基质金属蛋白酶-7与大肠癌的侵袭和转移
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
・７７ｌ・
综
述
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
杨
昀，蒋永来综述，季国忠审校
【摘要】
恶性肿瘤的侵袭和转移是复杂的病理过程，细胞外基质和基底膜降解及新生血管的形成是恶性肿瘤侵袭和转
移的关键环节。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎｅｓｅ，ＭＭＰ）是一组ｚｎ“依赖性蛋白水解酶，在该环节中起重要作用。近 年来，对ＭＭＰ在大肠癌发生中的作用机制进行了大量基础与ｌＩ缶床研究，取得了很多进展。文中就ＭＭＰ与大肠癌侵袭与转移 关系的研究作一综述。
【参考文献】
［１］
Ｈｉｌｓｋａ Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＰＪ，Ｃ０１］ａｎ ＹＵ，村耐．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｏｆ Ｊ
【关键词】基质金属蛋白酶；大肠癌；侵袭转移 【中图分类号】Ｒ７３５．３４ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１００８－８１９９（２０１０）０７－０７７１－０３
ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａＨｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
Ｓａｄａｖａ Ｄ。Ｗｈｉｆｌｏｅｋ
Ｅ，ｌ（ａｎｅ
ＳＥ．Ｔｈｅ ｇｒｅｅｎ
ｔｅａ
ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ，ｅｐｉ—
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｇａＵｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３ ｇａｌｌａｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｅｌｏｍｅｍｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ
侵袭和转移是恶性肿瘤最本质的特性。大量研 究表明ＭＭＰ参与恶性肿瘤的侵润和转移，其在肿 瘤组织中表达与否与肿瘤的恶性程度、病理分级以 及患者的预后密切相关。因此，抑制ＭＭＰ具有抑 制肿瘤侵袭、转移和抑制血管形成等作用，已成为肿 瘤治疗的新靶点。目前已经研制出人工合成的 ＭＭＰ抑制剂，即ＴＩＭＰ，如ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、 ＡＧ－３３４０、ＣＧＳ－２７０２３Ａ、ｍｅｔａｓｔａｔ等¨引，初步结果表 明，这些药物同时具有抑制ＥＣＭ降解和抑制新生血 管形成的作用，其中部分已进入临床试验。随着对 ＭＭＰ与大肠癌侵袭和转移关系及其机制的深入研 究，ＭＭＰ及ＴＩＭＰ不仅可作为大肠癌病情分析及判 断预后的重要标志物，而且可作为临床治疗的药物， 为大肠癌的诊断和治疗提供新的思路。
MMP-7在大肠癌中的表达及其临床意义
病理之 间的关系 。结 果 Ｍ Ｐ Ｍ － 阳性 表达 率 为 ７．４ ， ７的 ０２％ 与肿瘤 组 织类 型 、 巴结 转移 和 Ｄ ｋｓ 淋 ｕｅ 分期 相关 （ Ｐ＜
００ ） ．５ 。认 为 ＭＭＰ７参与 了大肠癌 发生 、 － 发展 的全过 程 ， 可作为大肠 癌的预测及预后评估 因子 。 ［ 关键词］ 直肠肿瘤 ； 基质溶解 因子 ； 血管 内皮 生长因子
２２ Ｍ Ｐ７表达与大肠癌临床病理类 型关系 见 ． Ｍ － 表１ 。由表 １ 可见 ， Ｍ － 表达与肿瘤组织类 型、 Ｍ Ｐ７ 淋
巴结转移 和 Ｄ ｋｓ ｕ ｅ 分期相关 ， 而与 患者 的性别、 年 龄、 肿瘤大小、 占肠管周 径及浸润深度 均无相关性 （ Ｐ均 ＞０ ０ ） ．５ 。
分） 中等着色 ； 级 （ ） 着色强。按①②值之和 ： ３ ３分 ：
判断结 果 ： 阴性 ： ０分 ； 阳性 ： 弱 １～２分 ； 中度 阳性 ： ３
～
３ 讨论
恶性肿瘤的浸润和转移过程是瘤细胞穿过细胞
４分 ； 阳性 ： ６分 。 强 ５～
１３ 统计学方法 所有统计分析均采用 Ｓ Ｓ ． ． Ｐ Ｓ１ ０ ３ 统计 软件 进行 检 验 。采 用 秩 和 检 验 分 析 Ｍ － ＭＰ７的
一
种酶 ， 肿 瘤 的侵 袭 和转 移 中 有 着 重 要 的作 用 。 在
系，可以作为大肠 的预测及预后评估 因子 ，阻断其 表 达 和活性 有可 能成 为抗肿 瘤治疗 到一 个新 途
径。
ＭＭＰ７是 蛋 白酶 家族 中分 子量 最小 的一种 酶 ， － 可降 解Ⅳ、 Ⅶ胶 原 、 蛋 白、 维 素 和黏 附素 等 ， 癌 基 糖 纤 原 因 、 长 因 子 和 激 素 等 可 以 调 节 ＭＭＰ７ 的 表 达 。 生 －
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
和 死亡 率呈逐 年 上升 趋势 。 大肠癌 的发 生发 展 是 受 多基 因、 多步骤调 控 的复 杂过 程 ， 后 与其侵 袭 性和 预
转移程度 密 切 相 关 ¨ 。 在 恶 性 肿 瘤 的侵 袭 和 转 移
ＭＭＰ在 ４类 蛋 白水 解 酶 （ 氨 酸 蛋 白酶 、 胱 丝 半
氨 酸蛋 白酶 、 门冬 氨 酸 蛋 白酶 和 基 质 金 属 蛋 白 天 酶） 中较 为重 要 。 目前 已发 现 ２ ６种 ＭＭＰ， 乎 可 降 几
ｒ ｌ ｎ ｔ ｅｐ ｏ ｅ ｓｏ ｏｏ ｅ ｔｌ ａ ｃ ｒｉ ｖ ｓｏ ｄ ｍｅａ ｔ ｓｓ ｎ ｔ ｉ ｅ ｉｗ，ｔ ｅｃ ｒｅ ｔ ｒ ｇ ｅ ｓ ｓｏ ｅ ｒ ｌｔ ｎ ｈｐ ｂ ｔ ｅ ｏｅ ｉ ｒｇ ｓ ｆｃ ｌｒ ｃａ ｎ ｅ ｎ ａ ｉ ｎ ａ ｔｓａ ｉ ．Ｉ ｈ ｓｒ ｖｅ ｈ ｒ ｃ ｎ ｈ ｕ ｒｎ ｏ ｓ ｅ ｆ ｈ ｅａ ｉ ｓ ｉ ｅｗｅ ｎ ＭＭＰ ｐ ｒ ｔ ｏ ａ ｄ ｔ ｅ ｉ ｖ ｓｏ ｎ ｔｓａ ｉ ｆｃ ｌ ｒ ｃａ ａ ｃ ｒａ ｅ ｓ ｍｍａ ｉｅ ． ｎ ｈ ｎ ａ ｉｎ ａ ｄ ｍｅａ ｔ ｓｓｏ ｏｏ ｅ ｔ ｃ ｅ ｒ ｎ ｌ ｎ ｒｚ ｄ
解所 有 细胞 外基 质 成 分 结构 和 分类 ． ＭＭ Ｐ是 一组 锌 离子 依赖 性 内肽
c-fos和MMP-7蛋白在结直肠癌中的表达与外周血微转移的关系
ｏ 以胞核呈棕黄色颗粒为阳性 ；ＴＰ Ｒ Ｒ －Ｃ 步探 讨 ｃ１ｓ ＭＭＰ７ 白在 结 直肠 癌 其 中抽取的 ２ 例患者的外周血标本 ： ． 和 ｏ ．蛋 ０ 腺 ｆｓ
中 的表 达 与患 者 外 周 血 微 转 移 的关 系 。 癌 １ ９例 ， 印戒 细 胞 癌 １ 。 例
现报 道 如 下 。
癌患者（０例） ８ 手术切除标本 ， 术后检查 育 ６ ｎ（．ｏ 做抗 原热修复） 用 已 ０ｍｉ ｃｆｓ ， 未发生转移 ， 患者 同意后采集外周血 知阳性切片做阳性对照 ， Ｂ 代替 一抗 经 ＰＳ
２ 结果
无淋
５ 。男 ３ ｍｌ ０例 ， ５ 女 ０例 ； 龄 ２ 年 ６～ ８ 做 阴 性 对 照 ， 洗 后 再 滴 加 二 抗 孵 育 ２１ ｃｆｓ ＭＭＰ ７ 白 的表 达 ４ 冲 ． － 和 ｏ ．蛋
． ３ 中分化管状腺癌 ２ 例 ， ８ 低分化腺癌 １ 结 果 判读 术进 行 ｃｆｓ ． 与基 质 溶 解 素 （ ｏ ＭＭＰ７ 蛋 例 ， ．）
免 疫 组化 结 果 ： ＭＭＰ７ ．
黏液 腺癌 ５例 ， 印戒 细 胞 癌 １ ； 以胞质内出现棕黄色颗粒沉着为阳性 ，． 例 ｃ 白和 外周 血 中 Ｃ ２ ｍＲ Ｋ ０ ＮＡ 的检 测 ，初 ４例 ，
结果 ： 预计 Ｃ ２ ｍ Ｎ Ｋ ０ Ｒ Ａ产物长度为 ４ ５ ８ 采用 Ｓ Ｓ １． ＰＳ １ ５统计软
１ 方法 ． ２
免 疫组 化 采用 Ｍａｖｓ ｎ ｂ ， ｘ ｉｏ Ｄ 内对照￣ａｔ 产物长度为 ３ ２ ｐ ｉ － ｉ ｃｎ １ ｂ。
ｌ 资 料 与方 法
法。具体步骤简述如下： 涂胶切片常规 １ 统计方法 ． ４
中 ＭＭＰ ７蛋 白 阳性 表 达 。 ４例 外 周血 多种 ＭＭＰ ． １ ｓ表达的关键核转录 因子之 ＭＭＰ７的表达 ， 一 本实验在部分病例中 Ｃ ２ ｍＲ Ｋ ０ ＮＡ 未 检 出 的 患 者 中 １ 例
MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达及其意义
MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达及其意义发表时间：2014-01-16T11:04:52.967Z 来源：《医药前沿》2013年12月第34期供稿作者：刘曙张秀梅孙成福苏建军[导读] 在恶性肿瘤浸润转移研究中，基质金属蛋白酶（MMP）以及组织抑制因子（TIMP）起到了十分关键的作用。
刘曙张秀梅孙成福苏建军(江苏省兴化市人民医院病理科 225700)【摘要】目的：对MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达和意义进行分析。
方法：以我院在2011年1月份到2013年6月份收治的40例实施大肠癌外科手术切除患者以及10例正常大肠癌组织患者为研究对象，对所有患者进行MMP-2以及TIMP-2的检测。
结果：MMP-2以及TIMP-2在大肠癌组织中的阳性率分别为65%和30%，两者表达存在负相关关系。
MMP-2的表达和大肠癌病理分期以及淋巴转移存在正相关，TIMP-2的表达则与其存在负相关的关系。
结论：在大肠癌的病理分期以及淋巴转移上，MMP-2和TIMP-2的表达与其存在密切的联系，在大肠癌的生物学行为上具有较高的诊断价值。
【关键词】MMP-2 TIMP-2 大肠癌表达意义【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0239-02 在临床上，大肠癌是一种常见的消化道肿瘤，随着人们饮食结构以及生活方式的变化，其发病率也在不断上升。
在恶性肿瘤浸润转移研究中，基质金属蛋白酶（MMP）以及组织抑制因子（TIMP）起到了十分关键的作用。
1 资料与方法1.1 一般资料以我院在2011年1月份到2013年6月份收治的40例实施大肠癌外科手术切除患者以及10例正常大肠癌组织患者为研究对象，其中男性患者有28例，女性患者有22例。
年龄范围为34岁到77岁，平均年龄为55岁。
大肠癌手术切除患者中，采用Bukes分期法分为A、B、C、D 期，每期分别为10例。
两组患者在性别、年龄等一般资料的比较上，差异不存在统计学意义，P>0.05。
基质金属蛋白酶与恶性肿瘤侵袭转移关系的进展
恶性肿瘤的基本特征是浸润和转移。
临床上淋巴转移是常见的浸润和转移途径，即肿瘤细胞通过淋巴管转移至瘤内或瘤旁，最终导致局部和远处淋巴结转移。
恶性肿瘤发病率仅次于心脑血管疾病，全球每年约有700万人死于恶性肿瘤。
最近的研究认为恶性肿瘤与基质金属蛋白酶（MMP）家族有关。
其家族成员包括MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12等，其中以MMP-9及MMP-12的高表达最为常见；MMP-12的高表达有诱导肿瘤淋巴管生成的作用，从而促进肿瘤的淋巴转移。
然而MMP-12在恶性肿瘤中表达的具体机制还在进一步的探索中。
最近的资料显示，在晚期恶性肿瘤组织中，尤其是受到肿瘤侵袭和转移的组织中检测到了这些因子的表达，且明显高于没有受到侵袭、转移的组织，提示这些因子有增加恶性肿瘤侵袭、转移的可能性。
1MMP家族结构与生物学功能1.1MMP的家族结构MMP是一个非常庞大的家族，其家族成员在基因结构上非常相似，主要包括5个功能不相同的结构域：（1）疏水信号肽序列；（2）前肽区，主要功能是对酶原的稳定起到一个保持作用，当前肽区被外源性的酶所切断后，MMPs酶原会被激活；（3）催化活性区，含有锌离子结合位点，在酶的催化过程中发挥着至关重要的作用；（4）富含脯氨酸的铰链区；（5）羧基末端区，与酶的底物特异性存在相关性。
Bar-Or等[1]1962年首次发现了第一种MMP，其家族中至少已发现23个成员。
Chen[2]研究证实，MMP是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白酶家族。
根据催化底物的不同MMP分为5类：Ⅰ型胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-3），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质；明胶酶又名Ⅳ型胶原酶（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质和基底膜主要结构蛋白Ⅳ型胶原；基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）；广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）；类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP），能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分。
BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展
BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展针对近年来BGS（basigin）在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展进行综述。
BGS作为一种多种功能蛋白分子，参与炎症反应、胚胎发育、肿瘤的浸润和转移等多种病理生理过程，起到重要作用。
同时，由于BSG在肿瘤细胞表面高表达，机制作用明显，主要参与细胞与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用，目前已成为肿瘤浸润转移等方面的研究焦点，本文现就BSG在恶性肿瘤中的临床发现及生物功能作用进行综述。
BSG；恶性肿瘤；细胞；转移doi：10.14033/ki.cfmr.20__.2.093 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（20__）02-0182-03恶性肿瘤也是癌症的一种体现，是威胁人类健康的主要疾病之一，有研究结果显示中国每年恶性肿瘤的并发率大概为0.25%。
随着BGS在恶性肿瘤临床意义和机制的研究，有效地提高了患者的生活质量，也为治疗恶性肿瘤提供了方法。
BSG也称Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一种广泛分布于细胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子结构中具有免疫球蛋白分子类似的结构域，属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。
BSG也是一种IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者肿瘤胶原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。
大量临床研究证实，BGS在恶性肿瘤中的机制作用更加明确，针对BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究内容报道如下。
1 BSG的结构BSG是一种高度糖基化的、广泛表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量约为50～60 kU，隶属免疫球蛋白超家族。
基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与大肠癌的侵袭转移
９ 在催 化 位 点 和 活 化 位 点 均 插 入 一 个 明 胶 结 合 位 ，
点 。膜 型 基质 金 属蛋 白酶 ＭＭＰ １ 、５ １ 一４ １ 、 ６和 １ ７在 Ｃ末端 均 有 跨 膜 位 点 。ｌ 、 ｓ 两 个 关 键 的结 构 有
肽序 列 ， ＭＭＰ７外 均 有 一 个 与 ｈｍｏ ｅｉ 白 除 ． ｅ ｐｘｎ蛋
相 似 的 Ｃ 末端 位 点 。两个 明胶 酶 ＭＭＰ２和 ＭＭＰ 一 一
骤相互作用的结果。首先 ， 具有转移潜能的肿瘤细 胞从肿瘤母体脱离 ， 通过释放蛋 白水解酶降解细胞 外 基质 和 基底 膜 ， 袭 到 周 围 组 织 并进 入血 管 和 淋 侵 巴管 ， 循 环 到 达 远 处 。然 后 ， 出 管 壁 再 次 进 入 的 Ｐ Ｆ及 ｓ
转录； 而类 固醇 、 视黄醛 、 转化生 长 因子一（ Ｇ —） ｌ Ｔ Ｆｌ ３ ３ 等 可抑 制 ＭＭＰ 的 转 录 Ｊ ＭＭＰ ｓ 。 ｓ除 了 受 上 述 因
子 的转 录调 控 外 ， 它们 之 间还 可 以互 相 激 活 ， Ｍ 一 ３能 够 激 活 ｐｏ ｒＭＭＰ９ 而 ｐｏ 一， ｒＭＭＰ３则 可 以 被 一 ｐａｍｉ ｌ ｎ和 ｃｔｅｓ Ｂ活 化 。位 于 肿 瘤 细 胞 质 膜 表 ｓ ａｈｐｉ ｎ
维普资讯
皖南 医学院学报 ２ ０ ０ ２年第 ２ 卷 第 ３期 １
基质 金属 蛋 白酶 及 其 组 织 抑 制 因子 与 大肠 癌 的 侵 袭 转 移
朱 晓群 黄 文斌综述 林 鸿 民审校
关键词 金属蛋 白酶 类 ； 肠直肠肿瘤 结
Ｒ３５９Ｒ ７５３ ４ ． ； ３ ．５ Ａ 文章编号 １０ —２ ７ ２ ０ ） ３０ ３ ．４ ０ ２０ １ （０ ２ ０ ．２ ００
去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究
去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究去整合素-金属蛋白酶17是细胞外基质（ECM）降解过程中重要的酶类，参与多种病理过程，尤其是肿瘤的侵袭和迁移性方面。
近年来，成为肿瘤治疗的新靶点。
本文主要从ADAM17的结构特点和功能，活性调节以及金属蛋白酶抑制剂的应用前景等方面了解ADAM17与肿瘤侵袭和迁移的关系。
标签：ADAM17；肿瘤；侵袭；转移肿瘤的转移特性是恶性肿瘤的基本生物学特性，癌症发展的最重要转折点就是转移的形成。
由于转移是“隐秘”过程，在体内发生，很难观察。
ADAM-17是近年来关于“细胞外基质的黏附和降解”方面的热点研究基因。
本文将就此进行综述和展望。
1 ADAM17的简介ADAM 17于1997年被发现，最初被认为是TNF-a释放酶而被发现，所以又被称为肿瘤坏死因子转换酶（TACE)[1]。
ADAM 17基因位于人的第2号染色体（2p25）.ADAM 17蛋白从N基端到C基端，依次为信号区域(1-17aa),前调控区域(18-214aa)、金属蛋白酶区域(215-473aa)、去整合素区域(474-572aa)、富半胱氨酸区域(603-671aa)、跨膜区域0672-694aa)、上皮因子区域和胞内区的细胞表面糖蛋白区域(695-894aa)[2]。
其主要功能是：通过切割位于细胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它们溶于水，成为生物活性因子调节膜内蛋白水解,ADAM-17还可通过切割Notch受体和EGFR的配体，调节膜内蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神经调节素，从而调节膜内蛋白水解调节受体间信号传导: EGF, HB-EGF, AR和TGF- a等配体在受体间信号传导起着非常重要的作用，在不同的病理生理过程中也都受到ADAM 17的调节[3]，ADAM 17在调节受体间信号传导方面发挥作用。
2 ADAM17在肿瘤中的表达近年来，许多研究都已表明ADAM17在人类多种肿瘤呈阳性高表达，并促进肿瘤的侵袭转移过程。
JNK 信号通路在大肠癌侵袭和转移中的作用及机制
几种控制细胞迁移的信号通路包括racfak和src与jnk信号通路密切相关jnk信号通路是细胞迁移过程中所必需的78用其抑制剂sp600125抑制jnk活化可抑制细胞的迁移913本课题组前期研究表明胃泌素及其受体对大肠癌细胞faksrcerk12通路的影响在大肠创新盘点本课题用westernsp600125特异性抑制大肠癌lovo细胞中表达的差观察jnk信号通路及下游信号通路mmp9对大肠癌细胞运动侵袭和转移的作用机制
1 材料和方法 1.1 材料 人大肠癌细胞株L o Vo购自武汉大学 典型生物保藏中心; BD BioCoatTM MatrigelTM
Invasion Chamber(No. 354483, 354578)试剂盒购 自美国BD公司; 兔抗JNK多克隆抗体, 兔抗磷酸 化JNK多克隆抗体购自Upstate公司; 鼠抗单克隆 MMP-9抗体, β-actin多克隆抗体购自Santa Cruz 公司; SP600125购自德国Merck公司, FN购自 Sigma公司. 1.2 方法 1.2.1 细胞培养: LoVo细胞使用RPMI 1640加100 mL/L胎牛血清培养液, 置于37℃、50 mL/L CO2 的培养箱中培养. 细胞无血清饥饿24 h同步化 后, 对照组无FN干预, FN组给予FN 10、20、40 mg/L 24 h干预. JNK抑制剂组给予FN 40 mg/L+ SP600125(20, 40 μmol/L)干预24 h. 1.2.2 体外细胞运动和侵袭力的测定: 采用 Boyden小室法, 按照试剂盒说明书严格无菌进 行操作. 从-20℃取出试剂盒至室温, 无血清培养 液37℃, 50 mL/L CO2细胞培养箱中水化上下室2 h. 对照组、FN 24 h干预及抑制剂组细胞制成细 胞悬液. 上室加细胞悬液5×105/每室, 下室内加 入NIH3T3细胞上清, 在37℃, 50 mL/L CO2细胞 培养箱中培养24 h, 用棉签擦掉膜内表面未穿过 膜的细胞, Wright-Giemsa染色. 每组设3个复孔, 计算穿过膜细胞的平均值. 1.2.3 Western blot: 组织和细胞提取总蛋白后, 离心上清液蛋白定量保存于-80℃用于JNK、 MMP-9及p-JNK Western blot分析. 40 µg蛋白行 SDS-PAGE变性凝胶电泳. 转膜封闭后与一抗 (稀释浓度均为1∶1000)4℃孵育过夜. 二抗室温 反应2 h, 增强化学发光法(ECL)显影, 暗室压片. 胶片经凝胶成像分析系统处理数据.
基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节，需借助于蛋白降解酶的表达和激活。
基质蛋白酶主要有以下数种：丝氨酸蛋白酶类，包括血浆酶原激活剂；半胱氨酸蛋白酶类，包括组织蛋白酶D 在内的溶酶体酶；金属蛋白酶类(metalloproteinases)［1］。
金属蛋白酶类在肿瘤侵袭过程中的作用近年来倍受关注，大量证据表明基质金属蛋白酶，特别是基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2，MMP-2)在肿瘤细胞介导的细胞外基质降解中起关键作用，临床研究表明，MMP-2活性和表达的增加与人类多种恶性肿瘤侵袭转移潜能及预后密切相关［2～4］。
一. MMP-2基因及其表达和激活的调节MMP-2基因位于人类染色体16q21，由13个外显子和12个内含子所组成，结构基因总长度为27kb，与其他金属蛋白酶不同，MMP-2基因5′旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒［5］。
MMP-2以前酶原的形式由多种细胞分泌，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性肿瘤细胞等。
与其他金属蛋白酶相似，MMP-2分子含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端片段，其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基，该残基与激活位点的锌原子相互作用介导着MMP-2的前体状态；金属结合片段是公认的锌结合部位，其含旁侧有2个组氨酸的保守序列HE-GH；羧基末端具有类似凝血酶的片段，该片段的具体功能尚未明确。
此外，MMP-2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片段，此片段与纤维连接素的明胶结合Ⅱ型基元相似［6］。
目前认为，MMP-2表达和功能的调节发生于转录、分泌、前酶原的激活、细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作用等多个不同的水平。
MMP-2的转录调节与其他金属蛋白酶相比具有一定的独特性，如佛波醇酯(phorbolester)通过AP-1位点的介导增加MMP-9和间质胶原酶的表达，而MMP-2基因促进子区域未能测得AP-1位点［5］；转化生长因子-β1(TGF-β1)通过其抑制元素TIE抑制间质胶原酶的表达［7］，而TGF-β1却能诱导人类细胞株转录出高水平的MMP-2信使核糖核酸(mRNA)［8］。
基质金属蛋白酶在结直肠癌中的研究进展
Ｈ ｌ Ａ Ｄ Ｃ ＬＪ Ｕ Ｎ Ｌ Ａ［ Ｎ ＭＥ Ｉ Ａ Ｏ Ｒ Ａ Ｎ
Ｖ １ １ ｏ ９Ｍａ ００ ｏ ２ ． ｙ １ ． Ｎ ２・综 Fra bibliotek述 ・
基质 金属 蛋 白酶 在 结直肠 癌 中的研 究 进展
李积广 综述， 李有柱 审校
文就 ＭＭＰ 的分类 、 ｓ 激活调节机制 以及在结直肠癌 中的研究进行综述 。
【 关键词 】 基质金 属蛋 白酶 ； 结直肠癌 【 中图分类号】 Ｒ ３ 【 ７５ 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】 １０－６５ （０００一ｌ —ｏ ０３－３０ ２１ ）９ １ ５ － － － － ４
（ ． 东 医学 院 ２ ０ １广 ０ ７级研 究生 ， 东 湛 江 ５ ４ ２ ； 广 ２ ０ ３ ２ 广 东 医学 院附属 医院 胃肠外科 ， 东 湛 江 ５ ４ ２ ） ． 广 ２ ０３
【 摘要 】 基质金属蛋 白酶 （ ＭＭＰ ） ｓ 是一类能 降解细胞外 基质 的蛋 白水 解酶 家族 ， 目前 已经公认 ＭＭ ｓ Ｐ 对肿瘤的侵蚀 、 移及血管形成有非常重 要的作用 。ＭＭＰ 被认为是癌症 患者 的预 后 因子和治疗靶点 。本 转 ｓ
的能力有关 ，Ｃ Ｅ Ｍ是细胞赖 以生存 的场所 ， 能维持 走 ， 一步 裂解 在前 肽 区使 氨基 端多肽 移位 ， 第 接下来 个 自我溶解 反应 形成 有 活性 的酶 而分泌 到细 胞表 细胞微 环境 稳态 ， 细胞 与 细胞 之 间分 泌 调 节 的必 是
一
４。但 也有些 ＭＭ ｓ 达 到细胞 表 面之 前 就 已 Ｐ在 经之路和缓冲地带 ， 决定细胞外刺激信号的性质、 强 面 Ｉｊ 度与时 空性 。基质 金属蛋 白酶 （ ａ ｉ ｍ ｔｏｒｔｎ 经活 化 ， 多数 也 能 被 已经 活 化 的 ＭＭＰ Ｍ ｔｘ ｅａ ｐｏｅ — ｒ ｌ ｉ 大 ｓ所活 化 或 。 ａｅ ＭＭＰ ）是 一 组 能降解 Ｅ Ｍ 和 Ｂ 的重 要酶 ， 者被 丝氨酸蛋 白酶 所激 活 Ｊ ｓｓ， ｓ Ｃ Ｍ
基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系
基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系【摘要】目前肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一。
肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤最重要也是最本质的生物学特征，是引起恶性肿瘤患者预后不良和死亡的主要原因。
据临床统计，有80%以上的肿瘤病人死于侵袭和转移⑴。
若没有侵袭和转移的发生，预后一般较好。
因此, 对肿瘤侵袭转移方面的研究可以为肿瘤侵袭转移的早期诊断和靶向治疗提供帮助和依据，正成为目前抗癌治疗研究的热点。
肿瘤的侵袭及远处转移是一个相当复杂的病理过程，与肿瘤细胞穿破细胞外基质(extraeellullaniatrix, ECM)屏障、血管壁基膜及进入宿主微环等过程密切相关【％大量实验证明，肿瘤细胞侵袭转移能力的强弱与其诱导产生的蛋白酶降解ECM 及基膜的能力密切相关，而基质金属蛋白酶(MMP)则是其最重要的一组蛋白酶［“】，在肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用［“】，成为近年来研究的热点。
【关键词】肿瘤侵袭转移MMP-14 ECM肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的、多步骤的、多阶段的病理过程。
肿瘤细胞向周围组织运动时会遇到一系列的屏障，肿瘤细胞单靠自身运动能力是不能克服这些屏障的，需要依赖于某些能降解基质和基底膜成分的酶的共同作用冈。
ECM和基底膜的降解及破坏是肿瘤转移多阶段过程中的关键步骤之一，恶性肿瘤对这些结构的破坏需要多种酶的参与，其中基质金属蛋白酶类(MMPs)在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。
MMPs是自然界进化中高度保守的一类酶，其广泛分布于植物、脊椎动物、无脊椎动物中，是ECM降解过程中必不可少的酶，几乎能降解ECM的所有成分［刃。
它们是一组锌离子依赖性肽链内切酶，大小各异，底物不尽相同，能裂解维系蛋白结构的肽链，主要参与结缔组织的降解。
根据底物的特异性，序列的相似性及区域组成，脊椎动物的MMPs可分为六个亚群:(1)胶原酶：MMp — 1、MMp — 8、MMP 一13、MMp — 185,此类酶的主要特征为能够分解间质I、n、m型胶原，同时也可消化其它一些细胞外基质(ECM)成分及非ECM 分子。
基质金属蛋白酶-7及血管内皮生长因子在大肠癌组织中的表达及意义
ｔ ｔｒｌ ｓ ｉ ｅ ｏ ｃ ｒｅ ｃ ｎ ａ ｏ ｅ ｎ ｔ ｃ ｕ ｒ ｎ ｅ ｏ ＣＣ，ｔ ｅ ｕｄ ｂ ｒ ｇ ｏ ｔ ａ ｔ ｒ ｏ ａｃ ｎ ｇ ｎ ｓｓ Ｄ ｃ ｅ ｓｎ ｈ ｃｉ ｉ ｆＶＥ ｈ ｆ ｈ ｙ ｗｏ ｅ ｐ ｏ ｓ ｃ ｆｃ ｏｓ ｆｃ ｒ ｉ ｏ ｅ ｅ ｉ ． ｅ ｒ ａ ｉ ｇ ｔｅ ａ ｔ ｔ ｏ ＧＦ， ｌ ｎ ｉ ｖｙ ＭＭＰ ７ ｍｉｈ ｅ ａｈ ｙ ｆ ｒＣＣ ｔｅ ｔ ｎ ． － ｇ ｔｂ ａ ｎ ｗ ｐ ｔｗａ ｏ ａｍｅ ｔ ｅ ｒ Ｋ ｅ ｒ ｓ ｏｏ ｃａ ａｃ ｎ ｍａ ｙ ｗｏ ｄ ：ｃ ｌｒ ｔ ｃ ｒ ｉ ｏ ；ｍａｒ ｔ ｌ ｐ ｅｎ ｓ ｓ７；ＶＥ ｅ ｌ ｔｉ ｍｅａ ｏ ｍｔｉ ａ ｅ － ｘ ｌ ＧＦ；ｉ ｍｍｕ ｏ ｉｔｃ ｅ ｅ ｎ ｈ ｓ ｈ ｍｉａ ｏ ｌ
肿瘤 的发生是 多 因素 、 多种 机 制 影 响 的结 果 ， 细 胞外基质降解和新生血管形成是肿 瘤生长、 浸润 和
体 、Ｐ９０ Ｓ －００试剂 盒 （ 京 中 山公 司） 鼠抗 人 ＭＭＰ７ 北 ， －
单克隆抗体 、Ｐ Ｋｔ ７ ０ 试剂盒 （ Ｓ （ ｉ ２） 一 ９ 福州迈新公司） 。
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OPN在大肠癌组织中的表达及其意义
OPN在大肠癌组织中的表达及其意义辛瑞强;顾新;赵立新【摘要】目的研究OPN在大肠癌、腺瘤、正常肠黏膜组织中的表达情况及其与临床病理的关系.方法本实验以73例大肠癌、30例大肠腺瘤、12例正常大肠黏膜标本作为研究对象.73例大肠癌依据性别、年龄、肿瘤大小、部位、分化程度、Dukes分期、淋巴结转移情况分组.应用S-P免疫组化方法检测各类标本中OPN 的表达情况.结果 (1)大肠癌组织中OPN阳性表达率为71.23％,大肠癌组分别与大肠腺瘤及正常组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).(2)OPN在有淋巴转移组、DukesC、D期组中的阳性表达率均高于相应对照组,且差异具有统计学意义(P＜0.05).(3)OPN在大肠癌的表达与患者的性别、年龄、部位及肿瘤大小无明显相关性(P＞0.05).结论 OPN在大肠癌中有高表达,在大肠癌的发展过程中它的高表达具有协同性,促进了大肠癌的发生和发展.【期刊名称】《内蒙古医学杂志》【年(卷),期】2016(048)003【总页数】3页(P257-259)【关键词】大肠;癌骨桥蛋白;肿瘤转移【作者】辛瑞强;顾新;赵立新【作者单位】内蒙古自治区医科大学,内蒙古呼和浩特 010050;内蒙古自治区人民医院,内蒙古呼和浩特 010017;内蒙古自治区人民医院,内蒙古呼和浩特 010017【正文语种】中文【中图分类】R735.3大肠癌(colorectal carcinoma,CC)是消化系统常见的癌症之一，其发生涉及到多个基因、多重步骤。
侵袭是大肠癌比较关键的环节。
术后的局部复发和远处转移可导致最终治疗失败。
比如最易发生转移的器官是肝脏，癌症转移后患者的死亡率居高不下[1]。
因此，进一步研究导致大肠癌发生、发展的关键基因尤为重要。
近年研究发现OPN(骨桥蛋白)在许多肿瘤组织中呈高表达，提示OPN可能与肿瘤的发生与发展有较强的关联性，需通过研究进一步明确OPN在肿瘤演进过程中的作用。
关于基质金属蛋白酶
相关资料关于基质金属蛋白酶【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体【摘要】目的：研究基质金属蛋白酶9（MMP9）对大肠癌细胞肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）表达的影响以及促进大肠癌侵袭和转移的可能途径. 方法：通过免疫荧光法研究TNFR1在大肠癌细胞SW1116中的表达；用MMP9干预培养的大肠癌SW1116细胞，用流式细胞术检测MMP9不同剂量和不同作用时间时TNFR1表达变化. 结果：①SW1116细胞表达TNFR1; ②MMP9对SW1116细胞表面TNFR1表达有下调作用，但有剂量和时间依赖性. 结论： MMP9下调大肠癌细胞表面TNFR1的表达，可能与大肠癌侵袭转移密切相关.【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体0引言肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种主要由单核巨噬细胞产生的多肽细胞因子，因其在内毒素处理后具有杀伤肿瘤细胞的作用而被命名为肿瘤坏死因子. TNF的生物学活性是通过存在于细胞表面的膜受体,即肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor 2, TNFR2)介导. 体内外实验已证实肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor, TNFR）介导肿瘤坏死因子的肿瘤杀伤作用，体内有多种免疫活性因子（干扰素、白介素等）即通过激活上调TNFR以达到清除肿瘤的目的［1］,因而诱导并稳定肿瘤细胞膜TNFR对机体抗肿瘤起非常重要的作用. 其他研究还证实大肠癌组织中存在基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）高表达或活性增强现象. 某些活性基质金属蛋白酶可能通过酶解作用促进肿瘤细胞膜TNFR的释放形成高水平的可溶性肿瘤坏死因子受体［2］（soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR），是肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要方式. 本研究通过检测TNFR1在肿瘤细胞膜的表达及MMP9对肿瘤细胞膜TNFR1表达的影响，探讨MMP9通过调节TNFR1促进大肠癌转移的可能机制.1材料和方法1.1材料大肠癌细胞株（SW1116）由南方医院消化科实验室保存；小牛血清（杭州四季青生物制品研究所）；RPMI1640培养液，青、链双抗，2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ（广州威佳生物试剂公司）；鼠抗人TNFR1单克隆抗体（Santa Cruz 公司）；FITC标记的羊抗鼠二抗（武汉博士德公司）；荧光素异硫氰酸盐（FITC）标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体及重组人MMP9购自美国R＆D公司；FITC标记的鼠IgG1对照抗体（北京鼎国生物有限公司）.1.2主要仪器倒置、相差显微镜（Olympas公司）；流式细胞仪（BECTON DICKINSON公司）.1.3方法1.3.1细胞培养大肠癌SW1116细胞株为贴壁生长细胞. 用RPMI1640培养基于25 cm2培养瓶,在37℃，饱和湿度、50 mL/L CO2培养箱中培养,培养基中含100 mL/L小牛血清，青、链霉素各100 U/mL. 汇片后弃培养液,用2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ消化细胞. 细胞接种于25 cm2培养瓶，每3 d传代一次.1.3.2细胞爬片及免疫荧光染色SW1116细胞用2.5 g/L胰蛋白酶消化，用含100 mL/L小牛血清的RPMI1640培养液将细胞调成5×104/mL的细胞悬液，接种于24孔板中，每孔预先置入6 mm×6 mm盖玻片一张，待细胞生长状态良好时终止培养. 4 g/L多聚甲醛固定爬片30 min后0.1 mL/L PBS冲洗，用10 mL/L Triton X100处理15 min后正常羊血清37℃孵育30 min，甩去血清. 滴加1∶50稀释的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，4℃湿盒过夜后滴加1∶100稀释的FITC标记的羊抗鼠二抗，37℃孵育1 h，用蒸馏水振洗后无荧光缓冲甘油封片. 阴性对照用PBS代替一抗进行染色. TNFR1阳性表达细胞在荧光显微镜下发出绿色荧光.1.3.3干预实验人SW1116大肠癌细胞以2×105/mL接种于24孔板，用含100 mL/L小牛血清RPMI1640培养基在37℃，50 mL/L CO2培养箱中培养12 h使细胞吸附在培养板上换用无血清培养基继续培养24 h后加入MMP9进行干预，分组如下：①MMP9 0 ng/mL（A组）；②MMP9 154 ng/mL（B组）；③MMP9 385 ng/mL（C组）；④MMP9 770 ng/mL（D组）；⑤MMP9 1155 ng/mL（E 组），干预3 h；然后在MMP9为770 ng/mL的浓度下，分别作用0，1.5，3，6和9 h.1.3.4流式细胞仪检测大肠癌SW1116细胞TNFR1的表达采用直接免疫荧光标记法培养细胞制成单细胞悬液并计数，实验管取20 μL单细胞悬液（含1×105细胞）与10 μL FITC标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，对照管加入相应无关鼠对照单抗10 μL在4℃共育45 min，用含5 g/L BSA的等渗PBS 缓冲液洗涤细胞两次后弃上清，然后加入400 μL 4 g/L的多聚甲醛于4℃固定30 min，即上机检测. 每份样品测定10 000个细胞，计算细胞表达TNFR1的百分率.统计学处理：各实验独立重复3次，应用SPSS 10.0统计软件. 数据用x±s表示，采用单因素方差分析和Dunnettt检验的两两比较，P<0.05为有统计学差异.2结果2.1免疫荧光染色结果TNFR1在SW1116细胞膜呈较强荧光，对照组无表达(图1).A: SW1116细胞； B:阴性对照.图1TNFR1在SW1116细胞的表达2.2不同浓度MMP9作用后对TNFR1表达的影响流式细胞检测结果显示，在不同的浓度作用3 h后，与MMP9 0 ng/mL组(表达率90.92%)比较，MMP9 770 ng/mL组（表达率69.96%），MMP9 1155 ng/mL组(表达率65.06%) TNFR1表达水平明显降低（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组（表达率85.05%），MMP9 385 ng/mL组(表达率87.54%)与MMP9 0 ng/mL组相似（P>0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平明显高于MMP9 770 ng/mL和MMP9 1155 ng/mL 组（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平相似（P>0.05）；MMP9 770 ng/mL组和MMP9 1155 ng/mL间TNFR1表达水平相似（P>0.05，图2）.2.2MMP9作用不同时间后对TNFR1表达的影响在MMP9 770 ng/mL浓度，不同作用时间条件下，与0 h组（表达率86.36%）比较，3 h（表达率67.68%），6 h （表达率18.08%），9 h（表达率14.38%）组TNFR1水平明显降低（P<0.05）；1.5 h（表达率83.88%）组与0 h组TNFR1水平相似（P>0.05）；3 h组TNFR1水平明显高于6 h和9 h组（P<0.05）；6 h组与9 h组TNFR1水平相似（P>0.05，图3）.aP<0.05 vs A.3讨论TNF在体内外对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，人们曾对TNF治疗肿瘤寄予很大希望. 但由于它在治疗肿瘤的同时,也对机体产生极其严重的毒副反应,从而影响了它在临床上的广泛应用. TNF的生物学作用是由二种不同的受体TNFR1（P55）和TNFR2（P75）介导的. TNF的许多效应是通过TNFR1起作用,TNFR2则起着信号传导作用. Chen等［3］报道，TNFR1可通过其死亡域寡聚TRADD，FADD分子,激活MACH/FLICE,启动caspase级联放大效应途径而诱导细胞凋亡. 因此TNFR1在多种恶性肿瘤中呈高表达. 本研究显示在大肠癌细胞株表面存在TNFR1的高表达. 另据文献［4］报道,在大肠癌组织中TNFR1的表达显著高于癌旁及正常组织,与浆膜浸润程度和淋巴结转移呈负相关；日本学者于2003年报道了大肠癌Dukes C期患者TNFR1高表达者的疾病特异性存活率明显高于低表达者，多因素分析表明TNFR1表达是一种独立的大肠癌预后预测因子［5］. 在胆囊癌中,癌细胞及黏膜上皮细胞几乎无TNFR1的表达,而间质中浸润的单核细胞和血管内皮细胞中可明显见受体表达［6］，这说明TNFR1在肿瘤形成及发展过程中起重要作用,且通过不同途径介导TNF的生物学效应. 有研究发现阻断TNFR1可引起胞内凋亡抑制蛋白（FLIP）的上调，进而抑制细胞凋亡；而阻断 TNFR2 可引起 FLIP 的下调进而促进细胞凋亡［7］推测TNFR的功能,一是作为载体内化TNF,二是激活特定的细胞内部信号传导途径. 有人认为TNF与其受体结合,由受体介导的内摄作用使TNF进入细胞,引起细胞溶解及细胞毒作用.目前发现基质金属蛋白酶在几乎所有肿瘤组织中均存在高活性及高表达. 它不仅能降解基底膜和细胞外基质的大部分成分，还参与释放以前体形式结合于细胞膜上的多种细胞因子和/或生长因子及生长因子受体，成为近年来肿瘤侵袭和转移的研究热点. 实验结果显示MMP9 770 ng/mL组和1155 ng/mL 组作用3 h后TNFR1表达水平明显低于对照组，而MMP9 154 ng/mL组，MMP9 385 ng/mL组与对照组无差异，考虑与剂量过低有关，同时也提示MMP9对大肠癌细胞表面TNFR1的表达的影响与剂量有一定的关系. 当MMP9剂量固定为770 ng/mL时，作用3，6，9 h后TNFR1表达较对照组相比明显减少，但1.5 h与对照组比较无差异，可能与酶的最佳作用时间有关. 6 h和9 h组比较无差异，考虑体外环境下，随时间延长酶已失活，提示MMP9对TNFR1表达的影响与酶的活性密切相关. 本研究说明了，MMP9可以按照剂量、时间依赖的方式使大肠癌SW1116细胞表面的TNFR1表达减少，可能是TNFR1经MMP9水解后，其胞外区自胞膜脱落后形成sTNFR1. 与Lombard［8］等研究发现人工合成的MMPIs和TIMP2能以剂量依赖的方式减少细胞表面TNF受体的脱落相符.MMPs是一类Zn2+依赖的蛋白水解酶在胚胎发育、形态发生、组织重建及肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用. 有观点认为［9］ MMPs促进肿瘤生长、转移是通过许多机制包括：降解基质、诱导作用及促进血管发生，可能还调节肿瘤细胞生长. 在稳态条件下，MMPs在组织中的活性几乎测不出，部分是因为低表达，部分是因为有效的内环境稳态的抑制机制包括金属蛋白酶组织抑制剂. 侵袭性和转移性肿瘤细胞能分泌MMPs及通过周围间质细胞诱导产生MMPs，从而克服局部组织保持蛋白水解活性平衡的能力. 有文献［10］报道MMP9在Dukes C和D期中阳性率高于A，B期，且生存期越短表达率越高. Smith等［11］研究认为表达TIMP3的大肠癌细胞通过阻断MMPs能恢复TNFR1的信号途径，并通过自分泌的TNF杀死肿瘤细胞. 本实验从另一个侧面说明了MMP9可能通过下调TNFR1表达从而导致肿瘤转移. 关于MMP9促进TNFR1表达下调的确切机制，尚有待于进一步研究.【参考文献】［1］Wilson CA, Browning JL. Death of HT29 adenocarcinoma cells induced by TNF family receptor activation is caspaseindependent and displays features of both apoptosis and necrosis［J］. Cell Death Differ, 2002, 9(12):1321-1333.［2］WagenaarMiller RA, Gorden L, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases in colorectal cancer: Is it worth talking about?［J］. Cancer Metastasis Rev, 2004, 23(12):119-135.［3］Chen G, Goeddel DV. TNFR1 signaling: a beautiful pathway［J］. Science, 2002, 296(5573):1634-1635.［4］董伟达，徐洁洁，乔宗海，等. 可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ在头颈肿瘤患者中的表达及意义［J］. 中华耳鼻咽喉科杂志, 2001, 36(6):468-470.［5］Yoshimura H, Dhar DK, Nakamoto T, et al. Prognostic significance of tumor necrosis factor receptor in colorectal adenocarcinoma［J］. Anticancer Res, 2003, 23(1A):85-89.［6］Shi JS, Zhou LS, Han Y, et al. 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胆囊癌患者血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平变化及其与临床病理特征和预后的关系
胆囊癌患者血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平变化及其与临床病理特征和预后的关系尹纪来;高飞;李浩;王大平【摘要】目的观察胆囊癌患者血清基质金属蛋白酶7(MMP-7)、基质金属蛋白酶10(MMP-10)、基质金属蛋白酶12(MMP-12)水平变化,并分析其水平变化与患者临床病理特征和预后的关系.方法选择胆囊癌患者62例(胆囊癌组)、胆囊炎患者55例(胆囊炎组)、健康志愿者50例(对照组),检测各组血清MMP-7、MMP-10、MMP-12.分析胆囊癌患者血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平与临床病理特征和预后的关系.结果胆囊癌组血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平均明显高于胆囊炎组和对照组(P均<0.05);胆囊炎组血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平均明显高于对照组(P均<0.05).胆囊癌患者血清MMP-7水平与肿瘤浸润深度、临床分期、组织分化程度和淋巴结转移有关,血清MMP-10水平与肿瘤浸润深度、临床分期和淋巴结转移有关,血清MMP-12水平与肿瘤临床分期和淋巴结转移有关(P均<0.05).胆囊癌血清MMP-7、MMP-10、MMP-12高水平者5年生存率均明显低于其低水平者(P均<0.05).结论胆囊癌患者血清MMP-7、MMP-10、MMP-12水平明显升高,其水平变化与肿瘤侵袭、转移和患者预后有关.【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2019(059)010【总页数】3页(P63-65)【关键词】胆囊癌;基质金属蛋白酶;临床病理特征;预后【作者】尹纪来;高飞;李浩;王大平【作者单位】海南医学院第一附属医院,海口570102;海南医学院第一附属医院,海口570102;海南医学院第一附属医院,海口570102;海南医学院第一附属医院,海口570102【正文语种】中文【中图分类】R735.8胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率呈明显上升趋势[1]。
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展
ADAMTS家族对肿瘤作用的研究进展王乐【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2013(028)002【总页数】4页(P209-211,214)【关键词】ADAMTS;肿瘤【作者】王乐【作者单位】050017,河北医科大学第四医院【正文语种】中文【中图分类】R730.2细胞外基质不仅具有连接细胞及维持细胞间相对位置的作用，而且还参与许多的生理过程，如：细胞的分化、增殖等，近年来研究表明细胞外基质还参与了炎症及肿瘤的侵袭、转移过程[1]。
细胞外基质的溶解能在一定程度上促进肿瘤的生长及转移。
含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)家族具有金属蛋白酶的特性，能溶解细胞外基质，但是ADAMTSs家族中的一些成员在一些肿瘤中表现出肿瘤抑制因子的作用，发挥肿瘤抑制作用的主要机制是一些成员的抗血管生成作用[2]。
1 ADAMTS家族ADAMTS是一类分泌蛋白，广泛存在于哺乳动物中，并且有复杂的作用，与ADAM有类似的结构，是一类新的Zn2+依赖的金属蛋白酶家族。
它有2个区域，在N-端有催化域，在C-端有辅助区域。
C-端的辅助区域与它能催化的特异性反应有关，并且通过辅助区域的1型血小板重复序列( thrombospondin type 1 sequence repeat，TSR)，与ADAM区分[3]。
自从1997年发现第1个ADAMTSs成员以来，已经有19个成员被发现，在人体的许多正常及病理的生理活动中起着重要的作用。
近年来研究发现一些ADAMTS家族的成员表现出抑癌基因的特性[2]，在一些组织中有些家族成员表现为表达沉默，并且表达沉默与启动子区域的甲基化有关联。
金属蛋白酶具有降解细胞外基质的作用，而基质的合成和降解参与了一系列生理和病理生理过程，包括血管生成、细胞凋亡、肿瘤转移、炎症发生等。
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骨复合修复骨缺损 的方法一定拥有广 阔的应用前景 。
参 考 文献 ：
［］ 少汀 ． １胥 实用骨科 学［ ． ３ ． Ｍ］ 第 版 北京 ： 民军 医 人
出版 社 ，９ １ １６ １ １９ ： ５ ．
几乎能降解细胞外基质 的所有成分 。在 正常稳定状 态组织
Ｍ Ｐ表 达 量极 少 ， 在 炎 性 细 胞 因 子 、 素 、 长 因子 刺 激 Ｍ 而 激 生 下 和 细胞 转 化 过 程 其 表 达 量 上 升 。此 过 程 涉 及 人 体 多 种 生
理及病理过程 ， 如炎 症、 胚胎 发生、 血管 形成 、 肿瘤侵袭 转移 等…。Ｍ Ｐ 可 由许 多种类 型的细胞分泌产生 ， Ｍｓ 例如 ： 纤维母
第３ ２卷
７ ４ ２０ ５ ０ ８年 第 ｌ 期 Ｏ
黑
龙
江
医
学
Ｖ０ ．２． １３ Ｎｏ．０ １ Ｏｃ ． ｏ ｔ２０ ８
ＨＥＩＬ ＯＮＧ Ｔ ＪＡＮＧ ＭＥＤＩ ＡＬ Ｊ Ｃ ０ＵＲＮＡＬ
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综述 ・
基质 金属 蛋 白酶 一７与大肠 癌 的侵袭和转 移
侯 海峰 ， 王锡 山
修 复 重 建 外科 杂 志 ， ０ ， （ ）４２ ２ ３１ ６ ： ． ０ ７ ４
【 ］ ｌｍ ｎ Ｍ， ａｇｔ Ｄ Ｅ Ｖ ｒ ３ Ｋｉ ａ Ｐ ｄｅ ， ｅ ｄＲ，ｅ ａ Ｃｒｃｌａｄ ｇ ｔ ｅ ｔ １．ｏｔａ ｎ ｉ
ｃ ｎ ｅ ｏ ｓｍｏｓｌ ｅ ｌ ｇ ａ ｎ ａ ｅ ｂ ｌｒ ｒｖｓ ｎ ｔｔ ｉ ｅ ａ ｃ ｕ ｕ ｒｅｉ ｄ ａ ｏ ｒｆ ｉ ｃ ｔ ｕａ ｅｉｉ ｏａ ｈｐ ｒ — ｚ ｌ ｔ ａ ｏ ｌ
［］ 爱 珊 ， ２何 李佛 保 ， 成 明 ， ． 骨 水 泥 型 全 髋人 工 廖 等 非
移最小、 纯颗粒骨 组模型 的位 移次之 、 单 生物蛋 白胶 组模型 位移最大， 统计 学处 理发现 ， 三者 之间有 显著性 差异 （Ｐ ＜ Ｏ０ ） ．１ 。因此 ， 颗粒骨复合生物蛋 白胶植骨 的稳 定性 最好 ， 说 明生物蛋白胶为颗粒 骨的 良好 载体 ， 颗粒 骨的 良好 支架 ， 是 弥补了颗粒骨结构的不 足。我们认为 ， 颗粒骨复合生物 蛋 白 胶植骨是治疗 骨缺损 的一种 比较理想的方法 ； 单纯颗粒 骨植 骨 的稳定性次之 ， 明颗粒骨部分流失 ， 说 植骨量 下降 ， 削弱了 其修复骨缺损的作用。 ３４ 生物蛋 白胶与颗粒骨复合成形 的优势 ． 应用生物蛋 白胶与 自体微小颗粒骨复合修复骨缺损 ， 可
质金属蛋 白酶 ， 由肿瘤细胞及宿主细胞 ， 如巨噬细胞 、 成纤维 细胞分泌 。它具有强大的基质降解功能和广泛 的底物活性 ，
它 的表 达 被认 为是 一 种 肿 瘤 诱 导 的宿 主 反 应 。 除 了 可 促 进 肿瘤 浸 润 和转 移 外 ， 可 以促进 原 发 和 继发 肿 瘤 的生 长 。 还
隔物有效阻止椎板切除后 的瘢 痕粘连。当然还 有很 多问题
需要继续研究 ， ： 如 如何更好的掌握植骨量 ； 如何避免再狭窄
等 问题 。相信 随着 研 究 的深 入 ， 物 蛋 白胶 与 自体微 小 颗 粒 生
型和载体组模型之间椎体应力则无 明显 区别 ， 这说 明骨缺损 实验 区不作 处理及 只作生 物蛋 白胶填 塞 ， 对于减 轻椎 体应 力、 提高椎体的稳定性无 明显帮助 。 ３３ 各模型的椎 体位移特点 ．
物 、 脊 椎 动 物 中 ， 细 胞 外 基质 降解 过程 中必 不 可 少 的 酶 ， 无 是
进行形态改变的发育过 程中第 一次发现的Ｌ 。基质 溶解素 ２ ｊ （ ａ ｘｍ ｔｌ ｔｎｓ一７ Ｍ Ｐ一７ ， ｍ ｔ ｅ ｌｐｒ ｅ ａｅ ， Ｍ ｉ ｒ ａｏ ｏ ｉ ）是一类较 早发现的基
（ 哈尔滨医科大 学第三临床医学院， 黑龙江 哈尔滨 １０８ ） ５０ １
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
关键词 ： 基质金 属蛋 白酶 ； 大肠癌 ； 转移
学科 分类代码 ：３０ ６ ２ ．７
中图分类号 ：Ｒ ３ ７
文 献标识码 ：Ａ
文章 编号 ：１０ ０４—５７ （０ ８ １ —０ ５ ０ ７ ５ ２ ０ ）０ ７４～ ３
基质金 属蛋 白酶 （ｍｒ ｅ ｌｐｏ ｉ ｓｓ ， ｎ ｔ ｍ ｔｌ ｒｅ ａｅｅ ｍ ） 是 自 ｉ ａｏ ｔｎ ｘ ，
蛋白酶 的表达受细胞因子、 生长因子、 激素 、 细胞形态改变等
因素 的调节。Ｍ ， ＭＰ 是由 Ｇｏｓ Ｌｐ ｒ １６ ｒ 和 ａｉｅ ９２年在研究蝌蚪 ｓ ｅ
然界进化 中高度保 守 的一类酶 。广 泛分 布 于植物 、 椎动 脊
合生物蛋 白胶组模型的椎体应力 ， 这说明单纯颗粒骨植骨与 颗粒骨复合生物蛋 白胶植骨可明显减少椎体应力 ， 减少植骨
区损 坏及 植 骨 失 败 的发 生 率 ， 高 椎 体 稳 定性 。而 空 白组 模 提
自体微小颗粒骨与生物蛋 白胶的复合物进行适 当塑形 ， 既增 强了椎体稳定性又使椎管减压的成果得 以维护， 还可作 为阻
以依 据 不 同 情 况 对 复合 物进 行 适 当塑 形 ， 物 蛋 白胶具 备 良 生 好的支架作用 ， 弥补 了 自体微小颗粒骨结构松散 的不足。 生 物 蛋 白胶 可 以有 效 地减 少 出血 ， 防止 自体 微 小 颗 粒 骨
关节置换治疗髋部骨关节炎的临床和影像 学研 究（］ Ｊ ．中国
细 胞 、 皮 细胞 、 噬 细 胞 、 巴细 胞 和 癌 细胞 等 。基 质 金 属 上 吞 淋 下 面到 骨 缺 损 实 验 区 逐 渐 增 大 ， 骨 缺 损 实 验 区 应 力 最 集 近
以有 效 地 应用 于椎 管 成 形 术 。在 术 中可 以依 据 不 同 情 况 对
中 ；２ 在实验 中， （） 空白组模 型和生物蛋 白胶组模 型的椎体应 力均明显高于 自体微小 颗粒骨组模 型和 自体微小 颗粒骨复