5种蛇毒制剂的临床应用与警示_卢海波

蛇毒制剂在临床应用已有数十年的历史，然而从蝮蛇等蛇毒分离、精制和高度提纯的制剂中都有促凝血、抗凝血和溶血栓作用两大类，药理作用拮抗。世界卫生组织（WHO）将其命名为巴曲酶（Batroxobin），临床主要作为抗凝抗栓药物，多用于脑血管疾病的治疗[1]。而B.atrox蛇毒中分离所得的巴曲酶具有促凝血特性，改名为血凝酶（巴曲酶），商品专利名称为立芷雪（Retilase）；从B. moojeni蛇毒中分离所得的巴曲酶具有去纤维蛋白原作用，名为去纤酶（降纤酶）；日本东菱药厂生产的东菱精克栓酶（DF-521）亦曾称为巴曲酶，其主要药理作用是分解纤维蛋白，抑制血栓形成等，适应证各异。为此，作者特将临床常用的5种蛇毒注射液的主要药理作用、适应证、不良反应与注意事项警示等综述如下。

1促凝血类蛇毒制剂

1.1国产注射用尖吻蝮蛇血凝酶（haemocoagulase agkistrodon For Injection，苏灵）是从国内尖吻蝮蛇蛇毒中分离出一种凝血酶，为国家一类创新药物，是不含凝血因子（FXa）的蛇毒血凝酶制剂[2]。动物和临床实验均证实，尖吻蝮蛇凝血酶不会引起正常血管内血栓，是一种安全有效的新型止血药[3-4]。临床为术前15~20min 单次以2U静脉给药，辅助用于外科浅表创面渗血止血；是否使用该药需要根据外科医生对伤口出血情况的判断。本品与2010年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中的“止血药及抗纤维蛋白溶解药物”[1]和《中国国家处方集》中的“止血、凝血异常性疾病及其药物治疗”的巴曲酶、凝血酶（thromabin）以及从国外进口的抗纤溶酶药物血凝酶（巴曲酶、立芷雪、立止血、hemocoagulase atrox）的药理作用相似。蛇毒血凝酶促进出血部位的血小板聚集，在完整无损的血管内无促进血小板聚集作用[5]，不激活血管内纤维蛋白稳定因子（因子Ⅷ），因其促进生成的纤维蛋白单体所形成的复合物，易在人体内被降解而不致引起弥散性血管内凝血（DIC）。蛇毒血凝酶内含2种有效成分，即矛头蝮蛇巴曲酶和磷酸酯依赖性凝血因子X激活酶，经静脉注射，肌内注射，皮下注射及腹腔内注射均可吸收，急性出血时，可1次注射2克氏单位（KU），5～10min生效，止血持续24h；非极性出血或防止出血时，可肌内或皮下注射每次1～2KU，20～30min生效，持续48h。本品每次进入体内后会被逐步代谢，降解产物随尿液排出体外。用药次数应视病情而定，每天总量小于或等于8KU，一般用药小于或等于3d。

主要不良反应与注意事项：（1）主要不良反应是偶见过敏反应[可给予抗组胺药或（和）糖皮质激素及时对症处理]。相关报道认为巴曲酶从化学结构上来说，属于异种蛋白，有引发机体产生变态反应的可能性，在用药过程中应严密观察病情变化[6]。（2）DIC导致的出血时禁用；血中缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板或缺乏的凝血因子，或在输注新鲜血液的基础上应用；动脉及大静脉出血时，仍需要进行手术处理，使用本品（类）可减少出血量；在原发性纤溶系统亢进的情况下，宜与抗纤溶酶的药物合用；须防止用药过量，否则其止血作用会降低；用药期间应监测患者的出、凝血时间或血小板计数；治疗新生儿出血，宜与维生素K1合用，但妊娠期不宜用。（3）本品为冻干粉针剂，每支1 U（北京康辰药业）。

1.2国产注射用巴曲亭与前述尖吻蝮蛇血凝酶和进口蛇毒止血剂“立芷雪”相似，其药效与临床应用、注意事项及制剂规格均相同（蓬莱诺康药业）。

2抗凝血药物及溶栓类蛇毒药物

2.1东菱精纯抗栓酶（Defibin，巴曲酶，东菱迪芙）该药为日本东陵药厂生产，与我国2010年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载的巴曲酶（降纤酶、Batroxobin、Defi-brase）系同一药物，亦在《中国国家处方集》2010版中38-39页收载[7]。该药由巴西矛头蛇亚种moojeni的蛇毒中分离，精制纯化的一种巴曲酶（Batroxobin，降纤酶，去纤酶）[1，7]。主要为丝氨酸酶蛋白酶，可分解纤维蛋白原，即选择性地作用于血浆纤维蛋白原A，释放纤维蛋白肽A，此时所生成的血浆纤维蛋白单体和多聚体容易被分解，形成的血纤维蛋白降解产物（FDP）、血纤维蛋白原降解产物（FGDP）均不能形成凝固血栓的架桥而在血中迅速消失，从而起到溶解血栓的作用[8]，还可降低血管阻力，促进纤维蛋白溶解，降低血液黏度，增加血液流动性，加快血液流速，防止血栓形成，降低血管阻力，改善微循环。故适用于急性缺血性脑血管病（脑梗死）[9-11]、突发性耳聋[12-13]、慢性动脉闭塞症[14]，如闭塞性血栓脉管炎、深部静脉炎、肺栓塞、闭塞性动脉硬化症引起的缺血性症状，尚用于末梢循环障碍[15]和振动病等。巴曲酶临床上多采用静脉滴注：成人首次10单位（BU），以后隔天1次，每次5BU。使用前先用0.9%氯化钠注射液100～200mL稀释混匀，静脉滴注1h 以上。通常疗程为1周，必要时可增至3～6周。若给药前血纤维蛋白原水平达第1天400mg以上者，首次用量应为20BU。

主要不良反应与注意事项：（1）注射给药后可引起出血或止血延缓现象，如注射部位和创面出血、头痛、头晕、耳鸣，偶有轻度皮下淤斑、恶心、呕吐、上腹不适、皮疹、发热，血天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、GTP、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）升高及尿潜血阳性，罕见休克现象（须及时对症治疗）。（2）患者用药前血纤维蛋白原浓度小于100mg第1天应禁用，当用药后小于第1天100mg 者应及时停用。（3）有出血性疾病或倾向患者、新近手术患者、正在使用抗凝剂及抑制血小板功能药物和抗纤溶性药物的患者禁用。（4）重度肝、肾功能障碍及其他重症，如乳头肌断裂、心室中隔穿孔、心源性休克、多脏器功能衰竭以及对本品过敏者、哺乳期妇女均禁用。（5）宜5℃以下冷藏，但应避免冻结，避光保存。（6）每支10BU（1mL）和5BU（0.5mL）。

2.2蝮蛇抗栓酶（ahylysantinfarctase，清栓酶）[16-18]该酶能明显降低血流黏度、血浆纤维蛋白原及血脂水平，并能减少血小板计数；能抑制血小板黏附和聚集功能，对脑血栓形成有较好效果[17]；对血栓闭塞性脉管炎、大动脉炎、静脉系统血栓形成、高凝血症等也

5种蛇毒制剂的临床应用与警示

卢海波，戴德银，刘立立，赵艳，陈路佳（解放军第四五二医院，四川成都610021）

【关键词】蛇毒液类/药理学；蛇毒液类/治疗应用；蛇毒液类/副作用；蝮蛇；巴曲酶文章编号：1009-5519（2012）16-2495-02中图法分类号：R996.3文献标识码：A

通讯作者：刘立立（E-mail：lilycc0824@）。