于CHB组,其机制可能与以下原因有关:非酒精性脂肪性肝病可引发肝脏脂肪代谢功能障碍,从而使肝细胞内贮存大量脂肪物质,不仅使肝组织正常生理结构异常,且使细胞色素P450被抑制,从而使恩替卡韦接触肝细胞的面积减小,影响恩替卡韦的抗病毒治疗效果㊂NAFLD患者肝细胞脂肪的变化使肝组织的纤维化加重,从而使恩替卡韦的抗病毒生物化学应答受影响㊂非酒精性脂肪性肝病患者机体的自然杀伤细胞活性下降,从而使特异性和非特异性免疫应答受影响,进而导致恩替卡韦对HBV的清除效果下降[20-22]㊂同时,本研究结果还显示,在治疗12个月时,CHB合并NAFLD组血清ALT复常率显著低于CHB组,而两组血清HBV DNA清除率和HBeAg转阴率比较,差异均无统计学意义㊂由此可见,随着恩替卡韦治疗时间的延长,CHB合并NAFLD组生物化学应答率也随之改善,有助于提高治疗效果㊂TNF-α属于临床常见的一种血清炎症因子,其可诱导炎性介质的大量释放,在肝炎㊁肝纤维化等疾病的发生和发展过程中具有重要的作用㊂血清ROS 则可使线粒体功能受损,从而使游离脂肪酸代谢过程受影响,且过多的游离脂肪酸可使炎症信号通路被激活,刺激炎症因子的大量释放,使肝组织炎症反应加重,促使肝纤维化的形成㊂作为一种脂肪细胞因子,ADPN的主要作用在于参与胰岛素信号通路的调节,在糖脂代谢等多种疾病的发生和发展过程中起推动作用㊂同时,ADPN还可使炎性介质的生成被抑制,在糖尿病和NAFLD等疾病的发病过程中发挥主要作用[23,24]㊂本研究在治疗12个月,两组血清ALT㊁HBV DNA载量㊁CAP㊁ROS和TNF-α水平均较于治疗前显著下降,而合并NAFLD组显著不如CHB组明显,血清ADPN水平相较于治疗前显著上升,而合并NAFLD组上升不如CHB组,提示应用恩替卡韦治疗CHB患者,在改善血清ALT和HBV DNA载量方面效果显著,但血清TNF-α㊁ROS㊁ADPN等应答稍差,不及CHB患者应答好㊂有临床研究显示,肝细胞脂肪变是影响恩替卡韦抗病毒治疗CHB患者效果的影响因素之一[20]㊂综上所述,应用恩替卡韦治疗CHB患者的治疗效果优于CHB合并NAFLD患者,可有效降低血清ALT水平和HBV DNA载量㊂合并NAFLD的CHB 患者可能由于肝内脂肪变影响了生化学应答率,其氧化应激和炎症反应不能被控制,显然干扰了抗病毒治疗疗效㊂因此,对于合并NAFLD的CHB患者在采取常用的药物抗病毒治疗时,需要认真研究同时存在的肝脂肪变的处理方法,比如加强科学的运动,适度地控制饮食,是否能提高生化学应答㊂在选择这些患者入组时,需要告知同时存在的脂肪肝对肝功能和抗病毒治疗的影响,加强对体质量和血生化指标的监测,以期提高治疗效果㊂ʌ参考文献ɔ[1]Ayonrinde O T,Adams L A,Mori T A,et al.Sex differences be-tween parental pregnancy characteristics and nonalcoholic fatty liver disease in adolescents.Hepatology(Baltimore,Md),2018,67(1):108-122.[2]Cho H,Chang Y,Lee J H,et al.Radiologic nonalcoholic fattyliver disease increases the risk of 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211241181_慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病对肝细胞癌发生及全因死亡影响的meta分析

肝脏!"!#年#月第!$卷第#期病毒性肝炎慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病对肝细胞癌发生及全因死亡影响的")8#分析苏佩华!魏梦平!赵彩彦!!作者单位!"*""*&!石家庄!河北医科大学第三医院感染科通信作者!赵彩彦%!"#$%!O ,#;.@!""*!&'#'.;"!! 摘要 !目的!探讨慢性乙型肝炎"<23#合并非酒精性脂肪性肝病"67P G 5#对肝细胞癌"2<<#发生及全因死亡的影响'方法!检索建库至!"!&年&!月在中国知网"<6N I #&万方中文数据库&中国生物医学文献数据库"<3C #&维普中文数据库以及D &B ")1&<;.,:#*)&!"B #-)英文数据库发表的相关文献%并辅以手工检索参考文献的方法进行文献补充'采用L )9C #**'#和H 8#8#&''"统计软件对纳入文献数据进行")8#分析'对纳入的各项研究进行统计分析%若异质性显著%则采用随机效应模型$若异质性不显著%则采用固定效应模型'相对危险度"L L #及其)*?可信区间")*?$%#用于评估67P G 5与<23患者发生2<<及全因死亡的关系%并进行发表偏倚检测及敏感性分析'结果!共纳入)篇文献%其中67P G 5对<23患者2<<发生风险影响的相关文献$篇%67P G 5对<23患者全因死亡影响的相关文献#篇'结果显示%与<23组相比%<23合并67P G 5组患者2<<发生风险增加"##-&')#%)*?$%!&'"*E #'**%!-"'"(#%但两组全因死亡风险"##-&'#$%)*?$%!"'#(E *'')%!-"''*#无显著差异'结论!在<23患者中%67P G 5会增加2<<发生风险%而对全因死亡风险无明显影响%未来需要更多大样本&高质量&多中心的队列研究进一步证实'关键词 !慢性乙型肝炎$非酒精性脂肪性肝病$肝细胞癌$全因死亡$")8#分析D +,23'+1'*+1.&*+)1.'%/0)0)(I 1*47)+'5@)0.+*+/21*.*2)1,/00?2):'&5)('/('*+0.'5':'2*%4'+0*,.'%/0*1'2232/&1/&1)+*4//+5/22E 1/3('4*&0/2)0!64'0/E /+/2?()(!!!!./!:3+(<'%5-%K :4)+C 34)%Q "6P $'3+M '4A !B :C ',D 9:4D 1E %4E:F D 31<GB 3G :'G :%>(3,I"1G C 3D 'H %":2:3K :I 3F 'H/43L :,G 3D M %.(3O 3'R (<'4)"*""*&%$(34'$1,,:G C 14I 34)'<D (1,!Q "6P$'3+M '4%-9'3H !R ('1F M !""*!&'#A F 19367(0&/104!879'10):'!F ;$*9)-8$+#8).,:;*$.,)/#8$8$-3"<23#.;"B $*)1J $8,*;*#%.;,;%$.(#88@%$9):1$-)#-)"67P G 5#;*,)/#8;.)%%&%#:.#:.$*;"#"2<<##*1#%%E .#&-)";:8#%$8@';'0.*5(!G $8):#8&:)-)#:.,J #-.;*1&.8)1$*<6N I %=#*(#*+<,$*)-)5#8#B #-)%<,$*#3$;")1$.#%G $8):#8&:)5#8#B #-)"<3C #%4I D<,$*)-)5#8#B #-)#*1D &B ")1%<;.,:#*)%!"B #-)!*+%$-,5#8#B #-)(:;"8,))-8#B %$-,")*8;(8,)1#8#B #-)8;5).)"B ):!"!&%#-J )%%#-8,):)%#8)1%$8):#8&:)--&//%)")*8)1B @"#*&#%:)():)*.)-)#:.,'L )9C #**'##*1H 8#8#&''"J ):)&-)1(;:")8#E #*#%@-$-'H 8#8$-8$.#%#*#%@-$-J #-/):(;:")1(;:#%%8,)$*.%&1)1-8&1$)-'F ,):#*1;")(().8";1)%J #-&-)1$(8,),)8):;+)*)$8@J #--$+*$($.#*8$F ,)($A )1)(().8";1)%J #-&-)1$(8,),)8):;+)*)$8@J #-*;8-$+*$($.#*8'F ,):)%#8$9):$-0"L L ##*1$8-)*?.;*($1)*.)$*8):9#%")*?$%#J ):)&-)18;$*9)-8$+#8)8,)#--;.$#8$;*;(67P G 5J $8,8,)1)9)%;/")*8;(2<<#*1#%%E .#&-)";:8#%$8@$*<23/#8$)*8-%#*18,)/&B %$.#8$;*B $#-8)-8#*1-)*-$8$9$8@#*#%@-$-J ):).#::$)1;&8'<'(320(!78;8#%;()%$8):#8&:)-J ):)$*.%&1)1%$J ):)#B ;&88,)$*(%&)*.);(67P G 5;*8,):$-0;(2<<$*<23/#8$)*8-#*1#J ):)#B ;&88,)$*(%&)*.);(67P G 5;*#%%E .#&-)";:8#%$8@$*<23/#8$)*8-'F ,):)-&%8--,;J )18,#8.;"/#:)1J $8,8,)<23+:;&/%8,)<23.;"B $*)1J $8,67P G 5+:;&/,#1#,$+,)::$-0;(2<<"##-&')#%)*?$%!&'"*E #'**%!-"'"(#%B &88,):$-0;(#%%E .#&-)";:8#%$8@$*8,)8J ;+:;&/-"##-&'#$%)*?$%!"'#(E *'')%!-"''*#J #-*;8-$+*$($.#*8%@1$(():)*8'=*+123()*+!I *<23/#8$)*8-%67P G 5$*.:)#-)-8,):$-0;(2<<%B &8,#-*;-$+*$($.#*8)(().8;*8,):$-0;(#%%E .#&-)";:8#%$8@'C ;:)%#:+)E -#"/%)%,$+,E S &#%$8@%"&%8$.)*8):.;,;:8-8&1$)-#:)*))1)1$*8,)(&8&:)'3>'@*&5(4!<,:;*$.,)/#8$8$-3$6;*#%.;,;%$.(#88@%$9):1$-)#-)$2)/#8;.)%%&%#:.#:.$*;"#$7%%E .#&-)";:8#%$8@$C )8#E #*#%@-$-!!慢性乙型肝炎"<,:;*$.,)/#8$8$-3%<23#是全球最常见的慢性肝病之一%全球感染人数超过!'(亿%+))!+Copyright ©博看网. All Rights Reserved.<,$*)-)2)/#8;%;+@%C#:'!"!#%4;%'!$%6;'#是我国肝硬化和肝细胞癌",)/#8;.)%%&%#:.#:.$*;"#% 2<<#的首要原因(&)'非酒精性脂肪性肝病"*;*#%.;,;%$.(#88@%$9):1$-)#-)%67P G5#是另一常见肝病%其疾病谱包括单纯的肝脂肪变性"*;*#%.;,;%$.(#88@%$9):%67P G#&非酒精性脂肪性肝炎"*;*#%.;,;%$.-8)#8;,)/#8$8$-%67H2#&脂肪性肝纤维化与脂肪性肝硬化$随着现代社会营养过剩与缺乏运动人数的增加%67P G5发病率达到&*?# !)''?(!E#)'<23患者中肝脏脂肪变性的患病率已上升至!*?##"?(()'<23和67P G5的发病机制不同%但两者均可导致坏死性炎症以及肝纤维化&肝硬化甚至2<<'<23的基础上合并67P G5%234感染和肝脂肪变性对肝脏造成双重影响%是否会促进疾病的进展%目前存在争议'本研究对搜集到的文献进行了")8#分析和系统综述%以进一步了解67P G5对<23患者2<<发生及全因死亡的影响'资料与方法一&文献检索策略通过中国知网"<6N I#&万方中文数据库&中国生物医学文献数据库"<3C#&维普中文数据库以及D&B")1&<;.,:#*)&!"B#-)英文数据库进行文献检索%检索时限为建库至!"!&年&!月'检索策略为主题词和自由词结合%中文查询关键词包括-乙型肝炎%慢性.&-慢性乙型肝炎.&-慢性乙型病毒性肝炎.&-慢性病毒性乙型肝炎.&-慢性乙肝.&-非酒精性脂肪性肝病.&-非酒精性脂肪肝病.&-非酒精性脂肪肝.&-非酒精性脂肪性肝炎.&-单纯性非酒精脂肪肝.$英文检索关键词包括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对已有文章中的参考文献%采取手工检索的方式进行文献补充'二&文献纳入及排除标准"一#文献纳入标准!&研究类型为队列研究$'纳入研究的患者均有<23%且合并67P G5者作为病例组而未合并67P G5者为对照组$(探讨与<23患者相关结局的关系%有描述随访时间$)67P G5的诊断包括瞬时弹性成像&超声和组织学检查$*<23& 67P G5的诊断符合我国指南的诊断标准'"二#排除标准!&患者合并2<4&2I4等病毒感染$或合并酒精性肝病&自身免疫性肝病等其他肝病$'患者合并各种恶性肿瘤"包括2<<#$(综述&病例报道&信件&动物或体外研究&会议摘要等文章$)数据不全%使用邮件与文章作者联系%仍未获得有效数据$*文章非英文或中文$+纽卡斯尔E渥太华量表"6>H#评分(*)低于*分'三&质量评价及数据提取纳入的队列研究采用6>H进行方法学质量的评估%该量表是评价队列研究等观察性研究最常用的一种工具'根据纳入文献所得分数来评估其质量高低% 6>H评分总分为)分%高质量研究!$'分%低质量研究!#(分'由两名评价者对纳入的文献进行独立的方法学质量的评价%如果出现不一致的结果%则进行复核或由第#人重新进行评议'从每项研究中提取如下信息!第一作者&年份&国家或地区&研究类型&病例组和对照组人数&67P G5诊断方式&随访时间& 6>H评分"表&#'四&统计学方法采用L)9C#**'#和H8#8#&''"统计软件进行数据分析'通过森林图的结果对所研究的指标进行分析%其中%!统计量及所得!值用以对所纳入文献进行异质性评估%当%!#*"?%!%"'&时为研究间不存在统计学异质性%则采用固定效应模型进行分析$当%!$*"?%!""'&时为研究间存在统计学异质性%则采用随机效应模型进行分析'相对危险度"L L#用于评估67P G5与<23患者发生2<<及全因死亡的关系'本文采用3)++漏斗图及!++):检验对发表偏倚进行分析%采用敏感性分析的方法评估")8#分析的稳健性'结!!果一&文献检索结果共检索出!'("篇相关文章%依据纳入及排除标准逐一进行剔除%最终纳入)篇文献('E&()%图&为依据C>>H!声明(&*)进行文献筛选的具体流程'纳入的)项研究中%67P G5对<23患者相关2<<发生风险影响的")8#分析共纳入$项研究('E&#)%'((!例研究+""#+Copyright©博看网. All Rights Reserved.肝脏!"!#年#月第!$卷第#期对象%包括!*!'例<23合并67P G5患者%#)&'例<23患者$67P G5对<23患者全因死亡影响的")8#分析共纳入#项研究()%&#E&()%!&)&例研究对象%包括%"'例<23合并67P G5患者%&($*例<23患者')项研究中(项研究使用肝脏组织学检查确诊67P G5('%)E&&)%#项研究使用瞬时弹性成像检查确诊(%%&!%&()%其余!项使用超声检查确诊($%&#)'二&")8#分析结果"一#67P G5对<23患者2<<发生风险的影响!异质性检验结果显示%!-$!?%!#"'""""&%各个研究之间存在较强异质性%故采用随机效应模型进行分析'与<23组相比%<23合并67P G5增加2<<的发生风险"L L-&')#%)*?$%!&'"*E#'**%!-"'"(#"图!#'依据67P G5诊断方式分为不同的亚组%进行异质性检测'结果显示!肝活检组"%!-"?% !-"'((#&瞬时弹性成像组"%!-$#?%!-"'"!#&超声组"%!-'!?%!-"'&"#"图##%故67P G5诊断方式的不同可能为异质性的来源'"二#67P G5对<23患者全因死亡的影响!异质性检验结果显示%!-$(?%!-"'""!%各个研究之间存在较强异质性%故采用随机效应模型进行分析'与<23组相比%<23合并67P G5与全因死亡无相关性"L L-&'#$%)*?$%!"'#(E*'')%!-"''*# "图(#'"三#敏感性分析!2<<发生风险研究中%将随机效应模式更改为固定效应模式进行分析%")8#分析的结果基本一致$去除最小值后"C#0等(&!)%!"!&#结果未发生明显变化%但是去除最大值后"<,#*等(')%!"&%#%L L-&'%!%)*?$%!"')!E#'!!'全因死亡研究中%如上所述方式%结果均未发生明显改变'"四#发表偏倚检测!2<<发生风险研究中%!++):2-检验"!-"'#!"#和3)++2-检验"!-"'&#$#均代表不存在发表偏倚'全因死亡研究中%!++):2-检验"!-"'%)$#和3)++2-检验"!-"''"!#同样代表不存在发表偏倚'3)++漏斗图如图*&'%可见图形无明显不对称'表!!纳入研究的基本特征!作者年份国家或地区研究类型合并67P G5,未合并67P G5诊断方式随访时间6>H评分"分# <,#*等(')!"&%香港回顾性队列研究&"%,&'#肝活检%)')"&%'!E&"%'"#个月% <,;$等())!"&)北美和欧洲回顾性队列研究&$*,)"(肝活检&"'""''$E&(''#年$ G))等(&")!"&)韩国回顾性队列研究%",!*&肝活检*'#"!')E$'##年%G$"等(&&)!"!"新加坡回顾性队列研究&$*,&"(肝活检&&&'&""'))E&)&'&#个月%<,#*+等(%)!"!&韩国回顾性队列研究#!#,#)%瞬时弹性成像#年%C#0等(&!)!"!&香港前瞻性队列研究&&**,&!($瞬时弹性成像(''("!('%E*&'&#个月$=;*+等(&()!"!"马来西亚纵向队列研究!$",!)$瞬时弹性成像(*"#!E'##个月' <,;等($)!"&)韩国回顾性队列研究!'",*''超声(#'&"!$'(E*)'&#个月%D)%)+等(&#)!"&)以色列回顾性队列研究!(&,!$#超声%#''!"&'%)E&'$'"(#个月%图!!文献筛选流程+&"#+Copyright©博看网. All Rights Reserved.<,$*)-)2)/#8;%;+@%C #:'!"!#%4;%'!$%6;'#图"!<23合并67P G 5组与<23组2<<发生风险的森林图图A !亚组分析森林图图K !<23合并67P G 5组与<23组全因死亡的森林图图L !<23合并67P G 5组与<23组2<<发生风险的3)++漏斗图图M !<23合并67P G 5组与<23组全因死亡的3)++漏斗图+!"#+Copyright ©博看网. All Rights Reserved.肝脏!"!#年#月第!$卷第#期讨!!论234不直接损害肝细胞%而是通过免疫反应导致肝细胞损伤和炎症反应%炎症坏死持续存在或反复出现可使慢性234感染者进展至肝硬化甚至2<<' 67P G5患者肝脏产生的低度炎症&脂毒性以及氧化应激可能在肝脏内形成促纤维化和促癌环境%进一步加速<23相关2<<的发生&发展'例如%在67P G5中%肥胖&胰岛素抵抗均会导致慢性低度炎症%引起I G E'"I*8):%)&0$*E'%I G E'#和F6P E""8&";:*#:.;-$-(#.8;:E"%F6P E"#水平升高%I G E'和F6P"又可以通过.E Q&*氨基末端激酶".E Q&*#"$*;E8):"$*#%0$*#-)% Q6N#,核因子,3"*&.%)#:(#.8;:E,3%6P E,3#和Q#*&-蛋白酪氨酸激酶"X#*&-0$*#-)%Q7N#,信号转导子与转录激活子#"-$+*#%8:#*-1&.):#*1#.8$9#8;:;( 8:#*-.:$/8$;*#%H F7F##途径促进2<<的发展(&'E&%)' H,#%#/;&:等(&$)研究表明%67P G5的慢性炎症会诱导肝脏固有免疫球蛋白E7产生"I+7+#细胞的积聚% I+7+细胞可抑制肝细胞毒性<5$+F淋巴细胞%从而加速2<<的发生'67P G5患者的脂肪堆积通过内质网和线粒体氧化应激产生大量活性氧%损伤567和相关生物分子并诱导肝内<5(+F淋巴细胞的丧失%损伤机体免疫监视能力(&))$而且不饱和脂肪酸还可通过激活雷帕霉素靶蛋白"C#""#%$#*8#:+)8;( :#/#"@.$*%"F>L#,6P E,3复合物抑制抑癌基因D F!6在肝细胞中的表达%这些均是导致2<<的关键过程(!")'另外%也有研究表明%234感染的肝细胞和67P G5中气球样变性的肝细胞产生和释放促纤维化2)1+),;+配体增加%可能是导致疾病的进展和2<<的发生机制之一(!&%!!)'本研究发现%<23合并67P G5可增加2<<发生风险'由于纳入的各研究结果之间存在异质性%进行亚组分析发现%67P G5诊断方式的不同可能为导致异质性的原因'整体分析与亚组分析结果不同!&肝活检组发现67P G5可增加<23患者2<<发生风险'虽然肝活检是诊断67P G5的金标准%但是接受肝活检的患者大多可能病情较重或者来自于三级医疗机构%存在选择偏倚''瞬时弹性成像组与超声检查组均未发现67P G5对<23相关2<<的影响'瞬时弹性成像可以同时测量受控衰减参数"<;*8:;%%)1#88)*&#8$;*/#:#")8):-%<7D#和肝脏硬度值"G$9):-8$((*)--")#-&:)")*8%G H C#'随着肝纤维化程度的进展%肝脂肪含量逐渐降低%低<7D值可能反映一种-燃尽.现象%表明肝纤维化程度更重%2<<发生风险增加'>,等(!#)对<23患者的研究发现%对于没有晚期慢性肝病"719#*.)1.,:;*$.%$9): 1$-)#-)%7<G5#%即低G H C值的患者%<7D值与2<<无明显相关性$而对于7<G5%即高G H C值的患者%低<7D值意味着2<<风险的增加'<7D值与2<<发生之间的相关程度取决于G H C值高低%提示在解释<7D值时应考虑G H C值%这样<7D值对2<<发生风险的预测可能会更有意义'而超声检查受医生主观性及技术的影响%有漏诊脂肪肝的可能'另外%虽然结果无发表偏倚%但敏感性分析显示结果不稳定%可能与C#0等(&!)研究样本量较大且结论与其他研究相反%对整体研究结果影响较大有关%未来需要我们纳入更多大样本研究进一步证实'本研究通过分析全因死亡风险的合并效应量及)*?$%%发现<23合并67P G5并未增加全因死亡风险'67P G5与全因死亡事件的关系已得到证实%例如%!0-8)18等(!()研究认为%67P G5患者的全因死亡风险增加%死于心血管疾病和肝脏相关原因的风险很高'同样%H$";*等(!*)研究结果显示%67P G5的任一组织学阶段均显著增加总死亡率%并且这种风险随着67P G5组织学的进展而逐渐增加%大部分死因归因于肝硬化和肝外肿瘤'然而%<23合并67P G5在此方面的相关研究甚少%本研究纳入分析的仅有#篇%有待更多的前瞻性队列研究进一步证实'综上%本研究结果提示在<23患者中%67P G5会增加2<<的发生风险%而对全因死亡风险无明显影响'积极监测和管理67P G5对降低<23患者2<<发生风险至关重要'因此%合并67P G5的<23患者应通过生活方式干预和药物治疗来改善代谢紊乱'本研究尚存在一定的不足之处!&纳入研究的数量过少%并且缺乏大样本量研究$'在各项研究中%67P G5的诊断方式&67P G5疾病发展所处的阶段&应用抗病毒药物的情况&病毒学应答的情况等并未统一%造成一定程度的偏倚$(仅分析了67P G5本身对<23患者发生2<<风险的影响%而2<<的发生是一个复杂的过程%涉及多种因素%其中肝纤维化及肝硬化是2<<发生的重要影响因素'因此%在临床实践中%需要将肝脂肪变性与肝纤维化程度结合起来看待问题%如前所述%同时考虑<7D与G H C%对于2<<的预测结果会更加可信'未来需要更多大样本&高质量&多中心的队列研究进一步证实67P G5与<23相关2<<及全因死亡之间的关系'+#"#+Copyright©博看网. 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慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌

作者单位:050051石家庄市河北医科大学第三医院感染科第一作者:苏佩华,女,27岁,硕士研究生㊂主要从事慢性肝病与肝癌的防治研究㊂E-mail:peihuasu2022@通讯作者:赵彩彦,E-mail:zhaocy2005@ ㊃综述㊃慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病与肝细胞癌苏佩华综述,宋枚芳,赵彩彦审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀随着肥胖㊁糖尿病患病率的升高,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率逐渐升高㊂在慢性乙型肝炎(CHB)患者中,合并NAFLD的患者亦越来越多㊂慢性HBV感染和NAFLD均是导致肝细胞癌(HCC)的病因㊂CHB合并NAFLD可能增加HCC的发生风险㊂本文主要从CHB合并NAFLD与HCC的发生机制及其防控管理相关内容做一综述㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝细胞癌;慢性乙型肝炎;非酒精性脂肪性肝病;发病机制;管理㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.037㊀㊀Is the incidence of hepatocellular carcinoma increased in patients with chronic hepatitis B and nonalcoholic fatty liver diseases?㊀Su Peihua,Song Meifang,Zhao Caiyan.Department of Infectious Diseases,Third Hospital,Hebei Medical University, Shijiazhuang050051,Hebei Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀With the increasing prevalence of obesity and diabetes,the incidence of nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD)has gradually increased.More and more patients with chronic hepatitis B(CHB)are complicated with NAFLD.The chronic HBV infection and NAFLD are both causes of hepatocellular carcinoma(HCC),and the patients with CHB and NAFLD might have the increased risk of HCC.In this article,we review the hepatocarcinogenesis,prevention and control management of patients with CHB and NAFLD,and patients with HCC.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatocellular carcinoma;Hepatitis B;Nonalcoholic fatty liver diseases;Pathogenesis;Management㊀㊀尽管随着乙肝疫苗的普及和母婴阻断水平的提高HBV 感染率呈下降趋势,但目前全球CHB负担仍较重,WHO估算全球慢性HBV感染者约有2.57亿㊂非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与遗传环境应急等相关因素相关的以肝脏脂肪沉积㊁肝小叶内炎症与窦周纤维化为特点的临床病理综合征,胰岛素抵抗(Insulin resist-ance,IR)㊁氧化应激(Oxidative stress,OS)是其发生的核心机制,其疾病谱包括单纯的肝脂肪变性(nonalcoholic fatty liver, NAFL)㊁非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关肝纤维化和肝硬化㊂随着肥胖和2型糖尿病的流行,NAFLD的患病人数逐渐增多,其全球发病率约25%㊂在CHB患者中,合并NAFLD的患者也越来越多㊂CHB患者中肝脏脂肪变性的患病率已上升至25%至30%[1]㊂慢性HBV感染和NAFLD均是导致肝细胞癌(hepatocellular carci-noma,HCC)的病因,CHB合并NAFLD可能增加HCC的发生风险,本文就其相关研究进展做一综述㊂1㊀CHB对HCC发生的影响1.1HBV基因突变㊀HBV基因突变可以改变病毒的生物学行为和致病性,促进肝细胞癌变㊂慢性感染㊁HBV基因组的特殊结构㊁核苷(酸)类似物(NAs)广泛㊁长期和不规范的应用,以及宿主免疫应激均可导致HBV基因的相关突变㊂HBV 中的YMDD突变,又称M204V/I突变,是由YMDD基序中的缬氨酸或异亮氨酸替代蛋氨酸引起的,分别称为YVDD或YIDD变异㊂既往认为拉米夫定是YMDD突变的主要原因㊂近年来,在没有接受过抗病毒药物治疗的CHB患者中也检测到自发的YMDD突变㊂HBV基因主要为B型和C型,自发性YMDD突变更可能发生在C型菌株中,感染C型菌株的患者发生YMDD突变可能会增加HCC发生风险[2]㊂另外,HBV 基本核心启动子(basic core promoter,BCP)区的A1762T和G1764A双突变与基因B或C型携带者HCC的发生密切相关[3]㊂相关数据表明,位于HBV基因组X/preC区域的8个关键突变(G1613A㊁C1653T㊁T1753V㊁A1762T㊁G1764A㊁A1846T㊁G1896A和G1899A)的累积是HCC发生的危险标志,而BCP双突变和8个关键突变的组合与HCC的发生显著相关[4]1.2HBV DNA整合㊀病毒DNA整合到宿主基因组是HCC发生的重要分子机制㊂HBV DNA与宿主基因的整合往往不完全,使得宿主和HBV基因破坏,甚至基因序列的重排,导致病毒蛋白的异常表达㊂整合到宿主基因组中的HBV DNA序列包括X㊁C㊁增强子和S基因,整合的病毒DNA可以导致突变和截短的HBV X蛋白(HBV X protein,HBx)㊁HBsAg及HBcAg蛋白的持续表达㊂其中,C端截短型HBx可通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白促进肝细胞增殖和重新编程细胞代谢[5];其还可以调节小窝蛋白-1的转录,稳定低密度脂蛋白受体相关蛋白6,维持β-连环蛋白的激活,增强肝癌细胞的侵袭和转移,促进HBV相关HCC的进展[6]㊂X基因整合还可以直接激活癌基因(如Myc㊁Ras和Src),抑制抑癌基因(如p53和Rb)的表达,从而促进HCC的发生㊂此外,HBx基因启动子㊁C基因启动子和增强子可以整合到端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因或附近的调控区域,启动子的重复整合增加了TERT的表达[7],从而触发细胞的克隆性增殖,导致恶性转化和HCC发展㊂1.3HBx HBx是由154个氨基酸组成的多肽链,具有N端负调节区和C端反式激活结构域,分子质量为17kDa,其存在于HBV感染肝细胞的细胞质及细胞核中,调节细胞转录㊁凋亡㊁增殖和蛋白质降解,在HCC的发生发展中起重要作用㊂HBx 可以抑制由p53㊁转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)㊁Fas和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)诱导的细胞凋亡,还可以激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphati-dylinositol3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Akt)㊁Janus蛋白酪氨酸激酶1(janus kinase1,JAK1)/信号转导子与转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)㊁Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-Catenin)以及氧化应激等信号通路,均与HCC发生密切相关[8]㊂HBx与CREB结合蛋白(CREB binding protein,CBP)/p300相互作用,协同提高磷酸化的环腺苷酸反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的转录活性;CREB不仅在肝脏代谢中发挥重要作用,而且还参与HCC的发生[9]㊂损伤DNA结合蛋白1(damage-specific DNA binding protein1,DDB1)是一种参与DNA修复和细胞周期调节的蛋白质,HBx通过与DDB1结合干扰S期进程诱导有丝分裂异常,导致多极纺锤体形成㊁染色体分离缺陷㊁中心体复制异常以及多核细胞出现,促进HCC发生[10]㊂端粒酶在保持端粒稳定性㊁基因组完整性㊁细胞长期活性以及持续增殖潜力方面发挥着重要作用,而HBx 可上调端粒酶活性,导致肝细胞恶性转化[11]㊂1.4免疫抑制㊀HBV对天然和获得性免疫细胞的抑制作用导致病毒识别和清除障碍,从而加重HBV诱导的慢性炎症,促进肝细胞的恶性转化㊂HBV特异性CD8+T细胞通过产生干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和TNF-α或直接杀伤受感染的宿主细胞发挥抗病毒作用㊂持续高水平的HBV DNA载量增加抑制受体的表达,损害HBV特异性CD8+T细胞的功能㊂研究发现,HBV特异性CD8+T细胞表面高表达T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3),导致HBV特异性CD8+T细胞维持部分耗竭状态,无法有效控制HBV复制[12]㊂但这些细胞有助于维持中等水平的炎症,可能有利于癌变发生㊂此外, CD8+常驻记忆T(tissue-resident memory T,TRM)细胞在HBV 感染的肝脏中富集,导致部分免疫应答㊂然而,在HBV感染的HCC中,TRM细胞也可以通过过表达抑制受体(如PD-1)而被抑制和耗竭[13]㊂调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)是CD4+T细胞的亚群,CHB患者Tregs增多,通过抑制CD8+T 细胞的增殖㊁活化和细胞因子分泌促进HCC发生[14]㊂NK细胞通过产生INF-γ㊁TNF-α和其他细胞因子参与早期抗HBV 过程㊂持续HBV感染诱导产生白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)和TGF-β,可能抑制NK细胞的成熟,导致其产生INF-γ和TNF-α减少,无法有效抑制HBV的复制[15]㊂2㊀NAFLD对HCC发生的影响2.1代谢失衡㊀NAFLD中过多的脂肪堆积和肥胖导致肝脏和外周IR和高胰岛素血症,进而通过PI3K和MAPK通路激活胰岛素受体信号,导致代谢失衡,扰乱肝细胞周期调控㊂研究表明,IR和高胰岛素血症增加胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)的表达[16];IGF-1与其受体相互作用激活PI3K和MAPK信号通路,诱导细胞增殖和抑制凋亡㊂PI3K通路通过细胞周期蛋白D1㊁双微体2 (MDM2)/p53㊁雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)影响细胞周期调控㊁细胞凋亡以及细胞生长,参与HCC的发生发展[17]㊂MAPK通路的激活导致包括c -fos和c-jun在内的几个原癌基因转录上调,最终激活Wnt/β-catenin信号级联,导致肝纤维化和癌变[18]㊂IR造成肝脏中脂质过度堆积,即能量代谢的不平衡增加肝脏的脂毒性,导致游离脂肪酸的产生增多,其在线粒体中经β氧化产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS);ROS 的过度产生引起呼吸链断裂和线粒体功能进一步缺陷,继而释放细胞色素C㊁触发凋亡死亡信号㊂ROS和OS诱导的内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)导致Ca2+过度释放㊂过量的钙水平导致线粒体和溶酶体通透性增加,进一步增加线粒体ROS的释放,激活半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶3(caspase-3)和9(caspase-9)相关的凋亡,促进肝脏炎症和癌变的发生㊂ROS的产生㊁OS和ERS与细胞死亡机制之间存在着显著的相互作用,与HCC发生发展有关㊂NASH是NAFLD的严重类型,被定义为5%以上的肝脏脂肪变性,合并炎症㊁肝细胞损伤,伴或者不伴纤维化㊂肝内铁蓄积增加与NASH进展为HCC有关㊂研究显示,与NASH患者相比, NASH相关HCC患者的肝脏铁储存水平更高[19]㊂NAFLD患者的代谢紊乱可能诱导肝内坏死性炎症和OS恶性循环,间接影响肝脏的铁储备㊂过量的铁在肝细胞内积聚,通过产生ROS导致肝细胞损伤㊂2.2免疫失衡㊀IR㊁线粒体OS不仅促进脂肪堆积和ROS的产生,而且通过免疫学机制促进HCC的进展㊂细胞因子信号通路㊁信号激素(包括瘦素㊁脂联素)和免疫细胞等与NAFLD 进展为HCC有关㊂IR和OS刺激IκB激酶β(inhibitor kappa B kinaseβ,IKKβ)依赖的核因子κB(Nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,促进肝细胞存活[20]㊂OS促进TNF-α㊁IL-6等细胞因子的释放㊂TNF-α通过c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase,JNK)和IKKβ激活原癌通路,促进转录因子激活蛋白-1和NF-κB的合成;IKKβ的磷酸化和降解导致NF-κB的核进入,触发炎症级联反应,加速NF-κB的活化,而NF-κB参与肝细胞的癌变过程[21]㊂另外,IL-6可激活STAT3,STAT3是一种癌基因转录因子,可诱导激活细胞增殖和抗凋亡途径,在NASH相关HCC的发展中起重要作用㊂OS 还会改变瘦素和脂联素等脂肪因子的水平,肥胖和NAFLD的典型特征是高瘦素和低脂联素㊂瘦素促进IR和肝脂肪变性发生,并通过激活TNF-α和IL-6信号促进纤维化形成和血管生成㊂瘦素与其受体结合可激活多种致癌信号通路,包括JAK2/STAT㊁MAPK和PI3K/Akt,促进细胞增殖,抑制细胞凋亡[22]㊂瘦素还可上调TERT,导致肿瘤细胞永生化[23]㊂另一方面,脂联素下调炎性细胞因子并抑制血管生成,其还减少STAT3和Akt的激活,抑制HCC发生[24,25]㊂在胰岛素抵抗的情况下,脂联素水平降低,从而减弱其抗炎和抗肿瘤作用㊂免疫反应对NAFLD相关HCC的发生发展有重要作用㊂与其他游离脂肪酸相比,亚油酸诱导的线粒体功能损伤会导致更严重的氧化损伤,导致CD4+T淋巴细胞丧失,损伤机体免疫监视能力并促进癌变发生[26]㊂研究表明,胆碱缺乏的高脂饮食诱导肝内CD8+T细胞㊁NKT细胞和炎性细胞因子的激活,促进NASH和HCC的发生[27]㊂3㊀CHB合并NAFLD与HCC发生单纯CHB和NAFLD均会引起肝纤维化㊁肝硬化及HCC,两种疾病同时存在可能对HCC发生起协同作用㊂对270例CHB患者进行了平均79.9个月的随访,其中107例患者合并NAFLD,结果显示同时合并NAFLD使CHB相关HCC的发生风险增加了7.3倍[28]㊂基于1089例CHB患者组成的大型队列研究也显示,活检证实的NASH与临床结局(如HCC和死亡)显著相关(HR=3.06)[29]㊂CHB和NAFLD导致HCC的机制不同,CHB的基础上合并NAFLD,HBV感染和肝脂肪变性对肝脏造成双重影响,可能促进肝纤维化㊁肝硬化和HCC 的发生㊂除了如上所述两者对HCC发生的影响机制,CHB和NAFLD均会影响肠道菌群以及细胞自噬,进而促进HCC的发生㊂此外,细胞损伤可触发Hedgehog(Hh)信号通路,该信号通路参与细胞分化㊁器官形成㊁癌变和肿瘤转移;研究[30,31]发现HBV感染的肝细胞和NAFLD中气球样变性的肝细胞产生和释放促纤维化Hh配体增加,可能导致疾病的进展和HCC的发生㊂4㊀CHB合并NAFLD的管理4.1NAFLD对CHB患者抗病毒治疗应答的影响㊀NAFLD是否会影响CHB患者对抗病毒治疗的应答,目前结论尚未统一㊂既往研究认为,在接受聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)或NAs治疗的CHB患者中,合并NAFLD对完全病毒学应答无明显影响㊂但是,对226例接受PEG-IFNα-2a治疗的CHB患者进行为期24周的随访,结果显示肝脂肪变性程度越重,完全应答和病毒学应答率越低[32]㊂研究结果发现,在接受恩替卡韦治疗的267例CHB患者中,合并肝脂肪变性组HBV DNA清除率和HBeAg血清学转换率均较低[33]㊂此外,ALT复常率在24周和48周时也显著降低,多元回归分析显示肝脂肪变性是恩替卡韦治疗应答不佳的独立因素㊂病毒学应答不佳可能是由于肝脂肪变性导致抗病毒药物与肝细胞之间接触面积减少,药物生物利用度降低㊂因此,为了提高抗HBV的疗效,建议CHB合并NAFLD患者应注重NAFLD 的防治㊂4.2CHB合并NAFLD患者抗病毒药物的选择㊀NAs能够有效抑制HBV复制,并且抑制肝脏炎症㊁减轻纤维化程度㊁降低HCC发生风险,对于CHB合并NAFLD的患者仍推荐应用,尤其是富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)和富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)㊂Yao研究表明,拉米夫定(Lamivudine,LAM)㊁恩替卡韦(ente-cavir,ETV)或阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)可增加CHB患者的体重指数(Body mass index,BMI)和内脏脂肪面积㊂TDF可通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体上调肝脏CD36来调节脂质代谢,可能与肝脏过表达CD36可减轻肝脂肪变性和改善IR有关㊂与口服ETV治疗的CHB患者相比, TDF可降低血清总胆固醇和脂蛋白水平㊂对CHB患者的研究发现,合并或未合并糖尿病的患者应用TAF后虽然体重和BMI增加,但是其可以改善代谢功能障碍㊁降低血清ALT水平㊁促进ALT复常㊂因此,TDF和TAF在有效抗病毒的同时可以调节CHB患者的脂质代谢情况,更适用于CHB合并NAFLD患者㊂与NAs不同,干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用,诱导的先天免疫反应可以在病毒复制周期的不同时间点抑制HBV复制;其还可以诱导宿主产生多种抗病毒蛋白,特异性地抑制HBV复制并降解cccDNA㊂相比于NAs, IFN和PEG-IFN治疗后HBe和HBs血清转换率更高㊂此外,干扰素能够抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖实现其抗肿瘤作用㊂基于IFN-α的治疗在降低HCC发生风险方面优于NAs㊂另外,干扰素的治疗常伴随有体重下降,对NAFLD有益㊂1例CHB合并NAFLD患者经Peg-IFNα-2a联合NAs治疗实现HBsAg㊁HBeAg㊁HBV DNA的转阴以及NAFLD的治愈㊂ʌ参考文献ɔ[1]Hui RWH,Seto WK,Cheung KS,et al.Inverse relationship be-tween hepatic steatosis and hepatitis B viremia:Results of a large case-control study.J Viral Hepat,2018,25(1):97-104. 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48例非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者临床分析

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48例非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者临床分析
作者：黄小忠易芳
来源：《中国当代医药》2012年第24期
[摘要] 目的探讨非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者的临床病理特征。

方法对非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者和慢性乙肝患者的丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酸转移酶、空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、三酰甘油、HBV-DNA等进行比较，计算体重指数、胰岛素抵抗指数，通过肝脏组织病理学结果观察非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者病理特征。

结果非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者的空腹血糖、空腹胰岛素、总胆固醇、三酰甘油、体重指数、胰岛素抵抗指数等高于慢性乙肝患者，病毒载量较低，炎症活度多为G1和G2，纤维化程度在S2以下，脂肪变程度多在F2、F3之间，肝脾CT比值低于慢性乙肝患者。

结论非酒精性脂肪肝合并慢性乙型肝炎患者的临床病理特征不同于单纯慢性乙肝患者，应积极行肝组织学检查早期诊断，合理抗病毒治疗。

[关键词] 慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪肝；病理特征；组织学检查。

合并非酒精性脂肪肝对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值的临床分析

合并非酒精性脂肪肝对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值的临床分析摘要：目的：探讨合并非酒精性脂肪肝对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值的临床分析。

方法：应用FibroTouch肝脏瞬时弹性检测仪对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值（LSM）进行测定，此次研究的患者为2017年3月到2018年3月期间到我院治疗的168例老年慢乙肝患者，并用统计学方法分析合并非酒精性脂肪肝对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值的影响。

结果：两组研究对比，两组血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总胆红素、白蛋白值无统计学差异，P＞0.05，BMI合并非酒精性脂肪肝组比不合并脂肪肝组高，（LSM）合并非酒精性脂肪肝组比不合并脂肪肝组低，差异有统计学意义（p＜0.05）。

根据相关系数比较，测得两组患者的弹性测量值与血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶呈正相关，与BMI呈负相关，进一步测得血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、合并非酒精性脂肪肝与弹性测量值显著相关。

合并酒精肝患者的脂肪衰减比不合并脂肪肝组患者的脂肪衰减严重。

结论：合并非酒精性脂肪肝可以降低老年慢乙肝患者的肝脏弹性测量值。

关键词：合并非酒精性脂肪肝；老年慢乙肝；肝脏弹性测量值；临床分析肝脏瞬时弹性检测仪是以超声检查为基础，通过测量肝脏硬度来评估肝纤维化和肝硬化程度，随着医疗水平的进步，被广泛应用于慢性肝病的诊断中，该检查方式安全，操作简单，不会对患者造成伤害，但是也有一些因素可能会影响到肝脏弹性的测量值[1]。

本文为了探讨合并非酒精性脂肪肝对老年慢乙肝患者肝脏弹性测量值的临床分析，特选取2017年3月到2018年3月期间到我院治疗的168例老年慢乙肝患者为研究对象进行分析，现报道如下。

1资料和方法1.1资料选取2017年3月至2018年3月入院治疗的168例老年慢乙肝患者为研究对象，患者均符合慢乙肝的临床诊断标准[2]。

测量时详细记录患者的性别、年龄、身高、体重、既往病史，将患者按超声诊断标准分为合并非酒精性脂肪肝和不合并脂肪肝两组，其中合并非酒精性脂肪肝组有80例，不合并脂肪肝组有88例，其中合并非酒精性脂肪肝组，男性患者例数和女性患者例数分别为60例和20例，患者年龄最大为78岁，最小为61岁，平均年龄为（69.54±5.76）岁，不合并脂肪肝组，男性和女性的例数分别为70例和18例，年龄范围在62岁至76岁之间，平均年龄为（70.85±5.67）岁。

替诺福韦酯治疗合并非酒精性脂肪肝的慢性乙型肝炎患者的疗效

替诺福韦酯治疗合并非酒精性脂肪肝的慢性乙型肝炎患者的疗效王浩;常彩芳;范敬静【摘要】目的分析替诺福韦酯(TDF)治疗合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效,为此类患者抗病毒治疗提供临床思路和参考.方法纳入182例乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性CHB患者,其中单纯CHB患者100例为对照组,合并NAFLD患者82例为观察组,两组均予48周TDF 300 mg/d抗病毒治疗,并进行临床随访.结果 (1)观察组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率、HBV-DNA 清除率及HBeAg血清阴转率在TDF治疗12和24周时均显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);在36和48周时两组间HBV-DNA清除率和HBeAg血清阴转率差异无统计学意义(P＞0.05),但ALT复常率差异有统计学意义(P＜0.05).(2) Kaplan-Meier分析发现,对照组患者ALT复常(Log Rank=8.626,P=0.003)、HBV-DNA清除(Log Rank=4.342,P=0.037)及HBeAg血清阴转(LogRank=3.962,P=0.047)均显著早于观察组.结论 NAFLD既可影响HBeAg阳性CHB患者应用TDF抗病毒治疗的生化学、病毒学及血清学应答,又是CHB患者抗病毒治疗基础上获得病毒学和血清学应答,但生化学应答不佳的重要原因,延长TDF 治疗疗程有助于提高此类患者抗病毒疗效,并应在抗病毒治疗同时对NAFLD同步治疗.【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(034)011【总页数】5页(P1795-1799)【关键词】慢性乙型肝炎;替诺福韦酯;非酒精性脂肪肝【作者】王浩;常彩芳;范敬静【作者单位】河北北方学院附属第一医院感染科河北张家口075000;河北北方学院附属第一医院感染科河北张家口075000;河北北方学院附属第一医院感染科河北张家口075000【正文语种】中文慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是我国严重慢性传染病之一，至今CHB患者仍有2 000余万，若不经有效治疗可恶化为肝硬化和肝癌［1-2］。

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的临床研究进展

慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的临床研究进展曹丹;陈文静;李艳平;陈延平【期刊名称】《临床肝胆病杂志》【年(卷),期】2018(34)9【摘要】非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球第一大慢性肝病,慢性乙型肝炎(CHB)合并NAFLD也越来越常见,逐渐受到临床医师的重视.目前对CHB合并NAFLD的临床特征及预后尚未形成明确认识.通过对CHB合并NAFLD相关文献的归纳,综述了该病发生的危险因素和生化学、病毒学、组织学以及预后等方面的临床研究进展.认为年龄、男性及代谢紊乱是CHB患者发生NAFLD的危险因素;CHB合并NAFLD患者肝硬化及肝细胞癌的发生风险增加.但目前关于NAFLD 对CHB患者病毒复制及清除的影响及其机制、HBV感染对NAFLD发生的影响尚不清楚,这将成为今后的研究热点.【总页数】4页(P1986-1989)【作者】曹丹;陈文静;李艳平;陈延平【作者单位】延安大学附属医院感染病科,陕西延安716000;延安大学附属医院感染病科,陕西延安716000;延安大学附属医院感染病科,陕西延安716000;延安大学附属医院感染病科,陕西延安716000【正文语种】中文【中图分类】R575.2;R575.5【相关文献】1.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病临床研究进展 [J], 胡虎兰2.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病中医辨治的研究进展 [J], 王佳欣; 毛乾国3.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病研究进展 [J], 陆慧慧;陈琦琪;孙芳芳;曾湛;张璐;李明慧;谢尧4.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的中医药研究进展 [J], 邱洋佳;宫嫚;唐金模;王敏;蔡秀媛;黄丽玲5.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的研究进展 [J], 刘伟鸿;李磊因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。